《结核病诊断和治疗》ppt.ppt

结核病的诊断和治疗 结核病的发展史 18世纪中叶随着工业革命的兴起 劳动力迅速集中于城市 增加了结核病的传染机会 当时伦敦结核病患者死亡率高达900 10万 结核病的发展史 1869年法国的Villemin通过动物实验证明结核病为传染性疾病1882年科赫发现了结核菌 明确了结核菌是结核病的致病菌 为结核病的预防 诊断 治疗的进一步研究奠定了基础 结核病的发展史 1944年发现链霉素1951年发现异烟肼1965年发现利福平在联合化疗原则指导下 新发现结核病的治愈率达到95 目前形势 全球恶化 20世纪80年代中期以后 结核病出现了全球恶化趋势 世界卫生组织 WHO 于1993年宣布结核病处于 全球紧急状态 结核病再次流行的原因 一 人类免疫缺陷病毒 HIV 感染的流行多重耐药结核分枝杆菌感染的增多贫穷人口增长移民增加 结核病再次流行的原因 二 盲目乐观政府忽视 全球疫情 全球约有三分之一的人 约20亿 曾受到结核分枝杆菌的感染结核病的流行状况与经济水平大致相关 即结核病的高流行与国民生产总值 GDP 的低水平相对应全球80 以上的结核病集中在印度 中国 俄罗斯 南非 秘鲁等22个国家 我国疫情 据WHO2008年全球结核病控制报告估计 2006年我国结核病发病人数为131万 占全球的14 3 位居全球第二位 是全球22个结核病高负担国家之一 2010年全国第五次结核病流行病学现场调查结果显示与2000年相比 全国肺结核患病率继续呈现下降趋势 15岁及以上人群肺结核的患病率由2000年的466 10万降至2010年的459 10万 我国疫情 其中传染性肺结核患病率下降尤为明显 由2000年的169 10万下降到66 10万 但是调查结果也反映出在我国防治领域存在的一些问题 我国疫情 一 是肺结核疫情地区间差异显著 西部地区传染性肺结核患病率约为中部地区的1 7倍和东部地区的2 4倍 农村地区患病率约为城镇地区的1 6倍 二 是肺结核患者耐多药率为6 8 与其他国家相比仍十分严重 三 是肺结核患者中有症状者就诊比例仅为47 患者重视程度不够 四 是已经发现的患者规则服药率仅为59 服药依从性有待提高 五 是公众结核病防治知识知晓率仅为57 结核病的病原学 1 结核分枝杆菌 Mycobacteriumtuberculosis 是结核病的病原菌 在分类学上属于原核生物界 厚壁菌门 放线菌纲 放线菌目 分枝杆菌科 分枝杆菌属 结核病的病原学 2 一般将结核分枝杆菌分为人型 牛型 非洲型和鼠型四类 人类肺结核的致病菌90 以上为人型结核分枝杆菌 少数为牛型和非洲型分枝杆菌 病原学 生物学特性 1 1 多形性 典型的结核分枝杆菌是细长稍弯曲 两端圆形的杆菌 痰标本中的结核分枝杆菌可呈现为T V Y字形以及丝状 球状 棒状等多种形态 病原学 生物学特性 1 1 多形性 典型的结核分枝杆菌是细长稍弯曲 两端圆形的杆菌 痰标本中的结核分枝杆菌可呈现为T V Y字形以及丝状 球状 棒状等多种形态 病原学 生物学特性 2 2 抗酸性 结核分枝杆菌耐酸染色呈红色 可抵抗盐酸酒精的脱色作用 故称为为抗酸杆菌 一些非结核分枝杆菌也呈现抗酸性 二者的鉴别需要通过特殊的菌种鉴定方法 一般细菌无抗酸性 因此抗酸染色是鉴别分枝杆菌和其他细菌的方法之一 病原学 生物学特性 3 3 生长缓慢 结核分枝杆菌的增代时间为14 20小时 结核分枝杆菌对营养有特殊要求 为需氧菌 但5 10 的CO2能刺激其生长 适宜生长温度为37 培养时间耗时长 一般2 4周 病原学 生物学特性 4 4 