肿瘤呕吐指南以及肺癌患者CINV的止吐治疗策略ppt课件

肿瘤治疗相关呕吐防治指南 2014版 中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会 CRPC 中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会 ASMC 内容 化疗所致恶心和呕吐CINV的临床类型抗肿瘤药物致吐级别CINV的危险因素CINV的预防与治疗放疗所致恶心和呕吐阿片类药物所致恶心呕吐肿瘤切除手术所致恶心和呕吐不良反应和并发症的处理阿瑞匹坦在各止吐指南中的地位 预期性呕吐Anticipatory 急性呕吐Acute 迟发性呕吐Delayed 化疗 24hours 具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天 CINV的临床类型 爆发性呕吐 预防处理好转后再次发生的严重恶心呕吐难治性呕吐 CINV预防和解救措施失败 化疗药物的致吐性分级 四个致吐风险组 CINV的危险因素 患者特征性别 年龄 体力状况 焦虑酒精摄入史 晕动病史 基础疾病以及既往化疗的呕吐控制化疗 特异性因素化疗方案中化疗药物的自身催吐潜能剂量强度剂量密度输注速度给药途径 化疗所致恶心呕吐治疗的主要原则 预防为主在肿瘤相关治疗开始前 应充分评估呕吐风险 制定个体化呕吐防治方案 在化疗前给予预防性的止吐治疗 在末剂化疗后 接受高度和中度催吐风险药物进行化疗的患者 恶心 呕吐风险分别至少持续3天和2天 因此在整个风险期 均需对呕吐予以防护 预防化疗所致恶心呕吐概要 静脉化疗 5 HT3RA 5 羟色胺受体拮抗剂 DEX 地塞米松 NK 1RA NK 1受体拮抗剂 H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂选择性用于有胃部疾病的患者 NK 1受体拮抗剂仅选择性用于的中度催吐风险的部分患者 例如 卡铂 300mg m2 环磷酰胺 600 1000mg m2 阿霉素 50mg m2 抗肿瘤药物所致恶心和呕吐的预防 高度催吐性化疗方案所致恶心和呕吐的预防 推荐在化疗前采用三药方案 包括单剂量5 HT3受体拮抗剂 地塞米松和NK 1受体拮抗剂 阿瑞匹坦胶囊 三药方案对于顺铂所致恶心呕吐的预防推荐为1级别 对于其他的高催吐方案均为2A级别 抗肿瘤药物所致恶心和呕吐的预防 中度催吐性化疗方案所致恶心和呕吐的预防 推荐第1天采用5 HT3受体拮抗剂联合地塞米松 第2和第3天继续使用地塞米松 对于卡铂 300mg m2 环磷酰胺 600 1000mg m2 和阿霉素 50mg m2所致恶心呕吐预防的推荐级别为1 其他的除特殊标注之处 均为2A级别 对于有较高催吐风险的中度催吐性化疗方案 比如卡铂 300mg m2 环磷酰胺 600 1000mg m2 和阿霉素 50mg m2 推荐在地塞米松和5 HT3受体拮抗剂的基础上 加上阿瑞匹坦 2A 抗肿瘤药物所致恶心和呕吐的预防 低度催吐性化疗方案所致恶心和呕吐的预防 建议使用单一止吐药物例如地塞米松 5 HT3受体拮抗剂或多巴胺受体拮抗剂 如甲氧氯普胺 预防呕吐 2A 抗肿瘤药物所致恶心和呕吐的预防 轻微催吐性化疗方案所致恶心和呕吐的预防 对于无恶心和呕吐史的患者 不必在化疗前常规给予止吐药物 2A 尽管恶心和呕吐在该催吐水平药物治疗中并不常见 但如果患者发生呕吐 后续化疗前仍建议给予高一个级别的止吐治疗方案 2A 抗肿瘤药物所致恶心和呕吐的预防 多日化疗所致恶心及呕吐的预防 5 HT3受体拮抗剂联合地塞米松是预防多日化疗所致CINV的标准治疗 通常主张在化疗期间每日使用第一代5 HT3受体拮抗剂 地塞米松应连续使用至化疗结束后2 3天 2A 对于高度催吐性或延迟性恶心呕吐高风险的多日化疗方案 可以考虑加入阿瑞匹坦 2A 解救性止吐治疗 解救性治疗的基本原则是酌情给予不同类型的止吐药 重新评估药物催吐风险 疾病状态 并发症和治疗 注意各种非化疗相关性催吐原因 如脑转移 电解质紊乱 肠梗阻 肿瘤侵犯至肠道或其他胃肠道异常 或其他合并症 重新审视上一次无效的止吐方案 考虑更换止吐药物 抗肿瘤药物所致恶心和呕吐的预防 预期性恶心和呕吐的治疗 