SLE-目标治疗协和医院赵岩.ppt

狼疮 目标治疗 的曙光 2012赵岩北京协和医院风湿免疫科 CD20 Rituximab RCT研究 EXPLORERLUNARBELIEVERSRING AssessmentofflaresinlupuspatientsenrolledinaphaseII IIIstudyofrituximab EXPLORER Lupus 2011Jun 20 7 709 16 Efficacyandsafetyofrituximabinpatientswithactiveproliferativelupusnephritis theLupusNephritisAssessmentwithRituximabstudy ArthritisRheum 2012 64 4 1215 26 EXPLORER研究 首个狼疮治疗研究的RCT目标治疗 并以失败告终评价体系 BILAG AssessmentofflaresinlupuspatientsenrolledinaphaseII IIIstudyofrituximab EXPLORER Lupus 2011 20 7 709 16 CD20 Rituximab EXPLORER的主要目标 主要临床反应 24周所有器官BILAG评分C或更好并维持至52周 且整个实验中无中重度复发 中重度复发 1个新的BILAG评分A B 部分临床反应 1 24周时所有器官BILAG评分C或更好并维持16周以上 2 24周时 1个器官BILAG评分B并维持至52周无中重度复发 3 24周时 2个器官BILAG评分B并维持至52周无中重度复发 但要求患者基线情况是 1A加 2B 或 2A 或 4B AssessmentofflaresinlupuspatientsenrolledinaphaseII IIIstudyofrituximab EXPLORER Lupus 2011 20 7 709 16 AssessmentofflaresinlupuspatientsenrolledinaphaseII IIIstudyofrituximab EXPLORER Lupus 2011 20 7 709 16 失败 EXPLORER研究的主要启示 如何设定狼疮治疗的目标 AssessmentofflaresinlupuspatientsenrolledinaphaseII IIIstudyofrituximab EXPLORER Lupus 2011 20 7 709 16 BLISS 52研究 首个取得成功的狼疮RCT目标治疗研究 成功 Lancet2011 377 721 31 Belimumab 贝利木单抗 BLISS 52研究 活动性狼疮867例 SLEDAI 6 ANA或anti dsDNA阳性Belimumab10mg kgor1mg kg d0 14 28以后每28d一次至48w 标准治疗 SOC 主要终点 SLEresponderindex SRI SLEDAI改善 4无新发BILAGA 或新发BILAGB 1PGA与基线相比无恶化 增加 0 3 3 Lancet2011 377 721 31 狼疮治疗药物现状 标准治疗 standardofcare SOC 基于小样本观察和开放研究FDA批准的治疗药物 阿司匹林 1948 HCQ CQ和皮质激素 1955 大多数药物适应症外使用 NSAIDs 静脉MP CTX MMF MTX AZA等FDA唯一基于RCT研究批准的治疗药物 Belimumab 2011 狼疮的治疗 我们能做到目标治疗吗 TreattoTarget 狼疮肾病的治疗 T2T 狼疮的系统治疗 T2T 羟基氯喹在狼疮治疗中的地位治疗狼疮的其它关注点未来狼疮治疗的趋势 狼疮肾病的诱导缓解治疗 目标治疗 T2T 完全反应或部分反应 完全肾脏反应 completerenalresponse CRR 尿蛋白 肌酐比值 50mg mol 蛋白尿 0 5克 24小时 以及肾功能正常或接近正常 如果之前异常 当前值应处于正常GFR的10 的变化以内 部分肾脏反应 partialrenalresponse PRR 蛋白尿减少量 50 并且肾功能正常或接近正常应在治疗开始后6 12个月达标复发 RR 蛋白尿加倍 或血尿伴GFR下降 AnnRheumDis2012 71 7 狼疮肾炎近期随机对照研究 RCTs MMFvsCYCAZAvsCYCTacrolimusvsCYCMMF TacrolimusvsCYCMMFvstacrolimusMMF rituximabvsMMF placebo ExpertRevClinPharmacol 2011 4 4 437 451 狼疮肾病的诱导缓解治疗 MMF 2 3g d 或CTX 皮质激素 狼疮肾炎的维持治疗 