抗生素的合理应用从基础到临床PPT课件

抗生素的合理应用 从基础到临床,1,主要内容,常用抗菌药物复习 抗菌药物滥用的现状 合理使用抗菌药物的基本原则,2,3,抗 菌 药 物,一类具有抑制或杀灭其他微生物作用的物质 抗生素 由细菌、霉菌或其它微生物在生命活动过程中所产生 半合成抗生素 合成类抗菌药物,抗菌药物作用机制,阻断细胞壁合成如：内酰胺类、万古霉素等,损伤细胞浆膜影响通透性：如多粘菌素、两性霉素和制菌霉素等,阻断RNA、DNA的合成如喹诺酮类、利福平、甲硝唑等,影响叶酸代谢如磺胺类、异烟肼、乙胺丁醇等,阻断核糖体蛋白合成如氨基糖苷类、四环素类、氯霉素等,4,常用抗菌药物,5,6,常用抗菌药物,硝基咪唑类,噁唑烷酮类,甘氨酰环素类 Tiger,7,-内酰胺类抗菌作用机制,青霉素类和头孢菌素类等与细菌胞浆膜上的青霉素结合蛋白（PBPs)结合，进而抑制转肽酶的转肽作用，阻断了交叉联接，导致细菌细胞壁缺损。水分不断向高渗的胞浆内渗透，致使细菌膨胀、变形，在自溶酶影响下，细菌破裂溶解而死亡,8,-内酰胺类抗菌作用机制,G+细菌细胞壁粘肽含量高（60%），敏感。 G细菌细胞壁粘肽含量少（10%）敏感性低。 繁殖期细菌需合成大量胞壁粘肽，故对药物敏感性强。 人和动物细胞无细胞壁-内酰胺类对人和动物毒性低。,青霉素类,甲氧西林？,9,青霉素的特殊注意事项,青霉素与SLE、多肌炎、成人Stills病等 与SLE等的抗原结构具有同源性，加重免疫反应 加重病情 导致稳定的红斑狼疮复发或诱发。 其它药物，如肼苯哒嗪、异烟肼、苯妥英钠等。半抗原 VS 全抗原 第一次接触即发生型变态反应 过去认为是隐性接触史，但发生当时体内检测不到抗原 现在认为天然青霉素具有完全抗原性,10,头孢菌素类,头孢羟氨苄,头孢丙烯,头孢克肟 头孢泊肟酯 头孢他美酯,11,各类头孢菌素的区别,2018/10/1,12,第四代头孢菌素,主要有头孢匹罗，头孢吡肟、头孢唑兰、Cefclindin、Cefoselis、Cefquinone、Cefluprenam等。 与第三代头孢相比， 产染色体酶的细菌有效 产ESBL的细菌效果不理想，也不适用于厌氧菌感染。 头孢吡肟对产ESBL的细菌和厌氧菌有效。 对G球菌作用增强。,13,头孢菌素与双硫仑样反应,14,双硫仑（disulfiram，商品名为Antabuse）：双硫醒、酒畏、戒酒硫，是一种戒酒药物。也是橡胶的硫化催化剂。1948年，人们发现双硫仑被人体微量吸收后，能引起面部潮红、头痛、出汗、心悸、呼吸困难等症状，尤其是在饮酒后症状会更加明显。利用这一特点，双硫仑被作为酒精增敏药用于戒酒。,双硫仑样反应：是由于应用药物（如，头孢类，硝基咪唑类抗生素）后饮用含有酒精的饮品（或接触酒精）导致的体内“乙醛蓄积”的中毒反应。,其它-内酰胺类,15,-内酰胺类/酶抑制剂,-内酰胺酶抑制剂能保护与其组合的-内酰胺类抗生素，使其不被-内酰胺酶水解，继续发挥抗菌作用。,2018/10/1,16,舒巴坦？,酶抑制剂,2018/10/1,17,舒巴坦 他唑巴坦 克拉维酸 抑酶作用 进入CSF 国 产 稳定性 好 好 差,他唑巴坦抑酶的强度与广度比克拉维酸和舒巴坦稍好，对染色体介导的酶也有较弱的作用。,酶抑制剂复合剂对产酶耐药菌独特的抗菌作用,酶抑制剂 灭活-内酰胺酶,酶抑制剂头孢或青,头孢或青到达 青霉素结合蛋白,头孢或青 可能被-内酰胺酶降解,18,-内酰胺类/酶抑制剂,两种药物的药代动力学如半衰期、组织分布、 排泄途径等应很相近，尽可能一致。 药物组合后不增加毒性且能起到协同作用。 酶抑制剂不能解决所有与-内酰胺酶有关的 耐药问题。,2018/10/1,19,酶抑制剂复合剂适应证,1.革兰阴性杆菌产酶株、耐药株包括部分产ESBLS菌株、非发酵菌所致各种感染，主要为严重感染、院内感染、免疫缺陷者感染。 2.混合感染：G+与G，需氧菌与厌氧菌混合感染、包括腹腔、盆腔、口腔感染 3.