流行性感冒的若干临床问题PPT课件

1,流行性感冒诊治的若干临床问题,2,要点提示,流感、人禽流感概况 流感病毒生物学特性 流感早期诊断的重要性 流感特异性病原学治疗- 奥司他韦的治疗地位 提出8个临床问题,3,流感、人禽流感概况,4,20世纪对人类危害最大的疾病-流感,甲型（A型）流感病毒 暴发流行罪魁祸首H1N1（1918年）、H2N2（1957年，美国死亡6.98万人）、H3N2（1968年，美国死亡3.38万人）、H1N1（1977年） 1918年西班牙流感是人类历史上的浩劫（2000多万人死亡？5000万1亿），时值一战，美军死亡80%由流感所致 4次大流行中有3次源自中国（贵州、香港、东北）,5,我国被国际上公认是流感的多发地,公认的人各亚型毒株首发时间和首发地,毒株名称,首发时间,西班牙流感也称猪型流感,首发地,1918 . 3,中国贵州,美国堪萨斯,甲2(H2N2)亚型流感也称亚洲流感,甲3(H3N2)亚型流感也称香港流感,猪型流感,甲1(H3N1)亚型流感也称俄罗斯流感,H1N2亚型流感,H5N1禽流感,H9N2禽流感,1957 . 2,1968 . 7,1976 . 2,1977 . 5,1988 . 12,1997 . 5,1998 . 8,美国新泽西,中国辽宁,中国黑龙江,中国香港,中国广东,中国香港,1988年以来，WHO流感疫苗标准株大部分 采自中国,2013-12-27美国CDC：多州爆发 2009新甲型H1N1流感 ，上万人入院治疗,目前已波及超过10个州，4名儿童死亡，上万成年人入院治疗 集中在中东部纽约州、宾夕法尼亚州、弗吉尼亚州、德克萨斯州、阿拉斯加州、堪萨斯州、阿拉巴马州、路易斯安那州、马萨诸塞州以及怀俄明州 流感通常于冬季在美国爆发，1、2月份为高峰期。2012年全美共有169名儿童因为流感引发严重病情丧生，超过38万成年人入院治疗,6,7,发病率%,儿童 0-15 岁,老年人 + 其他危险人群,平均年发 病率范围 6%-30%,成年人 16-64 岁,100,50,0,30 %,13 %,13 %,问题一：流感发病率高，尤其在儿童,1. ESWI. Available at: http/www.eswi.org/library/bulletins/0499-4.html. 2. John F. Modlin et al., CDC. MMWR. 2001;50(RR-04)1-46.,北美、欧洲和日本每年约1亿人感染流感病毒,全球范围内每年感染流感病毒的患者数量惊人,8,洪丽萍,陈云飞.上海医药 2007;28(9) :409-410.,中国流感病毒受累人群尤其广泛,全球每年感染流感病毒的患者数量惊人,感染流感病毒,0.65-1.9亿/年,18-53万/天,9,Harish Nair et al.,Lancer 2011;378:1917-1930.,流感感染增加儿童患者死亡风险,10,段佩若 et al., 中华传染病杂志 2001;19(5):304-305.,标本数： n=76 n=51 n=49 n=48 n=38 n=38 n=41 n=29,问题二 流感病毒也是病毒性RTIs的主要病原,11,J He et al., Journal of Microbes and Infections 2011;6(2):90-96.,流感病毒是引起病毒性RTIs的最主要病因,12,流感病毒合并SP感染概率13%,住院儿童CAP合并感染的病原分析 3种常见呼吸道致病菌中SP与各种病毒发生合并感染的几率最高,Zhang Q, et al. Pediatr Infect Dis J 2011;30 (online published),n=149 n=75 n=67 n=62 n=353,13,14,问题三 流感-人、禽、畜共患,禽流感（Avian Influenza）1878年首次意大利报道，1900年从鸡分离到病毒，称真性鸡瘟病毒（FPV） 1923年引入美国，直至1929年 1955年证实其是A（甲）型流感病毒 最严重：1997年香港 波及最广：2003年荷兰 禽流感可感染禽、鸟、人、猪、马、水貂、海洋哺乳动物。