药申报临床实验方案.doc

目 录1. 研究背景42. 研究目的43. 研究设计43.1 总体设计43.2 研究单位54. GCP、伦理方面的依从性和知情同意5 4.1 GCP和伦理方面的依从性5 4.2 知情同意55. 研究人群6 5.1 受试者例数6 5.2 入选标准6 5.3 排除标准6 5.4 对受试者的要求及试验管理66. 研究用药7 6.1 试验药品7 6.2 药品的名称、规格、贮藏条件76.3 备用抢救仪器、药品及伴随用药76.4 研究药品的管理77. 研究程序77.1 检测方法87.2 研究设计87.3 研究过程8 8. 评价指标9 9. 安全性评估109.1 不良事件109.2 严重不良事件109.3 异常的体格检查发现119.4 异常的实验室及辅助科室检查结果119.5 因安全性中止研究1110. 中止研究1111. 数据处理和结果分析1212. 研究管理1212.1 病例报告表的填写与修改1212.2 监查1212.3 研究资料的保存1212.4 试验总结1212.5 研究结果的交流和发表1313. 参考文献1314. 附录14签 名 页 我已明确与本研究方案有关的研究者职责，同意按照本研究方案和药品临床试验管理规范（GCP）进行本项临床研究并作出客观科学的研究总结报告，我同意遵守有关研究结果发表或出版的规定。研 究 者研究单位名称吉研 究 者 研究者签字签字日期申 办 者签 字签字日期1. 研究背景AA是第三代磺酰脲类长效抗糖尿病药，1995年9月首次在瑞典上市，1996年经FDA批准进入美国市场，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的型糖尿糖，它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。其作用机制是通过与胰腺-细胞表面的磺酰脲受体(相对分子质量为6.5104的蛋白质）结合，此受体与ATP敏感的K+（KATP）通道相耦连，促使KATP通道关闭，引起细胞膜的去极化，使电压依赖性钙通道开放，Ga2+内流而促使胰岛素的释放，并抑制肝葡萄糖的合成。AA对心血管KATP通道的作用弱于格列波脲、格列齐特及格列吡嗪，因此心血管的不良反应亦很少；AA具有高效、长效、用药量少（2-4mg/d）、副作用小等优点，是目前临床评价最优的磺酰脲类降糖药。AA片在我国有多家企业生产，在国内已临床应用多年。AA咀嚼片是由AA片改变剂型为咀嚼片而研制的化学药品第5类新药，由于糖尿病人具有用药不能间断的特点，在一些特殊情况下无法服用普通片，而咀嚼片可以在无水的情况下使用，正好填补了这一空缺，为糖尿病人按时服药提供了保障。2. 研究目的AA咀嚼片是由AA片改变剂型为咀嚼片而研制的化学药品第5类新药。按“药品注册管理办法”规定，与国内上市的AA片（参比制剂）进行人体生物利用度与生物等效性试验，计算受试制剂的相对生物利用度，比较两种制剂的生物等效性。3. 研究设计3.1 总体设计本试验采用随机分组、双周期交叉试验的设计方法。将招募的22名志愿受试者随机分配至两组，每组11名受试者，按下表以相同剂量进行给药，每位受试者均分别服用试验药和对照药，进行交叉对照和自身对照,按单剂给药。两次给药相隔10天。AA咀嚼片试验药AA片对照药第一次给药第一组第二组第二次给药第二组第一组3.2 研究单位由吉林大学药物代谢研究中心与吉林大学第一医院药剂科共同进行本生物利用度试验。4. GCP、伦理方面的依从性和知情同意4.1 GCP和伦理方面的依从性 本试验将依照伦理委员会意见、知情同意原则和药品临床试验管理规范(GCP)的有关要求进行。在考虑受试者权益方面，将以现行赫尔辛基宣言(爱丁堡，2000年)及国内有关新药临床研究指南为原则。在试验开始前应取得伦理委员会对试验方案及其修订、知情同意书及其修订、受试者招募程序及需提供给受试者的其它书面资料的书面批准意见。 4.2 知情同意研究者或其指定的代表将负责向每名受试者、受试者的法定代理人解释参加试验的收益及风险，并应在受试者进入试验前(在筛选检查和试验药物用药前)取得书面的知情同意。