什么药物最好 Miamistudy 2004 Moronietal 2006 MAINTAINstudy 2011 AsprevaLupusManagementStudy ALMS maintenancephase 2010 Contrerasetal NEJM2004 Moronietal CJASN2006Houssiauetal AnnRheumDis2011 Wolfyetal Vancouvermeeting2010 狼疮肾病的维持期治疗 MMF 0 5 2g d 或AZA 狼疮肾病的维持治疗 至少3 5年以上 长期维持 MMF优于AZA AZA维持治疗 复发风险高 2012 EULAR ERA EDTA联合推荐成人和儿童狼疮肾炎的治疗 EULAR2012指南 III或IV型LN III IV V 型 MMF2 3g 天 持续6个月 A 或低剂量静脉CY 3g 3个月 A 有不良预后因素 GFR急剧下降 新月体或纤维素样坏死 可考虑大剂量静脉CY六个月 每月0 75 1g m2 A 或口服CY三个月 2 2 5mg kg 天 B 对于给药方案 最初应结合 连续3次静脉MP500 750mg 随后口服强的松0 5mg kg 天四周 随后4 6月减量至 10mg 天 C EULAR2012指南 单纯V型 单纯V型狼疮肾炎且蛋白尿 1g d MMF靶剂量2 3g 天 持续6个月 并联合口服强的松 B 替代治疗或MMF无反应 CY A 或钙调磷酸酶抑制剂 B 或利妥昔单抗 C 低剂量MMF 起始剂量2g d 0 5g d 或AZA 2mg kg d 至少持续3年以上 与小剂量强的松联用 5 7 5mg d A 然后可尝试逐步减停药 首先是糖皮质激素 C 对初始MMF治疗有效 应继续使用MMF C 若有计划妊娠 则应改为AZA治疗 C 可考虑钙调磷酸酶抑制剂 C EULAR2012指南 LN的维持治疗 狼疮肾病的治疗 T2T 狼疮的系统治疗 T2T 羟基氯喹在狼疮治疗中的地位治疗狼疮的其它关注点未来狼疮治疗的趋势 狼疮的治疗 整体 系统 治疗的目标是什么 狼疮疾病活动指数 DiseaseActivityScore SLEDAI SLEDAI SLEDAI 2K SRI 50SELENA SLEDAIBILAG 经典的BILAG BILAG2004复合指数 compositeindices SRI BICLA ArthritisRheum1992 35 630 40 JRheumatol2002 29 288 291 SLEDAI 抽搐8精神症状8器质性脑病症状8视力下降8颅神经受累8狼疮头痛8脑血管意外8血管炎8关节炎4肌炎4管型尿4血尿4 蛋白尿4脓尿4新出皮疹2脱发2粘膜溃疡2胸膜炎2心包炎2低补体血症2抗DNA抗体升高2发热1血小板减少1白细胞减少1 ThedevelopmentandvalidationoftheSLEDiseaseActivityIndex SLEDAI ArthritisRheum1992 35 630 40 SLEDAI的优点 简单 利于回顾性分析 均为客观指标 评估了SLE常见的24项临床参数 一定是和病情活动性相关的参数 反应病情的活动度 轻微 0 5中度 6 12高度 13 20明显改善 减少3 7分以上反应病情的复发 轻中度复发 3分改变 重度复发 12分改变 ArthritisRheum1992 35 630 40 JRheumatol2002 29 288 291JRheumatol 2011Nov 38 11 2395 9 SLEDAI的缺点 部分改善不能反应已有的指标加重不能反应部分指标评分 不公 CNS LN评分权重过大 血小板减少不包括症状非基于器官的评价 一个器官的改善可能被另一个器官的恶化所掩盖 总体评分反应不出 ArthritisRheum1992 35 630 40 JRheumatol2002 29 288 291JRheumatol 2011Nov 38 11 2395 9 BILAG JRheumatol2002 29 288 291 仅对狼疮导致的表现评分 BILAG 数字评分0 1 2 3 4与A B C D E的转换 JRheumatol2002 29 288 291 基于治疗的意愿和强度 BILAG 骨骼肌肉 JRheumatol2002 29 288 291 BILAG的优点 器官特异 反应全身病情可以观察不同程度的复发 如严重复发 BILAG A 中度复发 BILAG B可以评价对治疗的反应 从A C 从B C ArthritisRheum1992 35 630 40 JRheumatol2002 29 288 291JRheumatol 2011Nov 38 11 2395 9 BILAG的缺点 仅与1个月前比较 