抵抗力强 结核分枝杆菌对干燥 冷 酸 碱等抵抗力强 湿热80 5分钟 95 1分钟或煮沸100 5分钟可 5 石炭酸或1 5 煤酚皂溶液需要24小时70 酒精2分钟内太阳光直射下痰中结核分枝杆菌经2 7小时即可被杀死 10W紫外线灯距照射物0 5 1m 照射30分钟具有明显杀菌作用 结核病的发生与发展 1 结核分枝杆菌 肺泡巨噬细胞 生长繁殖 肺组织 炎性病变称为原发病灶 原发病灶中的结核分枝杆菌沿着肺内引流淋巴管到达肺门淋巴结 引起淋巴结肿大 原发病灶和肿大的气管支气管淋巴结合称为原发综合征或原发性结核 结核病的发生与发展 2 结核病的病理 1 基本病理变化是炎性渗出 增生和干酪样坏死 病理过程特点是破坏与修复常同时进行 结核病的病理 2 渗出为主的病变 表现为局部中性粒细胞浸润 继之由巨噬细胞及淋巴细胞取代主要出现在结核性炎症初期阶段或病变恶化复发时X线 云絮状 结核病的病理 3 增生为主的病变表现为典型的结核结节 直径约为0 1mm 数个融合后肉眼能见到 由淋巴细胞 上皮样细胞 朗汉斯巨细胞以及成纤维细胞组成 增生为主的病变发生在机体抵抗力较强 病变恢复阶段 X线 密度高 纤维索条 结节 结核球 结核病的病理 4 干酪坏死病变镜检为红染无结构的颗粒状物 含脂质多 肉眼观察呈淡黄色 状似奶酪 故称干酪样坏死干酪样坏死为主的病变多发生在结核分枝杆菌毒力强 感染菌量多 机体超敏反应增强 抵抗力低下的情况 X线 大片实变 坏死形成空洞 结核病的病理 4 干酪坏死病变镜检为红染无结构的颗粒状物 含脂质多 肉眼观察呈淡黄色 状似奶酪 故称干酪样坏死干酪样坏死为主的病变多发生在结核分枝杆菌毒力强 感染菌量多 机体超敏反应增强 抵抗力低下的情况 X线 大片实变 坏死形成空洞 临床症状 1 全身症状 发热为最常见症状 多为长期午后潮热 倦怠乏力盗汗食欲减退和体重减轻等育龄女性患者可以有月经不调 临床症状 2 呼吸系统症状 1 咳嗽咳痰 是肺结核最常见症状 2 咯血 约1 3 1 2的患者有咯血 3 胸痛 结核累及胸膜时可表现胸痛 为胸膜样胸痛 随呼吸运动和咳嗽加重 4 呼吸困难 多见于干酪样肺炎和大量胸腔积液患者 临床症状 3 肺外结核症状 结脑结腹肠结核淋巴结核 体征 慢性消耗病容 营养不良贫血肺部体征视病变性质和范围 结核性胸膜炎出现胸水时可出现胸腔积液的相应体征 少数患者可以有类似风湿热样表现 多见于青少年女性 常累及四肢大关节 在受累关节附近可见结节性红斑或环形红斑 间歇出现 称为结核性风湿热 肺外结核的相应体征 结脑 结腹 肠结核 结核病的诊断 结核病的临床诊断 结核病影象学诊断 结核病的实验室检查 结核病的临床诊断 病史特点 临床表现 体征 下列情况警惕结核病存在 近期有结核病接触史 尤其是与排菌肺结核病人密切接触者 近期反复感冒迁延不愈者 或出现咳嗽两周以上及 或痰中带血以及咯血者 警惕下列情况结核病存在 患有与结核病相关疾病 出现结核中毒症状者 有肺外结核史 出现呼吸道症状者 做过胃大部切除术 近期有迁延不愈的呼吸道症状者 警惕下列情况结核病存在 长期激素治疗或用免疫抑制剂 近期内生活不规律 过劳 精神创伤 营养不良 妊娠 分娩伴持续呼吸道症状者 警惕下列情况结核病存在 4 疱疹性结膜角膜炎结节性红斑全身风湿性疼痛 应警惕发生结核病 结核病的发现 健康体检发现 自行就诊 相关科室转诊 肺结核的影象学诊断 1 X线诊断 胸片及胸透 胸部CT诊断 超声诊断 肺结核的影象学诊断 2 病变好发于双肺上叶尖段 后段 下叶尖段及后基底段 结核病多呈慢性经过 因此经常渗出 增殖 硬结 