随着化疗次数的增加 预期性恶心呕吐发生率常有增加的趋势 预期性恶心呕吐一旦发生 治疗较为困难 所以最佳的治疗是预防其发生 预防途径是尽可能在每周期化疗中控制急性和迟发性恶心呕吐的发生 2A 行为治疗 尤其是渐进式肌肉放松训练 系统脱敏疗法和催眠 可用于治疗预期性恶心和呕吐 2A 苯二氮卓类可以降低预期性恶心和呕吐的发生 但其有效性随化疗的持续而倾向于下降 可用药物有阿普唑仑和劳拉西泮等 2A 抗肿瘤药物所致恶心和呕吐的预防 同步放化疗所致呕吐的预防和治疗 同步放化疗的患者应根据化疗的催吐强度来接受预防性止吐药治疗 2A 除非所计划的放疗的催吐风险较高 3 放疗所致恶心呕吐 RINV 不同照射部位的催吐风险以及预防与治疗 阿片类药物所致恶心呕吐 阿片类药物所致恶心呕吐的预防和治疗 推荐以5 HT3受体拮抗剂 地塞米松或氟哌啶的一种或两种作为首选预防药 2A 如果仍发生恶心呕吐 可叠加另一种药物 2B 或对顽固性恶心呕吐加用小剂量酚噻嗪类药 抗胆碱药 东莨菪碱 或阿瑞匹坦 C 已证明增加单一抗呕吐药物剂量的抗呕吐效应增强作用有限 而联合使用作用机制不同的药物可发挥相加或协同作用 2A 肿瘤切除手术所致恶心和呕吐 PONV PONV主要危险因素 主要PONV危险因素 女性 有晕动病或PONV病史 不吸烟酗酒 使用阿片类或曲马多等药物镇痛 年轻PONV风险级别 低危患者 具备上述任一种情况者 中危患者 具备上述任2种情况 高危患者 具备上述任3种或以上 药物预防和治疗原则 对有危险因素的患者 应根据危险因素的多少酌情采用1 3种止吐药物进行预防 无论是预防或治疗 不同作用机制的止吐药物合用 作用相加而不良反应无明显叠加 联合用药的防治作用均优于单一用药 增加药物剂量 重复使用同作用机制的药物 往往不能显著提高防治恶心呕吐效果 预防用药应考虑药物起效和持续作用时间 一般应于手术结束前给予静脉负荷量 以后再持续或依据作用时间间断给药 不良反应和并发症的处理 常见不良反应及处理 电解质紊乱 纠正低钾血症为主便秘 饮食 按摩 针灸 缓泻剂 低压灌肠腹胀 禁食 胃肠减压 针灸 全肠外营养头痛 物理治疗 按摩 针灸 解热镇痛药锥体外系症状 停药 对症处理 莨菪碱 苯海拉敏 地西潘等 肺癌患者CINV的止吐治疗策略 12 2015 ONCO 1103544 0001 中国肺癌新发病率和死亡率均占全部恶性肿瘤之首1 2 前十位恶性肿瘤死亡率 1 10万 2008年我国肺癌新发病例数约为52 2万 占所有恶性肿瘤发病例数的近1 5 居所有恶性肿瘤之首 1 中国卫生统计年鉴2012 中国国家卫生和计划生育委员会 2013年出版 2 昌盛等 中国2008年肺癌发病 死亡和患病情况的估计及预测 中华流行病学杂志 2012 33 4 391 394 2004 2005年中国前十位恶性肿瘤死亡率 1 10万 3 原发性肺癌诊疗规范 2011年版 中国卫生部 2011年出版 原发性肺癌诊疗规范 2011年版 指出 目前肺癌的治疗仍以手术治疗 放射治疗和药物治疗为主 肺癌的治疗方式3 3 药物治疗 1 分子靶向药物治疗 2 化疗辅助化疗新辅助化疗姑息化疗 2 放射治疗 1 手术治疗 非小细胞肺癌在肺癌中占大多数 4 中华医学会编著 临床诊疗指南 肿瘤分册 人名卫生出版社 2005年出版 NSCLC 非小细胞肺癌SCLC 小细胞肺癌 肺癌的分类 非小细胞肺癌 NSCLC 与小细胞肺癌 SCLC 4 2014年NCCN非小细胞肺癌临床实践指南 常用NSCLC化疗方案含顺铂5 5 NationalComprehensiveCancerNetwork ClinicalPracticeGuidelinesinOncology V 1 2014 Non SmallCellLungCancer http www nccn org clinical asp 1 非小细胞肺癌 新 辅助化疗方案均含顺铂 存在合并症或不耐受顺铂患者除外 2 顺铂是晚期或转移性非小细胞肺癌的主要化疗药物之一 2014年NCCN小细胞肺癌临床实践指南 顺铂是SCLC主要一线化疗药物之一6 6 NationalComprehensiveCancerNetwork ClinicalPracticeGuidelinesinOncology V 1 