不宜选用氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等药的人群发生的革兰阴性杆菌为主的耐药感染，严重感染,20,21,碳青霉烯类抗生素,硫霉素（16%） 链霉菌发酵液中分离到的新型-内酰胺类抗生素，其母核为“碳青霉烯” 抗菌谱广、抗菌活性强、毒性低 但是稳定性极差侧链改造甲基硫霉素脒基衍生物=Imipenem 能被肾小管去氢肽酶所分解,22,亚胺培南（Imipenem）,对几乎所有的内酰胺酶十分稳定，不能对抗金属酶和主动泵出耐药机制 对革兰阴性菌的外膜有良好穿透性 抗菌谱特别广，抗菌活力特别强，具有快速杀菌作用 对多数葡萄球菌属、链球菌属敏感，MRSA敏感性差 对沙雷，不动，假单胞菌属作用较头孢噻肟强 对所有厌氧菌的抗菌活性等于或超过甲硝唑，优于克林霉素 屎肠球菌和嗜麦芽窄食假单胞菌天然耐药,23,亚胺培南,用量 0.5-1.0 Q8-12h, 总量4.0/d；肾功能不全需要调整剂量 不良反应 过敏反应：皮疹、发热及腹泻 与-内酰胺类有交叉过敏反应 可能引起癫痫、肌阵挛、意识障碍等严重中枢神经系统不良反应，故不适用于治疗中枢神经系统感染 严重CNS反应多发生在原有癫痫等患者及肾功能减退未减量用药,碳青霉烯类药物,包括伊米培南、帕尼培南、美洛培南。 帕尼培南与伊米培南类似，抗菌谱大致相同，要加入肾脱氢肽酶抑制剂。 美洛培南不需要加入酶抑制剂，与伊米培南相比，其抗革兰阴性菌的活性稍好，对革兰阳性菌的活性则相似或稍弱。,2018/10/1,24,碳青霉素类指征和反指征,推荐使用碳青霉烯的情况： 危及生命的严重感染、特别是混合感染的经验性治疗； 多重耐药革兰阴性菌的治疗； 产ESBLs多重耐药菌严重感染 不明致病菌所致的免疫缺陷者严重感染不能使用碳青霉烯的情况： MRSA、MRScoN和VRE感染； 非难治菌感染； 非危及生命的严重感染的一线治疗。,25,氨基糖甙类,26,其它类,27,28,万古霉素组织浓度 VS 替考拉宁肾毒性,2018/10/1,29,组织浓度与血浆浓度的比例,1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11. Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001.,喹诺酮类药物分类,传统分类法 第一代: 萘啶酸 第二代: 吡哌酸 第三代: 氟喹诺酮类药物。,新分类法 原第一、二代合称为一代； 将早期开发的氟喹诺酮类药物总称为第二代； 第三代则在第二代基础上增加了抗革兰阳性球菌的活性； 第四代又在第三代基础上增加了抗厌氧菌的活性。 加替沙星、莫西沙星、西他沙星,30,第三、四代喹诺酮药物特点,第三、四代氟喹诺酮药物与第二代相比主要增加了对革兰阳性球菌、厌氧菌及支原体、结核杆菌、军团菌等抗菌活性。 对肺炎链球菌具有较好的抗菌活性，可作为社区获得性肺炎的一线治疗药物。 喹诺酮类药物的优点是口服吸收好，抗菌谱广，组织浓度高，较少有过敏反应。,2018/10/1,31,莫西沙星适应症,成人(18岁)上呼吸道和下呼吸道感染，如急性窦炎，慢性支气管炎急性发作，社区获得性肺炎；以及皮肤和软组织感染。 复杂腹腔感染包括混合细菌感染，如脓肿,32,泌尿系感染？ Nope,喹诺酮类药物的注意点,毒副作用 胃肠道、神经系统、肝脏、心脏传导系统的毒副作用，如曲伐沙星、格帕沙星。 潜在的促畸作用及影响幼年动物关节发育，故孕妇与儿童不宜应用。 光过敏 注意事项 注射速度 肾功能减退患者及高龄患者中应用主要自肾排出的氟喹诺酮类药物时，需减量应用。,33,大环内酯类,具大环内酯环 14元环 红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素 15元环 阿奇霉素 16元环 麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素,34,大环内酯类特点,抗菌谱窄。 对G+作用强，对G-球菌、厌氧菌具一定作用, 对非典型胞内病原体（支原体、衣原体、军团菌等）具良好作用 快效抑菌剂 口服吸收,组织分布广，胞内浓度高、难入CSF 不良反应少，酯化物肝毒性较明显,35,大环内酯类特点,36,现在仍在使用磺胺类药物,SMZ co 尿路感染、诺卡放线菌病 联合用药 嗜麦芽窄食单胞菌和多重耐药不动杆菌 卡氏肺孢子虫病 柳氮磺胺吡啶 治疗溃疡性结肠炎 SD 醋酰磺胺,使用注意 碱化尿液 磺胺类药物“同气连枝” 交叉耐药 交叉过敏,37,抗生素滥用的现状,38,脑内巨大血肿引流术后用不用抗菌药物？