神经内分泌肿瘤研究进展ppt课件

神经内分泌肿瘤疾病 1 神经内分泌肿瘤疾病概述流行病学命名和分类临床表现诊断治疗 2 神经内分泌肿瘤 NEN 是一组异质性肿瘤 神经内分泌肿瘤是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤NEN可以是功能性或非功能性 其包括一组异质性的肿瘤1 2胃肠胰腺神经内分泌肿瘤 GEP NEN 2胰岛细胞瘤1嗜铬细胞瘤 副神经节瘤1 2分化差的 小细胞 非典型肺类癌1肺小细胞肺癌1 2Merkel细胞癌1 2 1 NationalComprehensiveCancerNetwork Neuroendocrinetumors In NCCNPracticeGuidelinesinOncology NeuroendocrineTumors V 1 2008 2 ModlinIM KiddM LatichI ZikusokaMN ShapiroMD Gastroenterology 2005 128 6 1717 1751 3 2000年美国人群每100 000人的年龄调整年发生率 来自SEER登记 消化系统 2 89 胰腺 0 32 肝脏 0 04 胃 0 30 十二指肠 0 19 空肠 回肠 0 67 盲肠 0 16 阑尾 0 15 结肠 0 20 直肠 0 86 主要的肿瘤部位2 每100 000人的发生率 RamageJK DaviesAH ArdillJ etal Gut 2005 54 iv1 iv16 YaoJC HassanM PhanA etal JClinOncol 2008 26 3063 3072 KufeDW PollockRE WeichselbaumRR etal eds Holland FreiCancerMedicine 6thed Hamilton ON BCDecker 2003 神经内分泌肿瘤主要的肿瘤部位 4 流行病学 5 NEN发病率逐年增高 SEER 监测 流行病学和最终结果 恶性NENs 从1975年到2004年发病率约增长5倍挪威登记研究中发病率约增长7倍 发病率 每10万人 1 40 1973 年 1975 1977 1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2003 NEN发病部位 1 20 1 00 0 80 0 60 0 40 0 20 0 YaoJC HassanM PhanA etal JClinOncol 2008 26 3063 3072 6 NRC 挪威肿瘤注册项目 SEER 美国 监督 流行病学和结局结果 组织此授权来自Hausoetal 11 HausoO GustafssonBI KiddM etal Cancer 2008 113 10 2655 2664 2 YaoJC HassanM PhanA etal JClinOncol 2008 26 18 3063 3072 监测 流行病学和最终结果 美国黑人监测 流行病学和最终结果 美国白人挪威癌症登记资料 876543210 总发病率 每10万人 1993 19972000 2004 2个最大的NEN数据库显示NEN发病率在升高1 升高的准确原因未知 但是可能包括 诊断技术的改善1 2疾病意识的增强 肿瘤筛查更加频繁1 2环境因素2 不同种族人群NEN发病率日益上升 7 YaoJC HassanM PhanA etal JClinOncol 2008 26 3063 3072 第1列为2005年SEER数据 其它列为2004年SEER数据中29年患病率数据分析 患病率 肿瘤 1 200 000 1 100 000 100 000 0 21 427 28 664 32 353 65 836 103 312 1 168 000 结直肠 神经内分泌 胃 胰腺 食道 肝胆 NEN病例甚至多于胃癌和胰腺癌病例总和 8 NEN是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤过去30年间 NEN发病率增加了5倍消化道是NEN最常见的原发部位 NEN起源及流行病学小结 9 命名和分类 10 11 11 NEN命名的变迁 19世纪初提出NEN的名称NEN的自然病程和临床表现常被误解不同的命名引起混淆百年以前被称作 