2014 SmallCellLungCancer http www nccn org clinical asp SCLC一线化疗方案 7 NationalComprehensiveCancerNetwork ClinicalPracticeGuidelinesinOncology V 1 2014 Antiemesis http www nccn org clinical asp 2014年NCCN止吐临床实践指南 顺铂具有高度致吐风险7 化疗后第2 5天为明显的第二阶段 最强 最弱 致吐强度 时间 天 顺铂引起呕吐呈双相模式 急性呕吐和迟发性呕吐8 急性期 迟发期 8 MartinM Theseverityandpatternofemesisfollowingdifferentcytotoxicagents Oncology 1996 53 suppl1 26 31 目前二联止吐方案 5 HT3受体拮抗剂 糖皮质激素 尚不能满足顺铂化疗患者的需求9 接受高度致吐化疗患者在止吐治疗后仍有33 发生急性恶心 60 发生迟发性恶心 出现恶心 呕吐的高致吐性化疗患者比例 迟发性第2 5天 急性第1天 N 67可评估患者 9 GrunbergSM etal Incidenceofchemotherapy inducednauseaandemesisaftermodernantiemetics Cancer 2004May15 100 10 2261 8 一项关于首次接受中高致吐性化疗患者的前瞻性观察性临床研究 研究目的为明确接受中高致吐性化疗患者的急性CINV和迟发性CINV发生率 共纳入298例接受化疗的合格患者 其中HEC67例 97 患者接受5 HT3受体拮抗剂治疗 78 患者接受糖皮质激素治疗 患者予以止吐治疗后完成持续6天的日志 包括呕吐发作 恶心评估及止吐药物应用 预期与医生 护士观察到的CINV发生率进行比较 目前顺铂化疗患者的迟发性CINV控制不佳 思考 如何解决 CINV 各时间段不同神经递质的参与10 10 HeskethPJetal EurJCancer 2003 39 8 1074 1080 P物质与NK 1受体在CINV中的关键作用10 11 12 化疗药物同时通过中枢和外周两条通路作用于呕吐中枢 中枢通路 主要由P物质调节 作用于在大脑呕吐中枢高度聚集的NK 1受体 该通路主要与迟发性恶心呕吐均相关 外周通路 主要由5 羟色胺调节 作用于肠道部位的5 HT3受体 该通路主要与急性恶心呕吐相关 10 HeskethPJ etal Differentialinvolvementofneurotransmittersthroughthetimecourseofcisplatin inducedemesisasrevealedbytherapywithspecificreceptorantagonists EurJCancer 2003 39 1074 1080 11 TavorathR etal Drugtreatmentofchemotherapy induceddelayedemesis Drugs 1996 52 5 639 648 12 DiemunschP etal PotentialofsubstancePantagonistsasantiemetics Drugs 2000 60 3 533 546 阿瑞匹坦 首个NK 1受体拮抗剂10 13 14 15 人NK 1受体的选择性 高亲和力拮抗剂10可穿过血脑屏障10阻断人体大脑内NK 1受体 高效拮抗P物质13 14抑制顺铂等细胞毒性化疗药物引起的呕吐15 10 HeskethPJ etal Differentialinvolvementofneurotransmittersthroughthetimecourseofcisplatin inducedemesisasrevealedbytherapywithspecificreceptorantagonists EurJCancer 2003 39 1074 1080 13 Bergstr mM etal Humanpositronemissiontomographystudiesofbrainneurokinin1receptoroccupancybyaprepitant