,39,喉癌全麻术后当天医嘱执行单,依诺肝素 潘妥拉唑 强的松龙 血常规、PTT 胰岛素 氯化钾 5%GS1000ml 安乃近 血气分析 心电图 抬高床头30 物理治疗,40,我们呢？,41,抗生素滥用的现状,各种药店可以随意购买抗生素饲料中加用抗生素很常见医疗处方中抗生素最常见家庭中常备抗生素感冒发烧常用抗生素,42,43,某医院 24H抗生素使用 横断面调查,当天住院病人1138人使用药物605种次458例使用抗菌药物抗生素使用率39.5%,我国抗菌药物应用现状 医院住院病人抗生素应用情况,2018/10/1,44,85家医院抗菌药物使用率调查 使用率% 二联% 三联% 按药敏%79 31 10 14 (6780) (2150) (521) (435)2003年中华医院感染管理专业委员会调查（美国使用率20%，WHO调查为30%）,滥用抗生素的原因,经济利益驱使生产厂家及广告的负面影响临床医生对抗生素的基本知识缺乏病人对细菌耐药和抗生素应用常识缺乏病人常在无抗生素指征的情况下要求应用抗生素 医院不重视？,45,抗菌药物滥用的后果,高应用率高不合理率高耐药发生率高失败率高经费开支,2018/10/1,46,合理使用抗菌药物的基本原则,47,合理使用抗生素的概念,指在明确的指征下，选用适宜的抗生素并采用适当的剂量与疗程，以达到杀灭致病微生物和（或）控制感染的目的，同时又要防止各种不良反应的发生。,2018/10/1,48,合理用药的四条标准（WHO，2001）,费用合理用药方案能产生最佳的临床疗效尽可能减少或避免不良反应把耐药性形成的可能性降到最低,安全、有效、简便、及时、经济,49,3R原则 全国抗生素专家研讨会2004年7月31日,Right patient细菌感染的正确诊断：难！病情严重程度和影响预后的宿主因素（基础疾病、影响药物选择的合并症、依从性 等）,2018/10/1,50,3R原则,Right time何时开始抗菌治疗(初始经验性治疗)？何时或何种情况下调整治疗用药或方案？何时结束抗菌治疗（疗程）？,2018/10/1,51,3R原则,Right antibiotic参考依据：可能的病原体(流行病、临床、实验室)病情严重程度指南及本地区的耐药状况药理(抗菌谱、MIC、PK/PD、穿透力、不良反应、 耐药倾向)先期抗生素应用,2018/10/1,52,合理应用抗生素的基本内容,科学认识感染性疾病 树立正确的抗感染思路 正确选择抗生素药物 正确选择治疗方案 及时调整、停用抗菌药物 合理进行预防用药,2018/10/1,53,2018/10/1,54,科学认识感染性疾病,发热性疾病：,2018/10/1,55,科学认识感染性疾病,不明原因发热：,2018/10/1,56,科学认识感染性疾病,感染性疾病：据有关资料统计，在感染性疾病中，细菌性疾病与病毒性疾病、寄生虫病，大约各占50%左右。,合理应用抗生素的基本内容,科学认识感染性疾病 树立正确的抗感染思路 正确选择抗生素药物 正确选择治疗方案 及时调整、停用抗菌药物 合理进行预防用药,2018/10/1,57,树立正确的抗感染思路,尽早确定致病原规范留取标本 培养病原 测定药敏 结合临床评价依据临床特点判断病原参考经验疗法 针对致病原制定较理想的抗菌方案 科学的给药方案剂量 途径 次数 疗程 联合用药,58,2018/10/1,59,尽早确立病原学送检标本：粪便 感染性腹泻尿液 尿路感染脑脊液 颅内感染血液 菌血症骨髓液 菌血症脓汁 体表的化脓性感染及手术过程中获得的有关化脓性感染标本 引流液、灌洗液 相关部位感染 留置体内的血管 相关部位感染导管等,确立病原菌标本的正确采集,（1）部位准确：痰清洁口腔，咳深部痰 （2）时间恰当：痰、尿清晨； （3）尿培养要避免污染，不可送沉渣 （4）即采即送；如果不能，血培养标本放于室温，痰、 其他体液标本放于4冰箱。(5）应急方法：涂片G（Gram）染色染色兰色（+）红色G-抗酸染色红色检出结核杆菌及分支杆菌。