感染人亚型已有H5N1、H9N2、H7N7、H7N2、H7N3、 H7N9，H10N8，其中H5N1病情最重、病死率高，故命名为高致病性H5N1,15,人感染H7N9禽流感情况概要,16,WHO：从2013年3月出现首例人感染H7N9禽流感病毒，至2014年2月4日，全球已确诊286例H7N9人禽流感，死亡60例（病死率20 30%，H5N1病死率60%），其中6例在中国香港和台湾，其余病例均出现在中国内地 2013全国147例（其中大陆144例、香港2例、台湾1例）、死亡46例（大陆45例；香港1例） 今年全国确诊已逾200例（浙82例粤66例沪8例）。其他省市：江苏、福建、湖南、河南、广西、江西、安徽、山东、北京、香港,国家卫计委3月7日通报 今年2月份人感染H7N9禽流感病例共发病99例，死亡41例（病死率41.41%） 2014年1至2月全国人感染H7N9禽流感病例共226例，死亡72例（病死率31.86%） 报告发病数居前5位的乙类传染病病种依次为病毒性肝炎、肺结核、梅毒、细菌性和阿米巴性痢疾、淋病，占报告发病总数的95% 丙类传染病报告发病数居前3位的病种依次为其它感染性腹泻病、手足口病和流行性感冒,17,人感染H7N9禽流感情况概要,广东省自2013年8月惠州报告首例病例以来,截至2014年2月12日共报告64例（广州10例、深圳18例、佛山10例、惠州4例、东莞3例、阳江4例、梅州1例、江门2例、肇庆10例、中山2例），治愈出院22例,死亡13例(分别住在东莞、阳江、广州、江门、梅州、佛山、惠州和深圳) 上海1例31岁男性外科医生，广东报告1例2.5岁女孩，浙江3例女性儿童病例，深圳2例入境儿童病例 H7N9基础传播数为0.09，有限的（非持续性）人传人的可能。法定乙类传染病，解除规定的甲类传染病。但WHO明确规定新发传染病每1例亚型都要通报 活禽销售量价暴跌，家禽业遭受重创,18,人感染H7N9禽流感情况概要,2013年12月17日广东省卫生计生委召开人感染H7N9禽流感防控工作电视电话会议,当前我省人感染H7N9禽流感防控形势十分严峻。专家组评估认为，我省发生散发人感染H7N9禽流感病例的风险极高，全省各地均随时可能有病例发生，珠三角地区尤其需要关注 各级卫生部门要坚持关口前移、重心下移、分级分类指导、集中收治和中西医结合等“五个原则”，认真做好流感和不明原因肺炎监测工作，做到早发现、早诊断、早治疗、早处理,19,2013年12月17日广东省卫生计生委召开人感染H7N9禽流感防控工作电视电话会议,强调：对有发热、明显流感样症状及有禽类接触史者，一定要在发病48小时内尽早足量使用奥司他韦等神经氨酸抑制剂治疗 若因使用奥司他韦不及时导致病情延误，将严肃追究医院领导和当事医生的责任,20,21,流感病毒生物学特性,22,流感病毒生物学特性,正粘液病毒科，单股RNA病毒 甲（A）、乙（B）、丙（C）3个型别，分别于1933、1940、1947年被发现 病毒外层脂质包膜表面有2个糖蛋白 血凝素（hemagglutinin， H），16个亚型，人类最常见是H13亚型 神经氨酸酶（neuraminidase， N），9个亚型，人类最常见是N12亚型 病毒内层包膜有基质蛋白M1，甲型流感病毒还独有基质蛋白M2,23,流感病毒生物学特性,基质蛋白M2 甲型流感病毒所特有，是H+通道，在甲型流感病毒复制起始阶段，H+经M2通道进入病毒体内，PH降低，促使M1基质蛋白与核糖核苷蛋白（RNP）解离，RNP进入细胞核，起动复制过程 流感病毒所有RNA的合成，包括转录和复制是在被感染细胞的核内完成的,24,流感病毒的结构,25,问题四 流感病毒抗原极易突然变异,抗原漂移（antigenic drift） 随机变异，变异小而频繁，抗原性不变 抗原转变（antigenic shift） 抗原替换，50%糖蛋白结构重组，抗原性改变，出现新亚型病毒株，往往造成流行,26,问题四 流感病毒跨种群的基因重组,人与禽流感病毒 禽是流感病毒的 “基因库 ” ，与人类流感暴发流行密切相关 1918年人H1N18个亚型基因片段与禽H1N1毒株高度同源，基因整合是在猪身上完成的 1957年人H2N2是鸭H2N2毒株与人H1N1毒株重配而成（HA、NA、PB1 3个基因片段与野鸭H2N2同源，另5个基因片段与1918年人H1N1同源）,27,流感病毒跨种群的基因重组,人与禽流感病毒 1968年人H3N2是禽H3N2与人H1N1重配而成 （HA、PB1 2个基因片段与禽H3N2同源，余6个基因片段来源于1918年人H1N1 / 1957年人H2N2 ） 1977年人H1N1与1957年前流行的人H1N1一致，是再重现？