不能直接和基线比较BILAGB可能轻易得到严重程度有 封顶 复杂 费时需要培训不适合回顾性分析 ArthritisRheum1992 35 630 40 JRheumatol2002 29 288 291JRheumatol 2011Nov 38 11 2395 9 狼疮疾病活动指数 DiseaseActivityScore SELENA SLEDAISLEDAI 2KECLAMSLICCBILAGALLD EBILAG 2004SLEDAI 50 ArthritisRheum1992 35 630 40 JRheumatol2002 29 288 291JRheumatol 2011Nov 38 11 2395 9 如果狼疮目标治疗 T2T 是临床缓解 remission 复合指数 SLEresponderindex SRI 百利木单抗 BLISS 52研究主要终点 SLEDAI改善 4无新发BILAGA 或新发BILAGB 1PGA与基线相比无恶化 增加 0 3 3 Lancet2011 377 721 31 ACR 2011 狼疮肾病的治疗 T2T 狼疮的系统治疗 T2T 羟基氯喹在狼疮治疗中的地位治疗狼疮的其它关注点未来狼疮治疗的趋势 抗疟药对狼疮肾炎预后的研究 Barcelonacohort Lupus 2008 17 281 288 AnnRheumDis2010 69 20 28 基于疗效和安全性 大部分SLE患者 不论其轻重 HCQ应该作为全程用药 并且继续用于妊娠期 Ruiz IrastorzaG etal AnnRheumDis 2010 69 20 28 2012 EULAR ERA EDTA联合推荐成人和儿童狼疮肾炎的治疗 均应接受HCQ治疗 狼疮肾病的治疗 T2T 狼疮的系统治疗 T2T 羟基氯喹在狼疮治疗中的地位治疗狼疮的其它关注点未来狼疮治疗的趋势 2012 EULAR ERA EDTA联合推荐成人和儿童狼疮肾炎的治疗 ACEI或ARBs LN或高血压者 B Bp应控制在130 80以下它汀类药物 血脂异常 LDL 2 6 C 乙酰水杨酸 抗磷脂抗体阳性者 C 钙和维生素D补充 C 使用非活性疫苗进行接种免疫 C 抗凝治疗 血清白蛋白 20g L的肾病综合征 尤其是症状持续存在或出现抗磷脂抗体的情况 C 肾功能 SCr高 易ARF血液系统 贫血 血小板减少血压 高血压明显治疗反应差 结果 临床 研究背景 如何优化RAAS阻断剂 ARB剂量加倍限盐和ARB联合利尿剂和ARB联合联合用药ACEI和ARB ACEI ARB在肾功能不全患者中的应用 出现GFR下降后的处理及监测 K DOKI KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative AmericanJournalofKidneyDiseases February2002 狼疮肾病的治疗 T2T 狼疮的系统治疗 T2T 羟基氯喹在狼疮治疗中的地位治疗狼疮的其它关注点未来狼疮治疗的趋势 狼疮的靶向治疗狼疮治疗的少用甚至无激素时代 CD20 Rituximab BELIEVERS研究 难治性或复发LNMP500mg 2天 无口服激素MMF RTX或对照诱导LN达标 CR或PR Rheumatology 2012Mar 51 3 476 81 Earlytreatmentwithrituximabinnewlydiagnosedsystemiclupuserythematosuspatients asteroid sparingregimen Post BCDT nopatientdevelopedanysignificantdeterioration meanserumanti dsDNAantibodylevelsfellby 70 at1monthandserumC3levelnormalizedintwopatientsby6months Therewerenoadverseevents Themeancumulativeprednisolonedoseat6monthsfortheBCDTpatientswas1287mgvs2835mgforthecontrols EarlytreatmentofSLEpatientswithBCDTissafeandeffectiveandenablesareductionintheoverallsteroidburden 目前狼疮治疗的原则 控制疾病活动度 活动评分贯穿整个治疗过程 防止疾病所致的不可逆损伤预防复发 目前狼疮治疗的原则 阻止终末期肾病的发生切记 狼疮的主要死因是心血管事件 应避免 避免治疗带来的严重副作用和损伤 如CTX和雷公藤所致的闭经 避免用控制病情活动的方案或药物治疗不可逆损伤 Thanks