BiolPsychiatry 2004May15 55 10 1007 12 14 HargreavesR ImagingsubstancePreceptors NK 1 inthelivinghumanbrainusingpositronemissiontomography JClinPsychiatry 2002 63Suppl11 18 24 15 TattersallFD etal ThenovelNK 1receptorantagonistMK 0869 L 754 030 anditswatersolublephosphorylprodrug L 758 298 inhibitacuteanddelayedcisplatin inducedemesisinferrets Neuropharmacology 2000Feb14 39 4 652 63 口服阿瑞匹坦可结合NK 1受体90 以上16 2项单盲 随机 安慰剂对照研究 纳入人群为健康志愿者 第1项研究目的为评估不同剂量阿瑞匹坦 口服10mg 30mg 100mg 300mg 安慰剂 用药14天 n 12 的血浆浓度与结合率的关系 第二项研究目的为评估不同剂量阿瑞匹坦 30mg 安慰剂 用药14天 n 4 的血浆浓度与结合率的关系 对2项研究的数据进行综合分析 纹状体 小脑比值根据末次阿瑞匹坦用药24小时后的受体结合率 PET影像 计算得出 给予阿瑞匹坦 100mg d 持续14d 后 纹状体NK 1受体占用率达94 示踪剂与NK 1受体结合率大幅下降 给药前 示踪剂与NK 1受体广泛结合 PET示踪剂与NK 1受体结合程度 蓝色提示结合度低 黄色和橘色提示结合度高 16 Bergstr mM etal Humanpositronemissiontomographystudiesofbrainneurokinin1receptoroccupancybyaprepitant BiolPsychiatry 2004May15 55 10 1007 12 无呕吐症状的患者比例 周期 一项临床研究 共纳入156例首次接受化疗 顺铂 50mg m2 的肺癌患者 共化疗6个周期 所有患者均予以止吐治疗 帕洛诺司琼0 25mg 地塞米松20mg 阿瑞匹坦125mgd1 阿瑞匹坦80mg 地塞米松4mgd1 2 主要终点为第一个化疗周期完全应答率 无呕吐且未应用挽救性药物 次要终点为无呕吐和无恶心比例 安全性也予以评估 17 FLongo etal Combinationofaprepitant palonosetronanddexamethasoneasantiemeticprophylaxisinlungcancerpatientsreceivingmultiplecyclesofcisplatin basedchemotherapy IntJClinPract 2012August 66 8 753 757 阿瑞匹坦三联方案有效强化肺癌患者多周期顺铂化疗中的止吐保护作用17 阿瑞匹坦三联方案较二联方案显著提高完全有效率20 18 2项关于阿瑞匹坦预防急性 迟发性化疗相关性呕吐 CINV 的 期临床随机双盲安慰剂对照研究 共有1043名顺铂治疗患者随机分入对照治疗组 32mg昂丹司琼 20mg地塞米松d1 8mg地塞米松2次 日d2 4 或阿瑞匹坦联合治疗组 125mg阿瑞匹坦 32mg昂丹司琼 12mg地塞米松d1 80mg阿瑞匹坦 8mg地塞米松1次 日d2 3 8mg地塞米松d4 对患者进行呕吐发作频率 恶心程度 生活质量通过功能性生活指数 FLIE 问卷等评估 主要终点为完全有效率 无呕吐且未予以挽救性治疗 完全有效率 13 P 0 001 21 P 0 001 18 WarrDG etal TheoralNK 1antagonistaprepitantforthepreventionofacuteanddelayedchemotherapy inducednauseaandvomiting Pooleddatafrom2randomised double blind placebocontrolledtrials EurJCancer 