如怀疑隐球菌感染应行墨汁染色,60,2018/10/1,61,血培养基本要求： 寒战时采血，高峰时采血，阳性率反而下降 同时送检3份血样（至少二份），采样间隔时间15min。 至少连续采血二天。 每份血标本，不少于5ml，最好是10ml。 培养应该包括需氧培养与厌氧培养。,62,痰培养基本要求：筛选痰液的标准鳞状上皮细胞 25个/低倍视野或两者之比为1：2.5经筛选的痰液，连续两次分离到相同的病原菌有临床意义痰细菌定量培养： 病原菌106cfu/ml,抗感染思路 关于经验治疗,患者的病情严重程度 依据临床特点判断病原参见抗生素临床应用指导原则 当地和医院的细菌流行病学特点可能的耐药情况 既往抗生素暴露情况 既往抗生素治疗反应 患者的基础情况,经验治疗不是根据个人意愿随意治疗,63,64,tarragona strategy,重拳猛击 使用广谱、强效抗生素治疗严重感染（败血症，免疫功能低下、粒细胞缺乏伴感染） 直达目标： 根据抗生素的药理学特点选择药物 密切关注 根据微生物学情况及时“降阶梯” 因地制宜 根据细菌流行情况、药敏情况选择，根据培养调整 个体化治疗 根据有无合并症、暴露情况和既往抗生素使用,65,严重感染： CNS infection 感染性心内膜炎症、化脓性心包炎症 脏器穿孔引起的急性腹膜炎、急性盆腔炎 重度烧伤、多发性创伤、严重复合伤合并重症感染 混合感染 严重肺炎、骨关节感染、肝胆系统感染及蜂窝织炎 有严重合并症 Sepsis and/or Sepsis shock、respiratory failure、DIC，etc.,66,免疫功能低下 接受免疫抑制剂、抗肿瘤化疗、大剂量糖皮质激素者 WBC1000/mm3，中性粒细胞500/mm3 脾切除后不明原因发热 AIDS、先天性免疫功能缺陷 老年病人,合理应用抗生素的基本内容,科学认识感染性疾病 树立正确的抗感染思路 正确选择抗生素药物 正确选择治疗方案 不规范用药的危害 及时调整、停用抗生素药物 合理进行预防用药,2018/10/1,67,正确选择抗菌药物,掌握药品名、熟悉商品名 掌握每类抗生素总体特征，熟悉常用药物个别特性 掌握每类药物的不良反应、熟悉药物的特殊反应 使用前详细阅读药物说明书，切忌“抄袭”用药 剂量避免超剂量、超范围用药依据：说明书或药典,68,2018/10/1,69,根据病原菌选择抗菌药物,药敏试验结果的解释: 敏感：使用常规剂量后，其平均血药浓度已超过MIC5倍以上 中介：使用较大剂量后，其平均血药浓度相当于或略高于MIC（最低抑菌浓度） 耐药：使用大剂量后，其平均血药浓度仍达不到抑杀该菌所需的MIC,2018/10/1,70,根据病原菌选择抗菌药物,多种药物均敏感怎么选药？ 尽可能选抗菌谱窄的 尽可能选用感染局部浓度高的 可选杀菌剂，也可选抑菌剂，尽可能选治疗方案易于执行的 尽可能选用不良反应少的 尽可能选用有利于遏制耐药性产生的 尽可能选价格合理的 尽可能选药物供应充足的,2018/10/1,71,正确选择抗生素药物,广谱抗菌药物的应用原则： 对重症感染病人，在完成相关标本的采集之后，立即启用某种广谱抗菌药物，希望能覆盖可能的主要致病菌，及早控制病情发展，以最大程度地提高疗效与拯救成功率。 一旦得到微生物检查结果报告，应调整治疗方案，或换药以强化针对性，或调整剂量与给药方式以提高疗效。不宜持续应用广谱抗菌药物,合理应用抗生素的基本内容,科学认识感染性疾病 树立正确的抗感染思路 正确选择抗生素药物 正确选择治疗方案 及时调整、停用抗菌药物 合理进行预防用药,2018/10/1,72,“理想”抗菌方案,抗菌作用具有针对性 在感染部位药物浓度足够高 对患者安全 不规范给药方式的危害 根据药动学/药效学理论制定给药方案 联合用药指征,73,1.抗菌药的针对性,耐药革兰阳性菌 万古霉素 替考拉宁 利奈唑酮、奎奴普汀/达福普汀产ESBL革兰阴性菌 碳青霉烯类、酶抑制剂复合剂、头霉素耐庆大革兰阴性菌 异帕米星、阿米卡星、奈替米星嗜麦芽窄食单胞菌 替卡西林克拉维酸钾、头孢哌酮舒 巴坦、氟喹诺酮类泛耐药菌（PDR） 多粘菌素,依替米星？,74,2.