类癌 最初定义为 类似于癌症的 暗示惰性的疾病状态 未认识到所有内分泌肿瘤均有恶性潜能 类癌 名称的使用应局限于 类癌综合征 要根据肿瘤部位 分化和进展程度来定义 1 Kl ppelG EndocrPathol 2007 18 141 144 2 WilliamsED SandlerM Lancet 1963 1 238 239 3 OngSL GarceaG PollardCA etal Pancreatology 2009 9 583 600 4 KlimstraDS ModlinIM AdsayNV etal AmJSurgPathol 2010 34 300 313 NET APU瘤 类癌 癌像 1907 1969 1928 2000 Oberndorfer Pearse Masson 世界卫生组织 WHO 不同部位NEN 2010 11 不同部位NEN 通常根据是否能产生多肽引起相关症状而分类 有功能VS无功能 1 2既往根据胚胎起源来划分3前肠中肠后肠目前推荐以原发肿瘤部位来进行NEN的分类 1 ModlinIM bergK ChungDC etal LancetOncol 2008 9 61 72 2 ModlinIM KiddM LatichI etal Gastroenterology 2005 128 1717 1751 3 NCCN In PracticeGuidelinesinOncology V 1 2008 February 2008 4 KlimstraDS ModlinIM AdsayNV etal AmJSurgPathol 2010 34 300 313 前肠 胸腺 食道 肺 胃 胰 十二指肠 中肠 阑尾 回肠 盲肠 升结肠 后肠 远端大肠 直肠 12 NEN命名 NEN是指所有高 中 低分化的肿瘤NETs neuroendocrinetumors 是指高 中分化的神经内分泌瘤NEC neuroendocrinecarcinoma 是指低分化的神经内分泌癌 中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识 临床肿瘤学杂志 2013 18 9 815 13 病理学特征 注 组织学上分化好的神经内分泌肿瘤 而Ki 67指数高 20 50 的病例 推荐诊断为高增殖活性NETs 以提供临床医师在治疗上考虑选用不同于NEC的治疗方案 2010年WHO版NENs分级与以往的ENETS及NANETS分级的比较 本共识pNENs部分推荐使用2010年WHO的TNM分期系统 重要 所有的神经内分泌肿瘤都是潜在恶性的 WHOClassification2010 NeuroendocrineNeoplasmsoftheGEPSystem WHOClassification2010 15 NEN要根据肿瘤部位 分化和进展程度来定义根据其胚胎起源 一般分为前肠 中肠或后肠肿瘤目前推荐以原发肿瘤部位来进行NEN的分类根据WHO2010分类 胃肠胰神经内分泌肿瘤分为神经内分泌瘤 1级 2级 和神经内分泌癌 3级 所有的神经内分泌肿瘤都是潜在恶性的 NEN命名分类小结 16 临床表现 17 VinikA etal Pancreas 2009Nov 38 8 876 89 1 2 3 4 5 6 7 8 9 原发肿瘤生长 转移 皮肤潮红 腹泻 死亡 非典型腹部症状 诊断预计时间 5到7年 类癌综合征症状 时间 年 NEN自然病史 18 NEN根据是否具有激素分泌功能和有无出现激素引起的临床症状 可以分为功能性和非功能性两大类NEN的临床表现变化范围较大 且大部分是恶性的NEN能分泌有生物学活性的肽类和胺类 有时与类癌综合征以及其他功能性症状有关胃泌素瘤胰岛素瘤血管活性肠肽瘤胰高血糖素瘤最初的临床症状通常是非特异性的多种症状如潮红 腹泻和腹部绞痛 且经常错被误地认为是由于其它病变造成的 VinikA etal Pancreas 2009Nov 38 8 876 89 NEN的临床表现 19 GEP NEN的症状主要包括以下三类与激素相关的特异性症状 激素特异综合征 胰腺NEN的患者会表现出该症状表现为低血糖 胰岛素瘤 消化性溃疡症状 胃泌素瘤 霍乱样症状 VIPoma 等症状出现多在疾病早期症状特异性强 容易引起临床重视 