并与H3N2同时流行,H7片段来源于浙江鸭群中分离的禽流感病毒 N9片段与东亚地区野鸟中分离的禽流感病毒同源 其余6个基因片段（PB2、PB1、PA、NP、M、NS）来源于中国上海、浙江、江苏等地的鸡群H9N2禽流感病毒,病毒可能来自于欧亚大陆迁徙至东亚地区的野鸟所携带的禽流感病毒和中国上海、浙江、江苏等地的鸭群和鸡群所携带禽流感病毒发生的基因重配,H7N9人禽流感病毒的可能来源,28,H7N9人禽流感病毒的可能来源 -NEJM oa1304459,29,H7N9 病毒的起源和进化路径 -两次连续的基因重配,第一次重配产生了一个原初的 H7N9 病毒，其中具有欧亚起源的禽流感病毒提供了 HA 和 NA 基因，中国野鸟携带的 H9N2 病毒也提供了部分基因 原初的 H7N9 病毒从野鸟传给家禽，并与原来在华东地区家禽中流行的 H9N2 病毒发生第二次重配。这次重配发生在 2012 年较早时候，其结果是家禽中出现能感染人的新型 H7N9 病毒 显现为多宿主、多次重配的路径,30,Aiping Wu,Chunhu Su,Dayan,et al. Sequential Reassortments Underlie Diverse Influenza H7N9 Genotypes in China. Cell Host DOI:10.1016/j.chom.2013.09.001,新型流感 H7N9 病毒产生的两次重配过程,31,Aiping Wu,Chunhu Su,Dayan,et al. Sequential Reassortments Underlie Diverse Influenza H7N9 Genotypes in China. Cell Host DOI:10.1016/j.chom.2013.09.001,“两次连续的基因重配”观点的意义,阐明新型 H7N9 病毒的起源和进化路径 识别出产生的中间病毒及重配宿主 表明新型流感病毒的产生可能是一个多宿主中多次重配的结果，因此对于流感病毒的防控应进行多宿主的监控，需要多部门的通力合作,32,Science：SARS 10年后， 中国应对H7N9疫情赢得谨慎赞誉,我国病毒学家利用高致病性但不易人际传播的禽流感病毒H5N1与易人际传播的甲型流感病毒H1N1重配成127种“超级“流感病毒，其中5种具有在哺乳动物之间传播的能力 英国政府前首席科学顾问Robert May指出，在实验室创造人传人的高危病毒无论如何都不是明智的抉择，这是极不负责任的行为,33,西班牙流感病毒的重构,美CDC、西奈山医学院、美军事病理研究所、农业部西南家禽研究室应用反向遗传学法，重构西班牙流感病毒株所有8个基因，对其生物特作分析 阿拉斯加冻土中流感遇难者遗体肺组织中获取病毒RNA片段 RT-PCR转录成DNA并测序、完成病毒全基因序列、实验室中合成病毒核酸序列的“DNA”版本 注射到人肾细胞、产生病毒颗粒 再从该细胞中分离出病毒注入小鼠体内，小鼠均于6d内死亡,Science，2005，310：77,34,35,流感早期诊断的重要性,36,问题五 流感临床早期诊断的重要性,早期诊断指流感发病后12日内就作出流感诊断/临床拟诊 病原学检测的耗时与早期确诊的时限存在矛盾（时间差） 早期诊断是早期病原治疗的基础 只有早期给予流感病原治疗，才能取得最佳疗效,越早接受奥司他韦治疗，患者临床获益越大,病程平均缩短时间（天）,治疗开始时的时间（小时）,(n=140),(n=100),(n=332),(n=258),Aoki et al. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 1239.,问题五 流感临床早期诊断的重要性,37,及时、正确地诊断流感对于获得最佳的治疗效果至关重要,流感的诊断,CDC,临床医生,38,病毒分离 血清学诊断（用已知流感病毒抗原检测患者血清抗体） 免疫技术检测 IFA、EIA检测病毒抗原 分子生物学诊断 分子杂交技术 PCR技术 神经氨酸酶（NA）快速诊断,39,流感病原学检测,40,流感病原学检测,病毒分离 鸡胚卵黄囊培养（对H3N2、H1N1并不敏感） 组织培养技术，用狗肾细胞、非洲绿猴肾细胞、人胚肺成纤维细胞等。用人黑色素瘤细胞系（用于分离培养丙型流感病毒）,41,流感病原学检测,血清学诊断（用已知流感病毒抗原检测患者血清抗体） 中和试验 型特异性反应 补体结合试验 属特异性反应 红细胞凝集和凝集抑制试验 型特异性反应,42,流感病原学检测,免疫学诊断 免疫荧光技术（IFA） 检测病毒抗原及其在宿主细胞内存在的部位 直接法 敏感性稍低（62%），特异性98% 间接法 敏感性90%，特异性93%,43,流感病原学检测,免疫学诊断 酶免疫技术（EIA）免疫酶标试验 敏感性 89.7%（甲型），87.9%（乙型）； 特异性 99100%酶联免疫吸附试验免疫印迹技术免疫胶体金标记技术,44,流感病原学检测,分子生物学诊断 分子杂交技术 PCR技术 神经氨酸酶（NA）快速诊断Noyola报道敏感性70.196%，特异性 7792.4%，阳性符合率5976.4%，阴性符合率89.998%甲型流感敏感率高于乙型，操作仅需5min,45,问题六 流感临床早期诊断的可行性,个体治疗,群体监测,46,流感样疾病 ILI (Influenza Like Illness),主要症状特点 急性起病，突发性发热（可伴有畏寒）、全身酸痛、肌肉痛、乏力、咳嗽、头痛、头晕等症状 WHO的标准：必须有发热（口表37.8C）、全身酸痛、乏力、咳嗽,KA Fitzner, HKMJ 1999;5:87-94,47,发热,咳嗽,寒战,起病急骤,临床拟诊的准确率可达82%1,2,局部流感样患者 增多,头痛 喉咙痛 鼻部症状,疲乏/虚弱 肌痛 不适感,1. Arch Intern Med.2001;161:2116-2122,2. Monto AS, Gravenstein S, Elliott M, et al. Arch Intern Med. 2000;160:3243-3247.,医生的临床经验 是可信的,48,流感病毒是ILI主要病原体,流行季节，因流感样症状就诊的发热患者67%是流感病毒引起的 流行季节，在检测到的病毒中，流感病毒占了79%,段佩若 中华传染病杂志 2001；19(5)：304-305,49,流感的高危人群,有基础疾病的人群 慢性心血管疾病、肺部疾病（包括哮喘）或代谢性疾病（如糖尿病等）的人群 肾功能不全、血液病、免疫功能低下人群 年龄大于50岁的人群或小于6个月小儿 护理中心（养老院）或慢性病护理中心的人群或日托机构的儿童 有呼吸道疾病的儿童,美国国立卫生研究院 （NIH)、 美国国家过敏和传染病研究所 （NIAID） 美国公共联系和交流办公室,2013年12月17日广东省卫生计生委召开人感染H7N9禽流感防控工作电视电话会议,强调：对有发热、明显流感样症状及有禽类接触史者，一定要在发病48小时内尽早足量使用奥司他韦等神经氨酸抑制剂治疗 若因使用奥司他韦不及时导致病情延误，将严肃追究医院领导和当事医生的责任,50,51,流感的特异性病原学治疗,52,抗流感病毒“有效手段”,“感冒药”等OTC 药物 对流感病毒无效 部分缓解症状,抗菌药物 对流感病毒无效 用于治疗和预防并发症,现有的抗病毒药物 利巴韦林(病毒唑)等广谱抗病毒药对流感病毒疗效差，在人体细胞内起作用，致畸性、贫血、肝功能异常等毒副作用大 M2抑制剂只对甲型流感病毒有效，细胞内起作用导致神经毒副作用和致畸性，自身耐药率极高,理想的 抗病毒药物,53,抗流感病毒药物,离子通道M2阻滞剂,神经氨酸酶抑制剂,金刚烷胺、金刚乙胺,扎那米韦、奥司他韦、帕那米韦,1,2,54,流感病毒复制循环,奥司他韦的药代动力学,38,55,56,流感病毒表面蛋白高度变异-但神经氨酸酶的活性部位则高度保守,神经氨酸酶,保守的神经氨酸苷酶活性部位,血凝素,57,问题七奥司他韦疗效确切，为指南所推崇,Kansenshogaku Zasshi 2002 Nov;76(11):946-52,早期应用奥司他韦可迅速抑制病毒的复制，于2448小时内观察到发热的明显改善,Treanor JJ et al.JAMA 2000;283(8):1016-1024.,75mg bid,P0.001,75mg bid,P0.001,奥司他韦显著缩短流感病程、 降低病情严重度,奥司他韦,58,1. ME Falagas et al.,J Antimiicrob Chemother 2010;65:1330-1346. 