苯乙胺类拟肾上腺素类药物的分析.ppt

第七章苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析 基本要求 一 掌握苯乙胺类拟肾上腺类药物的结构和性质 主要苯乙胺类拟肾上腺素药物的鉴别 检查和含量测定的原理与特点 二 熟悉主要苯乙胺类拟肾上腺素药物杂质的结构 危害 检查方法与含量限度三 了解影响苯乙胺类拟肾上腺素药物稳定性的主要因素 体内样品与临床监测方法 第一节结构与性质 一 基本结构与典型药物 R1 CH CH NH R2 HXOHR3 拟肾上腺素类 盐酸克仑特罗 无酚羟基 盐酸麻黄碱 弱碱性 酚羟基特性 芳伯氨基特性 紫外吸收 光学活性 化学性质 烃氨基侧链为仲胺氮 显弱碱性邻苯二酚 酚羟基 FeCl3反应 易氧化手性碳原子 具有旋光性盐酸克仑特罗苯环 二 主要理化性质 一 与铁盐的反应 Ar OH FeCl3 络合显色多为绿色 紫色 紫红色 碱液 详见P224 第二节鉴别试验 二 与甲醛 硫酸反应在此试剂中形成醌式结构而显色 具有Ar OH 易被氧化剂I2 H2O2 K3Fe CN 6氧化而显色 三 还原性反应 酸性下 重酒石酸去甲肾上腺素 pH3 56酒石酸氢钾饱和溶液 肾上腺素盐酸异丙肾上腺素重酒石酸去甲肾上腺素 I25 Na2S2O3 深红棕 紫色 无色 微红 淡紫 互相区分 四 双缩脲反应是鉴别芳环氨基醇的特殊反应 可用于盐酸麻黄碱 盐酸去氧肾上腺素鉴别 盐酸麻黄碱 蓝紫色 乙醚 CuSO4 NaOH 醚层 紫红色 盐酸去氧肾上腺素 紫色 无色 五 吸收光谱特征 例如 盐酸异丙肾上腺素0 05mg ml max 280nmA 0 50详见P226 一 酮体检查本类药物在生产过程中多采用酮体氢化制得 若氢化不完全 易引入酮体杂质 第三节特殊杂质与检查 肾上腺素酮 220260300nm 肾上腺素及肾上腺素酮的紫外吸收曲线 max310nm 310nm处 肾上腺素无吸收 酮体有吸收 采用UV法检查 利用酮体在310nm有吸收 本类药物无吸收 例如 肾上腺素配2 0mg ml 310nmA 0 05盐酸去氧肾上腺素配2 0mg ml 310nmA 0 20重酒石酸去甲肾上腺素配2 0mg ml 310nmA 0 05 二 有关物质的检查 盐酸去氧肾上腺素 硫酸沙丁胺醇 TLC盐酸苯乙双胍 PC其他 HPLC 第四节含量测定 非水溶剂的种类 酸性溶剂 有机弱碱在酸性溶剂中可显著地增强相对碱度 如冰醋酸碱性溶剂 有机弱酸在碱性溶剂中可显著地增强相对酸度 如二甲基甲酰胺两性溶剂 具有酸 碱性能 如methanol惰性溶剂 没有酸 碱性的溶剂 丙酮 氯仿 弱碱性 一 基本原理 当HA酸性较强时 反应不能定量完成 必须除去或降低HA的酸性 使反应顺利地完成 BH A HClO4 BH ClO4 HA 游离碱类盐 被置换出的弱酸 因此 要根据不同情况采用相应测定条件 二 一般方法 供试品 冰醋酸 10ml 30ml 若供试品为氢卤酸盐再加5 醋酸汞的冰醋酸液3ml 5ml 结果 高氯酸滴定液 以空白试验校正 三 问题讨论1 适用范围 pKb 8的有机弱碱及其盐类的含量测定pKb为8 13的弱碱性杂环类药物 可采用本法 采用合适的溶剂 滴定剂和终点指示的方法药物pKb为8 