感染部位达有效浓度,严重感染 药物难以达到部位的感染,75,感染部位药物浓度足够高,骨 克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙 前列腺 氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四环素 胆汁 大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松；庆大等、氨苄、哌拉 浆膜腔 大多药物可入，除包裹积液或脓稠,76,抗菌药在CSF中的浓度,77,组织浓度根据药物排泄特点,泌尿道感染：主要以原形从肾排泄的药物。如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等，绝大多数抗生素尿药浓度比血药浓度高数十倍以上； 胆道感染：胆汁浓度较高的药物。如氨苄、大环内酯类、林可、克林、第三代头孢等，可达血药浓度的数倍以上。,78,3.药物的安全性,同组药物相比，选毒副作用小的品种 同样的药物选毒副作用小的剂型 同组的药物选耐药性不易产生的品种,79,妊娠期妇女用药注意点,A. 在孕妇中研究证实无危险性 B. 动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无 C. 动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性。 D 类： 对胎儿有危害。 X 类： 妊娠期禁用。,80,B类 C类 D类 X类青霉素类 克拉霉素 链霉素 利巴韦林 头孢菌素类 复方新诺明 妥布霉素 大环内酯类 庆大霉素 四环素类林可霉素类 氟喹诺酮类 万古霉素异烟肼 利福平氯霉素泰能,妊娠期妇女用药注意点,能通过胎盘屏障的药物：氯霉素、磺胺、四环素、呋喃妥因、AGS类,克林霉素慎用 哌拉西林确有需要,81,哺乳期妇女抗菌药物的应用,（1）哺乳期不应服用或服用后宜停止哺乳的药物 磺胺药异烟肼：在乳汁中浓度与母血中相等 氯霉素四环素红霉素：乳汁中浓度约为母血浓度的1/2 （2）哺乳期可应用的抗菌药物 青霉素头孢菌素类：乳汁中浓度较低 氨基糖苷类：在乳汁中有一定浓度，但乳儿肠道基本不吸收,82,新生儿的生理特点及用药注意点,（1）新生儿的生理特点： 体内酶系统不足或缺乏血浆蛋白与药物的结合能力弱细胞外液容积较大 肾功能发育不全 （2）新生儿应用抗菌药物的注意点： 首选-内酰胺类抗生素 青霉素过敏者可选用大环内酯类 慎用氨基糖苷类氟喹诺酮类 不用氯霉素、磺胺药,83,肝功能减退者抗菌药应用,84,肾功能减退者抗菌药物应用,85,2018/10/1,86,从感染部位彻底清除细菌,减少病人个体携带耐药菌数,治愈病人,减少耐药菌的选择性,减少耐药菌的传播,规范治疗的重要性,2018/10/1,87,4.不规范给药方式,药物浓度长时间低于细菌MIC值 细菌不能彻底清除 可能有助于耐药细菌的产生,88,细菌学治愈: 97% 临床治愈 临床感染的症状与体症迅速消退 防止耐药的传播,细菌学清除,规范的给药方式意味着 足够的抗生素治疗,规范的给药方式 -足量抗生素治疗的结果,敏感菌耐药菌,Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776782,TMIC40-50%,89,细菌学治疗失败： 63% 临床治愈 临床的症状与体症消退缓慢 临床治疗失败的危险性 增加临床并发症的危险,耐药菌的传播,敏感菌耐药菌,不规范的给药方式意味着 不足量抗生素治疗,耐药菌持续存在并繁殖,不规范的给药方式 -不足量抗生素治疗的结果,Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776782,TMIC40-50%,临床显效不等于细菌学治愈,90,不规范的给药方式 -不足量抗生素治疗的结果,对于临床医生的潜在威胁： 病人治疗失败的可能性增加12倍 病人病情的延误以及并发症所带来精神和肉体的痛苦，以及经济上的损失 整体病房对于此耐药菌株的抗生素敏感率下降，临床治疗的有效率下降 不规范用药可能造成医疗纠纷，医生须负法律责任。