诊断多不困难 GEP NEN的症状 20 与激素释放相关的非特异性症状 类癌综合征 多出现在中肠NEN 阑尾 空回肠 盲肠 升结肠 与血液中的5 羟色胺升高有关由于5 羟色胺可经肝脏灭活 因此典型症状出现时 往往都已经发生了肝脏转移表现为潮红 腹泻等症状不典型 不容易引起临床重视肿瘤本身引起的非特异症状 肿瘤综合征 出现在疾病晚期表现为腹部肿块 消瘦 乏力 黄疸 腹痛等症状尽管不典型 但是能够引起临床重视 GEP NEN的症状 21 NEN分为功能性和非功能性两大类NEN通常无症状或症状不明确NEN的症状可分为激素特异综合征 类癌综合征 肿瘤综合征NEN在诊断时 往往已经到了疾病晚期 NEN临床表现小结 22 诊断 23 病史和体格检查特征性症状 干燥性潮红 绞痛和夜间腹泻 发生于8 35 转移性NEN患者1 2肿瘤标记物3嗜铬蛋白A CgA 尿5 羟吲哚乙酸 5 HIAA 其它生物标记物 包括胰高血糖素 胃泌素等影像学检查4生长抑素受体显像 Octreoscan CT超声内镜 仅对于胰腺NEN 正电子发射断层扫描 PET 病理诊断 1 RorstadO JSurgOncol 2005 89 3 151 160 2 Toth FejelS PommierRF AmJSurg 2004 187 5 575 579 3 FerollaP FaggianoA MansuetoG etal JEndocrinolInvest 2008 31 3 277 286 4 BarakatMT MeeranK BloomSR EndocrRelCancer 2004 11 1 1 18 诊断NEN的系统方法 24 组织病理学分化好分化差表达NE标记物突触素 Synaptophysin Syn 嗜铬粒蛋白 ChromograninA CgA 增殖活性G1 G3分期pTNM NEN病理诊断 25 治疗 26 手术根治性 少见 局部切除 常见 减瘤术射频消融栓塞 化疗性栓塞 放疗性栓塞 Spherex 药物治疗化疗生物疗法生长抑素类似物 善龙 IFN 分子靶向治疗VEGF受体抑制剂mTOR抑制剂其它TKIs放射治疗非原发部位 骨 脑转移 针对原发肿瘤 90Y DOTATOC 177Lu DOTATATE NEN治疗选择 27 对于局限性肿瘤 手术切除原发灶并对区域淋巴结进行清扫是首选的根治性治疗方法对于进展期肿瘤 姑息性减瘤手术也可以达到降低瘤负荷 减轻与激素分泌相关的临床症状或解除梗阻等并发症的目的 手术治疗 28 sst2和sst5结合可下调MAPKsst2结合可激活P13K Akt mTOR通路和SHP1信号传导抗增殖效应也是通过酪氨酸激酶调节来介导 1 TheodoropoulouM ZhangJ LaupheimerS etal CancerRes 2006 66 1576 1582 2 FlorioT FrontBiosci 2008 13 822 840 3 Grozinsky GlasbergS FranchiG TengM etal Neuroendocrinol 2008 87 168 181 4 SusiniC BuscailL AnnOncol 2006 17 1733 1742 生物疗法 奥曲肽 直接抗增殖效应 29 胃肠神经内分泌肿瘤 GINEN 治疗 30 以往的证据表明生长抑素类似物可能有抗肿瘤效应1 5但这些研究都是小型 单中心研究研究没有使用安慰剂对照研究纳入具有异质性的肿瘤人群大多数研究不包括初治的患者PROMID研究标志着随机 安慰剂对照 III期临床试验时代的开始PROMID是一项随机 安慰剂对照 前瞻性研究 表明长效奥曲肽30mg对高分化中肠NEN有着抗肿瘤效应6 1 SaltzL TrochanowskiB BuckleyM etal Cancer 1993 72 244 248 2 ArnoldR TrautmannME CreutzfeldtW etal Gut 1996 38 430 438 3 DiBartolomeoM BajettaE BuzzoniR etal Cancer 1996 77 402 408 4 ArnoldR RinkeA KloseKJ etal ClinGastroenterolHepatol 2005 3 761 771 5 PanzutoF DiFonzoM