钙化多种性质病变并存病变进展 吸收缓慢病变干酪液化经支气管排出后形成空洞病变 并伴有引流支气管像 病变沿支气管播散是结核病恶化的常见表现 肺结核的影象学诊断 3 渗出病变 云絮状 增殖病变 结节 斑点 肺结核的影象学诊断 4 干酪病变 颗粒 结节 团块 大片实变 直径5mm颗粒 1cm结节 2 4cm结核球 一个段 叶实变 纤维条索 钙化灶 空洞 肺结核的影象学诊断 5 原发性肺结核 原发综合征原发病灶 引流淋巴管炎 肿大肺门淋巴结 血播性肺结核 弥漫分布结节状阴影急性 三均匀 大小 密度 分布 慢性 三不均匀 肺结核的影象学诊断 6 继发性肺结核 浸润性 有可逆病变纤维空洞 基本无可逆病变干酪肺炎 大片浓密的阴影 肺结核的影象学诊断 7 结核性胸膜炎 密度均匀一致 边界清楚典型形态 外高内低反抛物线不典型 膈肌抬高 D型 梭形 胸部CT诊断 CT检查在结核诊断中的作用 发现胸部隐蔽部位病变 有利于发现胸片尚不能明确的空洞 胸部CT诊断 CT值测定有助于明确病灶的性质 CT引导下肺穿刺有助肺部疾病的鉴别 胸部CT诊断 3 渗出病变 中央密度稍高 周边密度略低的特点 且纵膈窗往往阴影消失 CT值10 20Hu 胸部CT诊断 4 干酪病变 干酪性肺炎 密度增高且不均匀 其内可有融解区 钙化点 CT值范围较大一般20 30Hu 低密度区可达 300H以下 胸部CT诊断 5 增殖病变点片状 纤维条索状阴影 显示密度较高且不均匀 CT值10 30Hu 胸部CT诊断 6 结核球因形成纤维包膜 CT片可见周边密度稍高的球形阴影 亦可见钙化灶沉积 中心可有溶解或空洞 CT值 10 90Hu 实验室诊断 细菌学检查涂片集菌培养 药敏试验 菌种鉴定 实验室诊断 2 涂片或集菌判断标准 阴性 300个视野以上未发现抗酸杆菌可疑 300个视野内仅见1 2条抗酸杆菌阳性 100个视野内有3 9条抗酸杆菌 平均10个视野内有1 9条抗酸杆菌 平均每视野内有1 9条抗酸杆菌 每视野内抗酸杆菌 10条 实验室诊断 3 结核菌培养及菌种鉴定快速培养 罗氏培养 菌种鉴定 药敏试验 罗氏培养 优点 诊断的金标准实验室条件要求低成本低廉缺点 耗时长 培养阳性 再做药敏 需8 12周 实验室诊断 5 PCR是一种特定的DNA片段体外扩增技术 即利用DNA片段技术 检测结核菌DNA的方法 特点 快速 敏感 特异 缺点 无法区分死菌 活菌 仍存在假阳性 假阴性的现象 实验室诊断 7 腺苷脱氨酶 AdenosinDeaminase ADA 结核病时T淋巴细胞受到刺激 向母细胞方向转化ADA活性升高 故测定ADA活性对结核病的诊断有重要意义 尤其是在浆膜腔积液中的诊断价值更高 实验室诊断 8 ADA检测是诊断结核性胸 腹膜炎 鉴别良 恶性胸腹水的有效方法 本所采用比色法测定胸水ADA 显示胸水ADA 45u L提示为结核性 且结核性胸水与血清ADA比值大于1 结核菌素试验 1 纯蛋白衍生物 纯结核菌素 从结核菌培养液中提取结核蛋白 制成纯蛋白衍生物即PPD PurifiedProteinDerirative PPD 选择左侧前臂屈侧中上部1 3处 0 1ml 5IU 皮内注射 48 72小时观察和记录结果 手指轻触硬结边缘 测量硬结的横径和纵径 得出平均直径 横径 纵径 2 而不是测量红晕直径 硬结为特异性变态反应 而红晕为非特异性反应 结核菌素试验 2 硬结直径 4mm为阴性5 9mm为弱阳性10 19mm为阳性 20mm或虽 20mm但局部出现水泡和淋巴管炎为强阳性反应 结核菌素试验 2 流行病学调查 结核病的诊断和鉴别诊断 