最终的知情同意书文本应包含以下内容：试验目的、试验步骤、受试者的义务、参加试验给受试者的可预见的益处及可预见的风险与不便；如发生与试验相关的损害时，受试者可以获得的治疗和适当的保险补偿；试验资料的查阅及受试者信息的保密。知情同意书应以受试者可阅读的语言写成。受试者或其法定代理人、执行知情同意过程的研究者或其代表均需在知情同意书上签名并签署日期。知情同意书原件应由研究者保存。如发现涉及试验用药品的重要新资料则必须将知情同意书作书面修改送伦理委员会批准后，再次取得受试者同意。5. 研究人群5.1 受试者例数本研究共入选健康男性志愿者22例。5.2 入选标准 (1)性别、年龄及体重：选择年龄在1840周岁，具有标准体重的男性为受试者。 (2)选择经血常规、心电图、血压、肝、胃、肾等检查合格的健康受试者。 (3)受试者试验前2周及试验过程中不得服用其它药品，禁忌烟酒。 (4)受试者需自愿同意受试，了解试验的要求及目的，并签署知情同意书。5.3 排除标准? 3个月内用过已知对某些脏器有损害的药物；? 严重的心脑血管疾病，血压90/60mmHg，心率50次/分；? 经常用药、嗜酒、吸烟者； ? 有慢性胃肠道疾病或肝肾疾病史或现有此类疾病，影响药物吸收、分布、代谢、排泄等因素；? 有中枢神经系统损伤或精神病患者；? 血糖异常者；? 研究者认为患者的身体状况不适于参加研究；? 3个月内或正在参加其它临床试验者。? 2周内服用过任何药物者。5.4 对受试者的要求及试验管理对受试者的要求：受试者禁食过夜。在观察和试验期内均勿饮用酒类和咖啡类饮料。受试者的饮食起居应基本保持一致，进食和饮水应定时定量。受试者用药后应避免剧烈运动，亦不得长时间卧床。试验管理：试验工作在临床试验观察室进行，应得到医护人员的监护。受试期间发生的任何不良事件，均应及时处理和记录。6. 研究用药6.1 试验药品试验药：AA咀嚼片 ，每片含AA1mg，由BB公司生化制药有限公司提供，批号：060801。咀嚼服用，每次1片。对照药：AA片，每片含AA1mg，由dd公司生产，批号：060401，口服，每次1片。6.2 药品的名称、规格、贮存条件通用名：AA咀嚼片英文名：Glimepiride Chewable Tablets汉语拼音名：Geliemeiniao Jujuepian规格：1mg /片贮存条件：密封保存。6.3 备用抢救仪器、药品及伴随用药备用抢救仪器及药品仪器：人工呼吸机，心电血压监护仪、心电图机等药品：肾上腺素、异丙肾上腺素、阿托品、5%碳酸氢钠、地塞米松、甘露醇、葡萄糖等常规抢救用药。伴随用药在研究期间除对症治疗不良事件的药物外禁用任何伴随用药，如果研究者认为确有使用其它伴随药物的必要，则应详细记录在病例报告表的伴随用药页中。6.4 研究药品的管理研究者负责按照BB公司生化制药有限公司研究药品管理的标准操作规程在相关的文件记录研究药品的接收、发放回收以及储存等情况。 7. 研究程序本研究为随机分组、双周期交叉的试验方法。在筛选期后，符合入选/排除标准的受试者按入选顺序进入试验组或对照组，完成双周期的研究用药期和研究用药停止后观察期的临床研究。试验流程图详见附录A。7.1 检测方法7.1.1 材料与设备（1）试剂：AA标准品（纯度99%）：BB公司生化制药有限公司提供, 批号：060801。乙腈，甲醇为色谱纯，其它试剂均为分析纯，空白人血浆由吉林大学第一医院提供。（2）仪器：API4000型串联质谱仪，配有电喷雾离子化源以及Analyst 1.3 数据处理软件，美国Applied Biosystem公司；Agilent 1100 高效液相色谱系统，包括四元输液泵，自动进样器，切换阀，美国Agilent公司。7.1.2 方法参照文献方法，建立了测定血浆中阿奇霉素的液相色谱-串联质谱（LC/MS/MS）方法。7.1.3 方法验证及说明（1） 标准曲线：由7个浓度水平（0.3, 1.0, 3.0, 10.0, 30.0, 100.0和 300.0 ng/ml）组成，相关系数 0.99 。（2） 灵敏度：检测最低限量（limit of quantitation, LOQ）是0.3 ng/ml。