2005 41 1278 1285 20 P 0 001 注 数据来源于两项设计相同的 期临床研究 阿瑞匹坦三联方案较二联方案显著提高止吐保护作用18 无恶心 VAS评分 5mm 无明显恶心 VAS评分 25mm 完全保护 无呕吐 无挽救性治疗且无明显恶心b P 0 01vs对照组 c P 0 05vs对照组 2项关于阿瑞匹坦预防急性 迟发性化疗相关性呕吐 CINV 的 期临床随机双盲安慰剂对照研究 共有1043名顺铂治疗患者随机分入对照治疗组 32mg昂丹司琼 20mg地塞米松d1 8mg地塞米松2次 日d2 4 或阿瑞匹坦联合治疗组 125mg阿瑞匹坦 32mg昂丹司琼 12mg地塞米松d1 80mg阿瑞匹坦 8mg地塞米松1次 日d2 3 8mg地塞米松d4 对患者进行呕吐发作频率 恶心程度 生活质量通过功能性生活指数 FLIE 问卷等评估 主要终点为完全有效 无呕吐且未予以挽救性治疗 18 WarrDG etal TheoralNK 1antagonistaprepitantforthepreventionofacuteanddelayedchemotherapy inducednauseaandvomiting Pooleddatafrom2randomised double blind placebocontrolledtrials EurJCancer 2005 41 1278 1285 国际权威指南一致推荐阿瑞匹坦三联止吐方案用于高致吐性化疗7 19 20 7 NationalComprehensiveCancerNetwork ClinicalPracticeGuidelinesinOncology V 1 2014 Antiemesis http www nccn org clinical asp19 BaschE etal Antiemetics AmericanSocietyofClinicalOncologyclinicalpracticeguidelineupdate JClinOncol 2011Nov1 29 31 4189 98 20 RoilaF etal GuidelineupdateforMASCCandESMOinthepreventionofchemotherapy andradiotherapy inducednauseaandvomiting resultsofthePerugiaconsensusconference AnnOncol 2010May 21Suppl5 v232 43 NCCN临床实践指南推荐高致吐性化疗的止吐治疗方案包括阿瑞匹坦ASCO止吐指南推荐三联方案 阿瑞匹坦 5 HT3受体拮抗剂 糖皮质激素 为预防高致吐性CINV的一线治疗方案MASCC EMSO止吐指南推荐三联方案 阿瑞匹坦 5 HT3受体拮抗剂 糖皮质激素 预防高致吐性CINVNCCN 美国国家综合癌症网络 ASCO 美国临床肿瘤学会 MASCC 癌症支持疗法多国学会 ESMO 欧洲肿瘤内科学会 总结 顺铂是肺癌患者的主要化疗药物之一 具有高度致吐风险 目前二联方案对顺铂引起的恶心和呕吐控制不佳 5 6 7 8阿瑞匹坦三联方案较二联方案显著提高止吐治疗完全有效率20 18权威指南一致推荐阿瑞匹坦用于高致吐性化疗的止吐治疗方案 7 19 20 5 NationalComprehensiveCancerNetwork ClinicalPracticeGuidelinesinOncology V 1 2014 Non SmallCellLungCancer http www nccn org clinical asp6 NationalComprehensiveCancerNetwork ClinicalPracticeGuidelinesinOncology V 1 2014 SmallCellLungCancer http www nccn org clinical asp7 NationalComprehensiveCancerNetwork ClinicalPracticeGuidelinesinOncology V 1 2014 Antiemesis http www nccn org clinical asp9 