健康儿童 3岁以下者为接种卡介苗可做结核菌素试验 结核菌素试验 3 阳性的意义 结核菌素强阳性伴有肺部病灶时 则支持结核病的诊断 但胸部X线正常者表示对结核菌感染反应强烈 可予以结核病预防化疗 结核菌素试验 4 阳性的意义 结核菌素试验呈一般阳性反应仅表示有结核菌感染勿需治疗 对结核菌素试验新近阳性者 应视为结核菌新感染者 结核菌素试验 5 阴性的意义 未感染结核菌 结核菌素皮试液失效 结核菌感染4 8周内 变态反应尚未形成 急性传染病 病情危重 免疫功能低下疾病或正在应用免疫抑制剂 结节病 肿瘤 老人反应 实验室诊断 6 抗结核抗体一般是以结核菌菌体特异性蛋白作为抗原 检测其特异性抗体的存在而对结核病做出诊断 特点是简便快速 但受患者免疫状态等因素的限制 其敏感性及特异性均未达到理想水平 结核血清诊断试剂所用的抗原 基本原理机体感染结核杆菌以后 存在于血液中的特异性淋巴细胞会在再次接触结核杆菌特异性抗原时 产生和分泌IFN 通过定量检测释放的IFN 的水平或计数可以有效释放IFN 的细胞 可以对结核杆菌的感染情况做出判断 基于全血的IGRA技术QuantiFERON TBGoldIn Tube QFT IT 澳大利亚Cellesis 基于外周血单核细胞的IGRA技术T SPOT TB 英国OxfordImmunotec 干扰素释放分析 IGRA 技术 内窥镜检查 纤维支气管镜 1 X线检查有可疑支气管结核或支气管阻塞征象 有助于发现支气管内膜结核和肉芽肿 并可直接确定支气管内膜结核的部位 性质和严重程度及有否淋巴结支气管瘘 食道气管瘘 内窥镜 纤维支气管镜 2 帮助X胸部线检查无异常发现而痰菌阳性者寻找结核病灶 留取各种标本进行组织学 细菌学检查 寻找咯血原因和出血部位 镜下对支气管内膜结核的溃疡 肉芽肿瘘孔直接用药 内窥镜 胸腔镜 直接观察胸膜腔病变和诊断胸膜疾病 可查明复发性自发性气胸及 或结核性脓胸的病因 观察肺 胸膜破口的部位 范围 选择治疗的方法 确定引流管最佳部位 有助于胸膜腔病变诊断和治疗 活体组织检查 淋巴结的穿刺或活检 肺活检和胸膜活检进行病理检查均有助于结核病及疑难病例的诊断 菌阴肺结核的诊断 中华医学会结核病学会制定了诊断菌阴肺结核的8条依据 典型肺结核临床症状和胸部X线表现 抗结核治疗有效 临床可排除其它非结核性肺部疾患 PPD 5IU 强阳性 血清抗结核抗体阳性 痰结核菌PCR 探针检测呈阳性 肺外组织病理证实结核病变 BALF检出抗酸分枝杆菌 支气管或肺部组织病理证实结核病变 具备 中的3项或 中的任何1项可确诊 典型肺结核临床症状和胸部X线表现 胸部X线表现 多发生在上叶尖后段 下叶背段 后基底段 病变可局限也可多肺段侵犯 多形态表现 可同时呈现渗出 增殖 纤维 干酪和钙化 易合并空洞 可伴有支气管播散灶 可伴有胸腔积液 胸膜增厚与粘连 成球形病灶时 直径多小于3cm 周围可有卫星灶 内侧端可有引流支气管征 病变吸收慢 一个月内变化较小 抗结核治疗有效 试验性抗结核治疗的适应症 排除其他疾病 高度怀疑肺结核病患者的知情同意 症状改善在前 几天 两周 胸片改善在后 1 3个月 试验性抗结核治疗的时间 3个月 临床可排除其它非结核性肺部疾患 肺炎 给与充分的抗炎治疗肺癌 肺穿刺活检其他少见疾病 肺外组织病理证实结核病变 根据结核病的发生学 原发感染之后的细菌可以在许多器官和组织内播散及生存 它们生长的部位是由毛细血管的发达程度和血液供给量决定的 肺是细菌进入血行的首选门户 肺外组织器官易罹患结核病的顺序是 肾 骨 附睾 卵巢 输卵管 和肾上腺 结核病的诊断程序 