2. Kaiser L et al.,Arch Intern Med 2003;163:167-1672.,奥司他韦显著减少并发症及住院风险,奥司他韦,奥司他韦,59,C Martin et al.,International Congress Series 2001;1219:807-811.,*流感高危人群：存在心脏或肺脏基础疾病者 急性热性疾病：定义为出现发热/寒战/肌痛或发热/咳嗽/卡他性鼻炎,P=0.0008,P=0.0005,37%,30%,70%,50%,奥司他韦为高危及重症患者提供确切保护,60,N Lee et al.,Thorax 2010;65:510-515.,奥司他韦显著降低重症 季节性流感死亡风险,存活的可能性,住院时间（天）,100%,98%,96%,94%,P0.001,0,5,10,15,20,奥司他韦组,安慰剂组,61,62,奥司他韦和安慰剂接受者抗体滴度升高均大于4倍 奥司他韦治疗者对再感染的免疫反应与未治疗者相同 这对治疗和预防均有益处,0,5,10,15,20,Treanor et al. JAMA 2000 Hayden et al. Antiviral Therapy 2000,奥司他韦不抑制保护性抗体的产生,平均抗体升高 (倍) 与基线比较,对照组,治疗组,奥司他韦使高危人群获益！,高危人群的流感治疗,奥司他韦是唯一适用于成人及1岁以上儿童流感预防和治疗的抗流感药物,Kaiser L, et al. Impact of oseltamivir treatment on influenza-related lower respiratory tract complications and hospitalizations. Arch Intern Med. 2003;163: 1667-1672.,Pediatr Infect Dis J, 2001;20:12733,63,对儿童流感疑似病例疗效确切,39,64,65,奥司他韦在儿童的疗效,Whitley 2001年报道儿童一项双盲对照随机研究 流感流行区112y小儿，有发热并有至少1项呼吸道症状（鼻塞、咳嗽、咽痛等）者就可入选，共入选695例 结果：452例/695例（65%）证实为甲型/乙型流感；奥司他韦可使流感症状持续的中位数减少36h，并发中耳炎减少44%，抗生素使用 减少10%,Whitley RJ, Hayden FG, Reisinger KS, et al. Oral oseltamivir treatment of influenza in children. Pediatr Infect Dis J, 2001, 20 : 127-133.,66,高危人群流感的自然过程 和奥司他韦治疗过程示意图,0 1 2 3 4 5 6 7 8 天,症状的 严重程度,严重程度,持续时间,使用奥司他韦,高危人群： 症状持续时间长 并发症的发生 原发病的恶化,普通人群,临床经验证实：奥司他韦对所有与临床相关的流感病毒株（包括那些可能引起流感大流行的病毒株）均具有疗效,在所有人群中，奥司他韦均能同样有效地 缩短流感病程、减轻病情严重程度,奥司他韦疗效总结,67,使用奥司他韦进行暴露后预防减少了流感确诊患者的比例,患者比例（%）,p0.001,89%,p0.001,84%,Welliver et al. JAMA 2001; 285: 74854.,安慰剂,奥司他韦,个体接触传播,家庭内传播,n=206,n=209,n=79,n=84,在分别接触了流感阳性病例和受感染的家庭成员的受试者中，奥司他韦组的总体保护效果分别为89%和84%,流感的药物预防,68,D.Low .Clin Microbiol Infect 2008;14:298-306. Tamiflu Prescribing information ,2009. RJ Whitley et al.,Pediatr Infect Dis J 2001;20:127-133. 