10时 选冰醋酸作为溶剂为10 12时 选冰醋酸与醋酐的混合溶液 12时 应用醋酐作为溶剂 比醋酸合质子的酸性更强 可增强药物的碱性 2 CH3CO 2O CH3CO 3O CH3COO 醋酐合乙酰氧离子 在冰醋酸中加入不同量的甲酸 也能使滴定突跃显著增大 使一些碱性极弱的杂环类药物获得满意测定结果 2 酸根的影响冰醋酸中的酸性 HClO4 HBr H2SO4 HCl HSO4 HNO3当被置换出的酸的酸性较强 则此置换反应无法定量完成 盐酸盐的酸性较强 因此滴定前预先加入醋酸汞与氢卤酸生成在冰醋酸中难解离的卤化汞 从而消除氢卤酸对滴定反应的不良影响 3 滴定剂的稳定性溶剂冰醋酸具有挥发性 膨胀系数较大 温度和贮存条件都影响滴定剂的浓度 若滴定样品与标定HClO4溶液时的温度不一致 温差未超过10 时 应将高氯酸滴定液的浓度用公式加以校正 0 0011 冰醋酸的体积膨胀系数 温差超过10 时 应重新标定 4 终点指示方法常用电位法和指示剂法 电位法 玻璃电极为指示电极饱和甘汞电极为参比电极指示剂 结晶紫 crystalviolet CV 碱性酸性紫 蓝 蓝绿 绿 黄绿 黄 在滴定不同强度的碱时 终点颜色变化不同 较强的碱应以蓝色或天蓝色为终点 较弱的碱应以黄绿色或黄色为终点 最好以电位滴定法作对照 以确定终点的颜色 同时应作空白试验以减少滴定终点误差 N能键合多个质子 表现为多元碱 非水滴定法测定有机碱含量的优点1 在水中难以溶解或易发生水解的有机碱及其盐类 都可按非水法测定2 由于有机溶剂的电离常数低 用于少量样品的滴定也有明显的终点3 方法简便 快速 样品取量少 结果也较准确 本类药物的原料药多采用此法 1 重酒石酸去甲肾上腺素的测定相当于 B 的有机酸盐 可直接滴定2 盐酸异丙肾上腺素的测定相当于 B 的盐酸盐 不能直接滴定 需加Hg Ac 2处理后滴定3 硫酸沙丁胺醇的测定相当于 B 的H2SO4盐 可直接滴定至其硫酸氢盐 加醋酐提高碱性 二 溴量法适用 重酒石酸间羟胺 盐酸去氧肾上腺素 基本原理 具苯酚结构 酚羟基的邻对位H为活泼H 能与过量的溴定量发生溴代反应 剩余 定 过量 3 结果用空白试验进行校正 三 UV与比色法1 UV 结构中苯环具有紫外吸收2 比色法 利用药物分子结构中的Ar NH2重氮化偶合显色 如 盐酸克仑特罗栓利用药物分子结构中的Ar OH与Fe2 络合显色 进行比色测定 如 盐酸异丙肾上腺素注射液 盐酸多巴胺注射液四 HPLC肾上腺素注射液 重酒石酸去甲肾上腺素注射液等 动物组织中盐酸克仑特罗的GC MS测定 2009 瘦肉精事件 2011年 央视3 15特别行动 健美猪 真相 曝光双汇子公司收购含 瘦肉精 猪肉 第五节体内药物分析 盐酸克仑特罗平喘药非兽药非饲料添加剂 使用剂量是人用药剂量的10倍以上 才能达到提高瘦肉率的效果 中毒 肌肉颤动 心悸 心律失常 心动过速 检测方法 GC MS HPLC HPLC MS MS 色谱高效快速分离 质谱高灵敏度定性法定方法 专属性好 选择性强缺点 样品处理时间长 繁琐 用于动物源性食品肌肉和内脏的检测 练习与思考 简答题 1 简述非水溶液滴定法的滴定原理和应注意的实验条件 2 简述苯乙胺类拟肾上腺素药物的基本理化性质和鉴别法 3 瘦肉精 盐酸克伦特罗 的危害与检测