1 初筛确诊病变性质的判定分类 结核病的诊断程序 3 病变性质的判定 临床确诊为结核病后 要对病变性质进行估计 为进一步的治疗提供依据 病变性质的判定主要依据痰菌检查和影像学检查 痰菌阳性的患者 肯定有活动性病变 一定要强化治疗 菌阴患者要结合影像学资料分析 X线病变活动程度判断 渗出为主病变 活动 干酪为主病变 以颗粒 小结节病变组成密集影 密度高 边清为稳定病变 干酪病变 境界模糊示病变活动 X线病变活动程度判断 结核球 周边清晰 内无融解示稳定 周围有渗出或内有融解示病变活动 干酪性肺炎或实变内有融解为病变活动 X线病变活动程度判断 以增殖为主的病变表示病变在好转 稳定中 纤维硬结 钙化 病变稳定 静止 空洞 除净化空洞外 均为活动 结核病的治疗 结核病的治疗 1 治疗原则早期 规律 联合 适量 全程 整个治疗方案分强化和巩固两个阶段 前言 化学治疗是结核病治疗的基本疗法结核病的有效控制与化疗药物的发明 化疗理论的进步密切相关1944年 链霉素1952年 异烟肼1965年 利福平短程化疗理论指导下初治肺结核的治愈率可达到95 细菌学基础 Mitchson的菌群学说宿主体内的结核分枝杆菌按生长代谢速度分为A B C D四群 A群为快速生长菌群 代谢旺盛 多存在于巨噬细胞以外的空洞或干酪病灶中 多数抗结核药物对其有效 其中异烟肼的作用最强 利福平次之B菌群为存在于巨噬细胞内酸性环境中生长缓慢的菌群 吡嗪酰胺对该菌群最敏感 发挥作用最强C菌群为大部分时间处于休眠状态 仅有短暂突发性旺盛生长的菌群 利福平对该菌群的作用最佳D菌群为完全休眠菌 细菌学基础 1958年美国康乃尔 Cornell 大学医学院McDermott首先提出结核分枝杆菌的持留现象 揭示了结核病复发的细菌学基础 为结核病的化疗方案的制定及新药开发提供了理论支持 细菌学基础 抗结核药物对结核分枝杆菌的影响 阻碍细胞壁的合成 异烟肼 吡嗪酰胺 乙硫异烟胺 丙硫异烟胺 阻碍结核分枝杆菌蛋白质的合成 氨基糖苷类和环型多肽类抗结核药 阻碍核糖核酸的合成 利福平 乙胺丁醇 干扰菌体代谢 影响结核分枝杆菌氧的运输和传递 异烟肼 INH 链霉素 SM 吡嗪酰胺 PZA 阻碍叶酸合成 对氨基水杨酸钠 PAS 妨碍糖和脂肪的代谢 EMB 基本化疗药物作用特点和主要不良反应 异烟肼 异烟肼 Isoniazid INH H 药理作用及作用机制对结核分枝杆菌具有强大的杀菌作用 是全效杀菌药 对其他细菌 病毒无作用 对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度 MIC 为0 02 0 05ug ml 可杀灭细胞内或细胞外的结核分枝杆菌 异烟肼分子量小 口服后几乎完全吸收 生物利用度达90 口服300mg的剂量 1小时 2小时达高峰浓度 1小时 4小时血浓度0 6ug ml 3 4ug ml 基本化疗药物作用特点和主要不良反应 异烟肼 1 周围神经炎 四肢感觉异常 肌肉痉挛等 2 中枢症状 欣快感 兴奋 记忆力减退 抑郁 中毒性脑病 癫痫发作等 3 肝脏损害 转氨酶升高 极少有黄疸出现 发生急性肝坏死或肝萎缩者更为罕见 4 内分泌失调 男性乳房增大 柯兴氏综合症 月经不调 阳萎等 5 血液系统 贫血 白细胞 血小板减少等 6 过敏反应 皮疹 药物热 7 胃肠道反应 恶心 呕吐 腹泻 便秘等 基本化疗药物作用特点和主要不良反应 利福平 利福平 Rifampicin RFP R 药理作用及作用机制对结核分枝杆菌和其他分枝杆菌的最低抑菌浓度 MIC 为0 39ug ml 1 