IannicelliE etal AnnOncol 2006 17 461 466 6 RinkeA M llerHH Schade BrittengerC etal JClinOncol 2009 27 4656 4663 长效奥曲肽抗肿瘤效应临床研究 31 患者 高分化转移性中肠NEN患者未接受过治疗 进展情况未知N 85主要疗效终点 至肿瘤进展时间次要终点 肿瘤应答症状控制生存时间 长效奥曲肽30mgim 28d 安慰剂im 28d RinkeA M llerHH Schade BrittingerC etal JClinOncol 2009 27 4656 4663 1 1 随机 治疗直至CT MRI记录的肿瘤进展或死亡 随机 双盲 安慰剂对照研究 PROMID 长效奥曲肽III期研究 32 PROMID 30mg长效奥曲肽可显著延长至肿瘤进展时间 TTP 中肠NEN RinkeA M llerHH Schade BrittingerC etal JClinOncol 2009 27 4656 4663 33 无论肝肿瘤负荷如何 长效奥曲肽30mg都能延长患者的TTP 分层log rank检验P 0 0001 HR 0 26 95 CI 0 14 0 50 分层log rank检验P 0 345 HR 0 64 95 CI 0 25 1 63 患者肿瘤负荷 10 患者肿瘤负荷 10 基于ITT分析 PROMID RinkeA M llerHH Schade BrittingerC etal JClinOncol 2009 27 4656 4663 34 长效奥曲肽具有稳定的安全性 该研究中观察到的长效奥曲肽安全性与先前研究一致未观察到治疗相关的死亡常见的严重不良事件 胃肠道 长效奥曲肽n 6 安慰剂n 8 造血系统 长效奥曲肽n 5 安慰剂n 1 一般健康状态 如疲劳 发热 长效奥曲肽n 8 安慰剂n 2 PROMID RinkeA M llerHH Schade BrittingerC etal JClinOncol 2009 27 4656 4663 35 PROMID研究的意义 PROMID研究开启了III期 随机 安慰剂对照试验的新时代PROMID研究证实 长效奥曲肽30mg能显著延长分化好的 转移性 中肠NEN患者的至疾病进展时间与安慰剂相比 长效奥曲肽降低肿瘤进展风险达66 无论是否是功能性NEN 肝肿瘤负荷大小或CgA升高与否 TTP均能得到很好的改善安全性稳定 1 SaltzL etal Cancer 1993 72 244 248 2 ArnoldR etal Gut 1996 38 430 438 3 DiBartolomeoM etal Cancer 1996 77 402 408 4 ArnoldR etal ClinGastroenterolHepatol 2005 3 761 771 5 PanzutoF etal AnnOncol 2006 17 461 466 6 RinkeA etal JClinOncol 2009 27 4656 4663 PROMID 36 NCCN指南推荐奥曲肽用于晚期GI NEN 有症状和无症状 的一线治疗 PROMID结果推动指南的更新 NCCNGuidelinesVersion1 2013 37 NCCN推荐奥曲肽用于有症状p NEN的一线治疗 p NEN治疗的NCCN指南推荐 38 对于局限性肿瘤 手术切除原发灶并对区域淋巴结进行清扫是首选的根治性治疗方法 进展期肿瘤也可根据实际情况考虑姑息手术NCCN指南推荐奥曲肽用于晚期GI NEN 有症状和无症状 和有症状p NEN的一线治疗 NEN治疗总结 39 飞尼妥 依维莫司 依维莫司适用于治疗以下患者 不可切除的 局部晚期或转移性的 分化良好的 中度分化或高度分化 进展期胰腺神经内分泌瘤成人患者 推荐剂量本品的推荐剂量为10mg每日一次 本品每日一次口服给药 在每天同一时间服用 可与食物同服或不与食物同时服用 参见 药代动力学 用一杯水整片送服本品片剂 不应咀嚼或压碎 对于无法吞咽片剂的患者 用药前将本品片剂放入一杯水中 约30ml 轻轻搅拌至完全溶解 大约需要7分钟 后立即服用 用相同容量的水清洗水杯并将清洗液全部服用 以确保服用了完整剂量 价格 7500元 盒 每月两盒 40 41