（3） 精密度与准确度: 小于15%，LOQ附近小于20%。（4） 稳定性: 分别考察室温放置、冰冻融溶、长期冰冻放置稳定性，RE均小于15%，符合国家有关规定。7.2 研究设计符合入选/排除标准的志愿者随机进入试验组或对照组，每组10人。单剂给药：受试者禁食12小时后，试验日早晨空腹服受试制剂1片（相当于AA1 mg）或参比制剂1片（相当于AA1 mg），受试制剂咀嚼后用200 mL温开水送服，参比制剂用200 ml温开水吞服，服药后，3小时进统一食谱标准餐。给药前采血1次，在给药后的0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、24小时各采血一次，分离血浆并保存于20冰箱中备用。12天后交叉服药。7.3 研究过程7.3.1 筛选? 取得书面的知情同意书；? 确认符合入选/排除标准；? 取得人口统计学资料；? 体重指数；? 体格检查；血压、心率等；? 血、尿常规；? 血生化（包括谷丙转氨酶ALT、谷草转氨酶AST、血肌酐Cr、尿素氮BUN、）；? 心电图；? 受试者于用药前一晚20时入院观察。7.3.2 基线（研究用药前0小时）及研究用药期? 测量血压、心率；? 体格检查；? 血样采集；? 给予研究用药；? 记录不良事件和严重不良事件；? 记录伴随用药。7.3.3 研究用药停止后观察期? 血样采集；? 尿常规、血常规（结束给药后36小时）；? 血生化（包括谷丙转氨酶ALT、谷草转氨酶AST、血肌酐Cr、尿素氮BUN）（结束给药后36小时）；? 记录不良事件和严重不良事件；? 记录伴随用药；? 用药后出现任何不适，应随时记录，并予相应处理。用药后出现任何实验室检查异常，应复查至正常为止。7.3.4 一周间隔期后两组交换给药并重复上述7.3.2、7.3.3步骤8. 评价指标试验结束后根据试验数据计算试验药和对照药的药代动力学参数，包括t1/2、t1/2、Tmax 、Cmax 、Vd、kel、CLr、AUC等，并对两种药物的药代动力学参数进行比较以确认两种药物是否具有生物等效性。9. 安全性评估9.1 不良事件所有观察到的或受试者主动提供的不良事件，不论是哪个组或是否由研究药物引起，都应记录在病例报告表的不良事件页上。需记录的不良事件包括药物不良反应、研究过程中发生的疾病。研究者判断显著的体格检查异常、有临床意义的实验室检查异常也应作为不良事件记录。对于所有的不良事件，研究者需判断不良事件的原因是否与研究药物有关以及是否达到严重不良事件的判定标准，不良事件严重程度判定如下：轻度不良事件：受试者有自觉症状，反应轻微，能耐受，不影响正常的活动，症状为一过性，在两次用药之间或治疗期间自行缓解；中度不良事件：影响受试者正常的日常生活，症状持续的时间较长，可能干扰治疗，如需改变药物剂量或减少用药的次数等；重度不良事件：使受试者机体功能受损，失去正常工作，生活能力，症状持续更长时间，需停药并且经适当的处理后方能缓解。对于所有不良事件，研究者均应判定导致不良事件的原因，是否与试验药物有关，记录判定结果及不良事件的处理过程。对于所有的不良事件，研究者均应随访至事件消失，或研究者可作出明确的解释/或达到一个研究者和申办者认可的稳定水平。9.2 严重不良事件严重不良事件定义为导致以下结果的不良事件：导致死亡；危及生命；需住院或延长住院时间；导致持续的或严重的残疾或机能不全；导致先天异常或出生缺损；如受试者在试验过程中发生严重不良事件，无论是否与研究药物有关，研究者应在事件发生24小时内报告BB公司生化制药有限公司，联系方式如下：监查人员电话号码手机 / 呼机传真号码研究者负责向相应的伦理委员会报告研究过程中出现的严重不良事件，申办者负责将此类事件向药品监督管理部门报告。9.3 异常的体格检查发现研究方案要求的所有体格检查结果均应记录在受试者的病例报告表中。根据研究者的判断，在体格检查中发现的临床显著异常变化，将作为不良事件记录在病例报告表中，研究者应判断其发生是否与本研究有关。9.4 异常的实验室及辅助科室检查结果研究方案要求的所有实验室及辅助科室检查结果均应记录在受试者的病例报告表中。