56ug ml 最低杀菌浓度 MBC 0 78ug ml 3 125ug ml 血浓度比MIC高75倍 对细胞内 细胞外 任何生长环境 生长状态的结核分枝杆菌均有杀菌作用 是一种完全杀菌药 作用机制 利福平与细菌的RNA聚合酶 亚基结合 干扰信息核糖核酸 mRNA 的合成 进而阻碍其DNA的合成 抑制结核分枝杆菌的生长 繁殖 导致细菌死亡 基本化疗药物作用特点和主要不良反应 利福平 1 肝损害 多为一过性转氨酶升高 可出现黄疸 亦可引起急性坏死性肝炎 2 胃肠道反应 恶心 呕吐 腹痛 腹泻等 3 过敏反应 用于间歇疗法或治疗间断后再用药时易发生过敏反应 表现为流感样综合征等 4 血液系统反应 骨髓抑制 白细胞 血小板减少 急性溶血性贫血 5 神经系统 头晕 头痛 疲倦等 6 其它副反应 血压升高 心律失常 关节肿胀 基本化疗药物作用特点和主要不良反应 吡嗪酰胺 吡嗪酰胺 Pyrazinamide PZA Z 药理作用及作用机制对其他非结核分枝杆菌不敏感 其抗菌的作用受环境因素的限制 在酸性环境中有较强的杀菌作用 在pH5 5时杀菌作用最强 对酸性环境中缓慢生长的吞噬细胞内的结核分枝杆菌是目前最佳杀菌药物 吡嗪酰胺在体内的抑菌浓度12 5ug ml 达50ug ml时可杀灭结核分枝杆菌 血药浓度2小时达高峰浓度45ug ml 15小时仍维持在10ug ml 广泛分布全身各组织并可透过血脑屏障 5小时后脑脊液的浓度与血药浓度相近 半衰期6小时 口服后吸收迅速 经肾排出 尿中浓度较高 仅4 为原型 约30 转化为吡嗪酸随尿排出 基本化疗药物作用特点和主要不良反应 吡嗪酰胺 1 肝损害 PZA的肝毒性与剂量 疗程有关 用量大 疗程长不良反应较多见 表现为肝肿大 压痛 转氨酶升高 偶可因肝坏死而造成死亡 2 关节痛 PZA的代谢产物吡嗪酸能抑制肾小管对尿酸的清除作用 使尿酸升高 停药48小时内恢复正常 3 胃肠道反应 食欲不振 恶心 呕吐 4 过敏反应 偶见发热 皮疹 对光过敏 皮肤暴露部位呈鲜红色 基本化疗药物作用特点和主要不良反应 乙胺丁醇 药理作用及作用机制右旋体乙胺丁醇对结核分枝杆菌有较强的抑菌作用 对其他细菌和病毒则无抑制作用 最低抑菌浓度 MIC 5ug ml 抑菌活性在pH6 8 7 2时最高 口服乙胺丁醇750mg 2小时达高峰血浓度5ug ml 有效浓度保持20小时 24小时后血中浓度仅存留10 左右 半衰期4小时 不易透过血脑屏障 但脑膜炎时脑脊液中的含量约为血浓度的15 40 可达到足够治疗的浓度 基本化疗药物作用特点和主要不良反应 乙胺丁醇 1 视神经炎 是EMB最多见的副反应 表现为 视力下降 视野缩小 眼球运动疼痛 干燥感 异物感 辨色力减弱等 2 其他神经系统反应 周围神经炎 表现为下肢麻木 异物爬行感 感觉过敏及活动障碍 个别可出现听神经损害 听力障碍 声带麻痺等 3 过敏反应 皮疹 严重可到剥脱性皮炎 血小板减少性紫癜 支气管痉挛导致呼吸困难 过敏性休克等 4 其他副反应 关节痛 低钙血症 消化道反应 阿斯综合征 帕金森氏病等 基本化疗药物作用特点和主要不良反应 链霉素 链霉素 Streptomycin SM S 药理作用及作用机制因仅对吞噬细胞外的结核分枝杆菌具有杀菌作用 为半效杀菌药 其作用机制为阻碍结核分枝杆菌蛋白质合成的多个环节 影响蛋白质合成致细菌死亡 肌注后2小时达血液高峰浓度20ug ml 40ug ml 约为结核分枝杆菌最低抑菌浓度的30倍 有效血浓度5ug ml 10ug ml可维持12小时 并可渗入胸膜腔 腹膜腔 心包腔 关节腔等体液中 