GrunbergSM etal Incidenceofchemotherapy inducednauseaandemesisaftermodernantiemetics Cancer 2004May15 100 10 2261 8 18 WarrDG etal TheoralNK1antagonistaprepitantforthepreventionofacuteanddelayedchemotherapy inducednauseaandvomiting Pooleddatafrom2randomised double blind placebocontrolledtrials EurJCancer 2005 41 1278 1285 19 BaschE etal Antiemetics AmericanSocietyofClinicalOncologyclinicalpracticeguidelineupdate JClinOncol 2011Nov1 29 31 4189 98 20 RoilaF etal GuidelineupdateforMASCCandESMOinthepreventionofchemotherapy andradiotherapy inducednauseaandvomiting resultsofthePerugiaconsensusconference AnnOncol 2010May 21Suppl5 v232 43 意美 阿瑞匹坦 使用方法 意美 阿瑞匹坦胶囊 简明处方资料 通用名称 阿瑞匹坦胶囊 主要成份 阿瑞匹坦 适应症 阿瑞匹坦胶囊与其它止吐药物联合给药 适用于预防高度致吐性抗肿瘤化疗的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐 用法用量 在阿瑞匹坦胶囊与一种糖皮质激素和一种5 HT3拮抗剂联合治疗方案中 本品给药3天 推荐剂量是在化疗前1小时口服125mg 第1天 在第2和第3天早晨每天一次口服80mg 本品可以与食物同时服用 也可以不与食物同时服用 不同年龄 性别 种族及身体质量指数 BMI 的患者不需要调整药物的剂量 重度肾功能不全的患者 肌酐清除率9分 的患者使用本品的临床研究资料 不良反应 阿瑞匹坦联合格拉司琼和地塞米松 阿瑞匹坦治疗组 给药方案的总体耐受性良好 临床中出现的主要不良事件为轻度到中度 禁忌 禁用于对本品中任何成份过敏者 本品不应与匹莫齐特 特非那定 阿司咪唑 西沙比利同时使用 注意事项 本品是一种剂量依赖性CYP3A4抑制剂 在主要通过CYP3A4代谢的药物的患者中联用时必须慎用 本品与华法林同时使用时 可导致凝血酶原时间的国际标准化比率 INR 明显降低 在本品服药期间和服药后28天内 可使性激素避孕药的疗效减低 孕妇及哺乳期妇女用药 尚未在孕妇中进行充分和对照良好的研究 只有当对母亲和胎儿的潜在收益超过潜在风险时 才可在妊娠期间使用阿瑞匹坦 尚不清楚本品是否可以分泌到人的乳汁中 因此 必须根据药物对母亲的重要性决定是否停止哺乳或停止药物治疗 儿童用药 在儿童中使用本品的安全性和有效性尚未确定 老年用药 在临床研究中 老年人 年龄 65岁 使用本品的安全性和有效性与较年轻患者 65岁 相当 因此 老年患者使用本品无需调整剂量 药物相互作用 阿瑞匹坦是CYP3A4的底物 较轻至中度 剂量依赖性 抑制剂和诱导剂 阿瑞匹坦也是CYP2C9诱导剂 药物相互作用数据来自国外研究 在一项国内临床研究中观察到中国患者的阿瑞匹坦暴露水平较高 必须慎重监测临床相关的药物相互作用 阿瑞匹坦对昂丹司琼 格拉司琼或羟基多拉司琼 多拉司琼的活性代谢产物 的药代动力学的影响没有临床意义 如果与阿瑞匹坦 125mg 80mg疗法 联合使用 地塞米松的常规口服剂量应减少约50 贮藏 30 C以下原包装保存 包装规格 铝塑板包装 80mg 1粒 盒 2粒 盒 125mg 1粒 盒 联合包装 每盒含1粒125mg胶囊和2粒80mg胶囊 有效期 48个月 执行标准 JX20050253 进口药品注册证号 80mg H20130543 125mg H20130544 80mg和125mg H20130545 生产企业 MerckSharp DohmeCorp 谢谢