如果实验室或辅助科室检查的结果异常并导致了研究药物的停药或需干预性治疗，或以诊断性检查来估计受试者的危险程度，应将这一实验室或辅助科室检查结果的异常作为不良事件记录在病例报告表中，并完成病例报告表中相应的记录内容。9.5 因安全性中止研究在整个试验过程中，个别受试者由于个人原因或研究者决定而提前中止试验时需完成“方案章节10”中的内容。在整个试验过程中，受试者出现与研究药物直接相关的严重不良事件，需中止全部临床试验。10. 中止研究研究过程中，受试者可以在任何时间以任何理由退出研究，或研究者认为受试者应中止研究予以中止。对于中止研究的受试者，研究者均应详细记录其中止原因，并完成以下各项：? 测量血压、心率；? 体格检查；? 采集血样；? 血、尿常规；? 血生化（包括谷丙转氨酶ALT、谷草转氨酶AST、血肌酐Cr、尿素氮BUN）；? 记录不良事件和严重不良事件；? 记录伴随用药；? 完成受试者总结页的填写。11. 数据处理和结果分析根据血药浓度时间曲线，采用“生物利用度研究数据处理通用程序”（简称BAPP2.0，由中国药科大学药代中心提供）计算药代动力学参数，以梯形法计算AUC0-t值，用半对数作图法，由消除相的末端4个浓度点计算t1/2，Tmax和Cmax采用实测值。根据受试制剂和参比制剂AA的AUC0-t计算相对生物利用度，并判定受试制剂是否与参比制剂具有生物等效性。12. 研究管理12.1 病例报告表的填写与修改病例报告表（CRF）统一为无碳三联印刷，每份CRF完成后，第一联、二联由BB公司生化制药有限公司的监查人员收回，第一联做统计录入用，第二联由申办者保存，第三联由研究者保存。研究者应保存受试者所有的详细原始记录，并保证记录在病例报告表(CRF)中的数据完整准确、及时清晰。若需更改CRF上的数据，应保证原错误清晰可见。12.2 监查BB公司生化制药有限公司的监查人员将根据实际情况拜访，研究者应配合其对原始记录、CRF、病历记录、试验进度等进行定期监查。12.3 研究资料的保存研究者应保存所有与研究相关的资料，直至接到该资料可被销毁的通知。12.4 试验总结试验结束后，吉林大学第一医院将根据试验结果客观地进行总结，并用适当的统计学方法对试验数据进行统计学分析，根据结果对药物代谢动力学作出客观的总结，并作出完整的AA咀嚼片人体相对生物利用度试验的书面报告。12.5 研究结果的交流和发表研究者有责任对BB公司生化制药有限公司提供的资料(包括本临床研究方案)履行保密职责。BB公司生化制药有限公司有权发表或出版与本研究相关的信息或数据，或将之呈报给医药管理部门。与本研究相关的其他个人或单位若希望发表或出版研究的结果或相关数据，则需事先征得BB公司生化制药有限公司的同意。BB公司生化制药有限公司如需在发表、出版或广告内容中出现研究者的姓名，则应征得研究者的同意。相关的研究者应在签名页上签名，证明研究者已阅读并理解GCP中有关研究者职责的说明，而且同意遵守上述有关研究结果发表或出版的规则。整个研究过程中，研究者应遵守方案的规定，但如果受试者发生危及生命的严重事件则可例外，此时研究者应尽快通知BB公司生化制药有限公司及伦理委员会。如需对方案进行修改，则应征得伦理委员会的同意。13. 参考文献. AA咀嚼片申报生产资料；. Salem II, Idrees J. Determination of glimepiride in human plasma by liquid chromatography-electrospray ionization tandem mass spectrometry. Journal of Chromatography B, 2004, 779 (1): 103-10914. 附录附录A：试验流程图附录A AA咀嚼片人体相对生物利用度试验流程图单剂给药：时 间用药前2-3天0h0.5h1h1.5h2h2.5h3h4h6h8h10h12h24h知情同意X入选/排除标准X体重指数X体格检查XX血压SBPXX心率XX血常规X血生化X尿常规X心电图X给予研究药物X采集血样XXXXXXXXXXXXX记录伴随用药XXXXXXXXXXXX记录不良事件XXXXXXXXXXXX