4. Roche data on file.,奥司他韦耐受性好，依从性佳1,儿童患者对奥司他韦的耐受性与安慰剂相当2,3,奥司他韦已使超过4300万人从中获益4,奥司他韦安全性良好,奥司他韦 安全性 良好,69,中国流行性感冒诊断与治疗指南（2011版）,国际呼吸杂志，2011，31 卫生部医政司,70,71,人感染H7N9禽流感诊疗方案（2014年版）2014-01-26 国家卫生计生委,奥司他韦应尽量在发病48小时内使用，对于临 床认为需要使用抗病毒药物的病例，即使发病超过48小时也应使用 目前监测资料显示所有H7N9禽流感病毒对金刚烷胺和金刚乙胺耐药，不建议使用 重点在以下人群中使用： 人感染H7N9禽流感病例； 甲型流感病毒抗原快速检测阳性的流感样病例,72,甲型流感病毒抗原快速检测阴性或无条件检测的流感样病例，具有下列情形者，亦应使用抗病毒药物： 与疑似或确诊病例有密切接触史者（包括医护人 员）出现流感样症状； 聚集性流感样病例； 1周内接触过禽类的流感样病例； 慢性心肺疾病、高龄、妊娠等情况的流感样病例； 病情快速进展及临床上认为需要使用抗病毒药物的 流感样病例； 其他不明原因肺炎病例,人感染H7N9禽流感诊疗方案（2014年版）2014-01-26 国家卫生计生委,美国IDSA季节性流行性感冒临床指南（2009）,73,儿科CAP经验性治疗-门诊、住院,-74-,-74-,CID 2011;53(7):e25-76.,74,75,CFDA 治疗：用于成人和1岁儿童的甲型和乙型流感 预防：用于成人和13岁青少年的甲型和乙型流感的预防 FDA 治疗：用于流感症状不超过两天的成人及2周龄以上婴幼儿患者的治疗(2012年12月21日美国FDA批准了将奥司他韦用于2周龄以上婴幼儿的流感治疗) 预防：用于成人和1岁儿童甲型和乙型流感的预防,76,磷酸奥司他韦CFDA和FDA获批的适应证,达菲临时溶液的制备,77,“可威”简介,罗氏制药于2006年03月16日正式授权东阳光公司及其下属企业宜昌长江药业有限公司在中国生产并销售磷酸奥司他韦，商品名为“可威” 宜昌长江药业有限公司积极考虑从儿童用药的角度，自主研发并成功申报了全球独家剂型磷酸奥司他韦颗粒剂，于2008年11月在国内获准上市，为儿童流感患者提供了更适用的剂型和规格（15mg*10袋/盒）,78,79,关于进一步加强人感染H7N9 禽流感医疗救治工作的通知 2014-03-03广东省卫生计 生委 粤卫2014234号,进一步落实“四早”原则。各地要坚持“早发现、早报告、早诊断、早治疗”的原则，对相关流感样患者和肺炎等患者及早使用磷酸奥司 他韦（“可威”，儿童使用颗粒剂），无需等待检验结果，及时予抗病毒治疗 对于吞咽胶囊有困难的儿童，可选用奥司他韦混悬液；将胶囊打开，把胶囊内的药物颗粒分 成若干份，分次给幼儿服用是否恰当，值得商榷,奥司他韦适应证,2009年 FDA批准“奥司他韦在一定情形下用于不满1岁婴儿的使用”,42,80,81,问题八 应用奥司他韦防治流感的 年龄趋低龄化,治疗用药 成人 75mg，2次/日 5d2周龄以上儿童 2mg/kg 次，2次/日5d 暴露后预防 成人 75mg qd 710d1岁儿童 2mg/kg 次，1次/日5d 季节性预防 75mg qd 6周1岁儿童 2mg/kg 次，1次/日6周,总 结,流感是威胁人类公共健康的急性呼吸道传染病 流感病毒也是ARTIs的主要病原 流感是人、禽、畜共患的传染病 流感病毒易变异、能在不同种群动物间基因重组，且不可预测 强调病后3648小时内奥司他韦特效治疗 强调早期临床拟诊（识别ILI） 国内外指南及FDA建议 治疗用药（2周龄以上儿童），预防用药（ 1岁儿童 ）,82,83,谢 谢,谢 谢 各 位,