,为了保护医生切身利益，病人利益，避免医疗纠纷 必须严格按照各产品说明书处方，并督促护士严格执行,2018/10/1,91,存在的并不一定是合理的。选对药物只是第一步， 准确的给药方式才能保证临床疗效,5.根据PK/PD理论制定给药方案,92,血药浓度与疗效及毒性关系,93,抗菌药的PK/PD参数,最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MIC）是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。最小杀菌浓度（minimum bactericidal concentration,MBC）指能使活细菌减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度，常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标MIC和MBC参数的不足;反应体外抗菌活性，不能真实反应体内的时间过程,94,抗菌药的PK/PD参数,AUC: 药时曲线下面积:反应药物的生物利用度 AUC0-：指药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下总面积，反映药物进入血循环的总量。 AUC0-24/MIC Cmax/MIC： TMIC% 药物浓度高于MIC时间占给药间隙的百分比,95,药动学/药效学相关性模式图,（mg/L）,时间（h）,96,抗生素后效应PAE,指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓度下降至低于MIC或清除后，细菌的生长仍然受到 持续的抑制效应。 反应抗菌药物对细菌的持续作用，故而又称持续效应（persistent effect） 对G+菌，几乎所有抗生素都有PAE. 对G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有PAE。故-内酰胺类对该类菌无PAE或很短，但碳氢酶烯类对绿脓杆菌表现出较长的PAE。,97,抗菌素后白细胞活性增强效应,在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显的增强，可看作另外一种形式的PAE，表现为PAE延长（体内和体外）。有较长PAE的抗菌药倾向于显示较好的PALE，如阿奇霉素，这是其他大环内酯类药物不具备的，氨基糖甙类和喹诺酮类常可使PAE延长一倍（对G-菌）,98,根据抗菌活性及效应持续时间可将抗菌药分为三类：,类： “浓度依赖型”抗生素类： “时间依赖短PAE型”抗生素类：其它“时间依赖型”抗生素,99,依据PK/PD抗菌药物分类,时间依赖性/PAE短,时间依赖性/PAE长,对致病菌的杀菌作用 取决于峰浓度,抗菌作用与 同细菌接触时间密切相关,时间依赖且 PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 酮内酯类、两性霉素B、daptomycin、甲硝唑,多数-内酰胺类、 林可霉素类 恶唑烷酮类、氟胞嘧啶,链阳霉素、四环素、 碳青霉烯类、糖肽类、 大环内酯类、唑类抗真菌药,主要参数 AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC,主要参数 TMIC AUCMIC,主要参数TMIC, PAE T1/2 AUC/MIC,浓度依赖性,100,类： “浓度依赖型”抗生素代表药：氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、daptomycin、甲硝唑。定义：杀菌作用取决于峰浓度(Cmax)，与作用时间关系不密切。当血药浓度超过MIC甚至达到810MIC时，达到最大的杀菌效应。评价：Cmax/MIC 810；AUC0-24h/MIC 25-125。特点：有首次接触效应(first exposure effect)有较长的抗生素后效应用药方案：提高Cmax、QD给药。