但难以透过血脑屏障 脑膜炎时脑脊液中浓度可达到有效浓度 链霉素易透过胎盘进入胎儿循环 50 60 于24小时内由尿中排出 1 经肝 胆排出体外 肾功能正常时体内无蓄积 当肾功能减退时排出量大为减少 仅达2 左右 在体内的半衰期为2 4小时 2 7小时 基本化疗药物作用特点和主要不良反应 链霉素 1 耳毒性 以前庭损害较多见 耳蜗损害较迟发生 表现为 眩晕 运动失调 耳鸣 耳聋 2 肾毒性 多见蛋白尿 管型尿 少数出现肾功能减退 3 过敏反应 皮疹 发热 嗜酸性粒细胞增多 血管神经性水肿 剥脱性皮炎 过敏性休克等 4 口唇 面或四肢麻木 与SM本身及所含杂质有关5 骨髓抑制 粒细胞 血小板减少 再生障碍性贫血6 神经肌肉接头阻滞作用 SM对神经肌肉机制正常者的阻滞作用不强 但在同时应用肌肉松弛剂或麻醉剂者 则可能发生神经肌肉接头阻滞现象 表现为急剧出现的呼吸停顿7 其他反应 口炎 阴囊炎 腹泻 凝血酶时间延长 化学治疗的原则及原理 早期 控制传染源 有利于病灶愈合联合 避免耐药菌产生规律 针对细菌生长特点 杀灭细菌适量 避免不良反应全程 尽可能杀灭病灶中的细菌 初治肺结核的治疗 标准短程化疗方案 2HRZ E或S 4HRHRZ联合能杀灭三种不同生长状态的结核菌可以有效阻止耐药的发生防止复发 复治病例的治疗 初治停药过早 不规律用药 原方案 足量治疗初治方案不合理 加两种新药 疗程12个月规律治疗后失败 化疗基础 手术治疗耐药 非结核分枝杆菌 更改方案 耐药结核病的诊断治疗 一 耐药结核病 菌 的认定 原发耐药性 primaryresistance 是从未接触某药物患者的分离株显示对该药物敏感性下降或出现耐受性继发耐药性 secondaryresistance 是指在化疗过程中出现的感染菌群对抗结核药物敏感性下降或出现耐受性现象 临床常以化疗4周作为界限 即化疗4周后出现的耐药为继发性耐药 一 耐药结核病 菌 的认定 耐药界限是判定菌株是否耐药的标准 是人为制定的 符合临床需要的药物耐药临界浓度是根据多方面条件制定的 首先要考虑临床野生株的最低抑菌浓度 MIC 确定的临界浓度应该能够抑制99 以上野生株的生长 其次 了解该药物的人体药代动力学特征 尤其是其峰值浓度 所确定的药物临界浓度应该是血清和组织中可以达到的浓度 最后还要考虑到临床治疗效果 常用抗结核药物的耐药界限和耐药浓度 改良罗氏培养基 耐药结核病的分类 WHO 耐多药结核病治疗指南 中对耐药的划分较为科学和实用 其耐药分为以下三种 单一耐药 指结核分枝杆菌对一种一线抗结核药物耐药 多耐药 指结核分枝杆菌对一种以上的一线抗结核药物耐药 但不包括同时对异烟肼 利福平耐药 耐多药 对一种以上的抗结核药物至少包括异烟肼 利福平耐药 二 结核分枝杆菌耐药机制 分子生物学及其相关技术的发展 为在分子水平研究结核分枝杆菌提供了良好的技术平台 并且取得了突出的成果 1998年 已经完成了对结核杆菌H37Rv全基因组的测序工作2001年10月 又完成了对结核杆菌CDC1551全基因组的测序工作 这些工作的完成极大的促进了结核杆菌耐药性的分子机制的研究进程 目前明确的耐药基因 异烟肼耐药 katG inhA利福平耐药 rpoB检测耐药基因诊断耐药结核病的方法 Hain GeneXpert基因芯片方法 结核杆菌具有几种抑制抗生素活性的机制 首先 它被其特有的 高疏水性的细胞壁保护 大大降低了化合物的渗透性 其渗透性比大肠埃希氏菌低100倍 这就筑成了结核杆菌对药物的第一道防线 另外 在结核杆菌中己经发现了活跃的药物外排系统 使药物降解或失活的酶 以及与这些功能相关的基因 结核分枝杆菌是个耐药性问题严重的病原菌之一 结核分枝杆菌在复制过程中每个碱基突变频率在10 10左右 和其他细菌相当 但是 由于结核分枝杆菌缺乏碱基错配修复机制 使得在复制过程中出现的错配突变得到更多的固定 导致高耐药频率的现象 结核分枝杆菌耐药的产生 突变是细菌的特征之一 它是随机 自发和无定方向的 突变后的细菌在适宜的条件下可以发展成为病灶中的优势菌群 结核分枝杆菌耐药的产生 临床耐药菌的出现是治疗过程中药物对敏感菌群淘汰 使得耐药菌群存留并克隆增殖的选择性结果 不合理的化疗方案 治疗的不规则和长的治疗过程是患者体内耐药菌群显现的主要选择因素 药物作用的靶位点不同 每个靶位点突变的频率不同 因此每种药物的耐药情况不同 结核分枝杆菌耐药的产生 遗传性耐药 不可逆转表型耐药性 是敏感细菌因处于不同的生理状态而暂时的对药物的不敏感性 例如持留菌 结核分枝杆菌耐药的产生 结核杆菌的耐药性是基因突变的结果 但是这种突变在自然条件下发生的机率非常低 一般在10 5 10 8的范围内 其中结核杆菌针对异烟肼和利福平发生突变的机率分别是10一6和10 8 发生多耐药性突变的机率为10 14单从这一点看 出现多耐药性的情况几乎是不可能的 但临床上发现的多耐药性菌株却不在少数 这也是造成结核病难以治愈的主要原因 结核分枝杆菌自然突变的频率 INH1 105 106RFP1 107 108SM1 105 106EMB1 105 106PZA1 102 104INH RFP1 1012 1014 既往治疗史是临床判定耐药的重要依据 人为因素在促使结核杆菌产生多耐药突变的过程中起主导作用 这些人为因素包括 用药不当 治疗不合理 病人对病情的疏忽 等等 因此应该在以后的治疗过程中杜绝这种人为的因素 目前对结核杆菌耐药分子机制的研究主要集中在各种药物的作用靶点及其相关基因的突变上 耐药结核病的诊断 询问病史要点 既往用药史 联合or单用或假联合 每阶段疗效 细菌 胸片 临床症状 是否存在影响疗效的因素 药物 机体 局部 接触史 居住地耐药流行情况 方案设计原则 建立在既往用药史上本地区耐药株流行情况依据药物敏感试验结果至少四种或以上有效药物 注意交叉耐药 同类药物中选用效力较高药物 排除不安全药物每日用药根据体重计算药量注射剂至少使用六个月痰菌阴转后至少18个月治疗全程应用PZA全程使用DOTs 并监测及积极处理不良反应 抗结核药物分组 一线口服抗结核药物 HRZE 注射用抗结核药物 SMKMAMKCM 氟喹诺酮类药物 OFX氧氟沙星LFX左氧氟沙星MFX莫西沙星 二线口服抗结核药物 疗效不确切的抗结核药物 PAS对氨水杨酸钠CS环丝氨酸Eto乙硫异烟胺 Pto丙硫异烟胺 未被推荐为常规用药 氨苄青霉素 克拉维酸 氨苯吩嗪 克拉霉素 利奈唑胺 亚胺培南 大剂量异烟肼 研制中新药 OPC 67683 是一种新型的硝基 二氢咪唑噁唑衍生物 对细胞内MTB有活性 并以潜伏状态MTB为靶标 可用于耐多药结核病及合并感染人免疫缺陷病毒的结核病患者通过抑制MTB中甲氧分枝菌酸和酮分枝菌酸的合成而发挥作用 136 研制中新药 OPC 67683 最低抑菌浓度为0 006 0 024mg L 低于异烟肼和利福平等抗结核药物的最低抑菌浓度 由于OPC 67683与肝微粒体酶互不影响 因此 可与通过细胞色素P450代谢的抗逆转录病毒药物联合应用 137 研制中新药 TMC 207 R207910 二芳基喹啉一种独特的作用机制 以ATP合酶的c亚单位为目标MIC0 03 0 12mg L 138