因浓度与毒性相关，因此需要监测血药浓度。,101,氟喹诺酮类的PD特性与给药方案,浓度依赖性抗生素，PAE较长AUC0-24/MIC 期望值必须100-125Cmax/MIC一般要求810毒性作用呈浓度依赖性，日剂量单次应用争议较大。FDA通过左氧、莫西、加替、环丙沙星申请。,TMIC,102,类： “时间依赖短PAE型”抗生素代表药：多数-内酰胺类、林可霉素类、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶定义：杀菌作用取决于其抗菌作用有效血药浓度，与同细菌接触时间密切相关，而与Cmax关系较小。特点：此类药物无首次接触效应，较短PAE时间。,103,Time above MIC,T%MIC30-40% 起效 T MIC 4050，细菌清除率可达85以上。 尽可能增大接触时间 浓度4MIC，其杀菌活性即处于饱和，加大剂量不增加疗效。 浓度低于MIC时，细菌很快继续生长,Time above MIC,MIC,Time (100%),MBC,30%,TMIC =50%,104,类：“时间依赖长PAE型”抗生素 代表药：链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药等。 定义：同II类，其PD是时间依赖性，PAE时间较长 特点：无首次接触效应，并具较长的PAE者。 用药方案：TMIC 40%AUC 0-24h/ MIC 25-30(免疫正常）100（免疫低下),105,6.联合用药指征(75%),病原菌不明之严重感染，免疫缺陷者严重感染 单药不能控制的混合感染，病原菌2种 单药不能控制的感染性心内膜炎、败血症等重症感染 病原菌易产生耐药的长程治疗，结核病、深部真菌感染 具有协同作用的联合用药方案,106,抗菌药物大致分为4大类 I 类：繁殖期或速效杀菌剂，如-内酰胺类。 类：静止期或慢效杀菌剂，如氨基糖苷类 类：速效抑菌剂，如四环素类、大环内酯类、氯霉素、林可霉素等 类：慢效抑菌剂，如磺胺类。,107,协同作用（青庆）类引起细胞壁缺损，有利于类药物进入细菌 细胞内作用于靶位。 拮抗作用（青红或青+氯）类因快速抑制细菌细胞内蛋白合成，使细菌处于静止状态，致使作用于细菌繁殖期的类药物杀菌作用减弱，而出现拮抗作用。,-内酰胺类+大环内酯类,108,合理应用抗生素的基本内容,科学认识感染性疾病 树立正确的抗感染思路 正确选择抗生素药物 正确选择治疗方案 及时调整、停用抗菌药物 合理进行预防用药,2018/10/1,109,及时调整、停用抗生素药物,什么时间开始用药？ 一般感染 尽量在明确细菌感染存在 用药前尽量完成标本采集，特别是住院病人 未及生命的严重感染 入院1小时内 用药前完成标本采集,细菌学标本应尽量24小时可以接收,110,及时调整、停用抗生素药物,患者发热1天，胸片提示右下肺背段炎症，经抗感染治疗3天后体温下降到正常，血象和CRP也较前下降，肺部CT提示右下叶背段、后基底段炎症，痰培养提示“白假丝酵母+”。此时抗生素治疗方案应该（ A ） A、维持原方案。（16%） B、联合使用氟康唑。 C、更换强有力的抗生素。 D、停用抗生素，改用抗真菌药物。,111,及时调整、停用抗生素药物,抗菌药物的更换：一般感染患者用药（ ）小时、重症感染( )小时后，可根据临床反应或临床微生物检查结果，决定是否需要更换所用抗菌药物。（ D ） A、24小时、48小时； B、36小时、72小时； C、48小时、48小时； D、72小时、48小时 (46%),112,2018/10/1,113,及时调整、停用抗生素药物,对急性感染，如用药48-72h临床疗效不显著，应考虑换药。对多数感染而言，抗菌药物应用至体温正常、症状消退后3-4d方可停用。 对败血症、感染性心内膜炎与溶血性链球菌咽峡炎，骨髓炎及结核病等感染，停药时间要依疗效决定何时停药或换药。,2018/10/1,114,及时调整、停用抗生素药物,在未完成疗程前换药与停用，往往是治疗失败或病情变化，或出现不良反应，应在病程记录中说明； 如在完成疗程后停用，大多是达到预期目标，应结合病情恢复情况（包括细菌清除情况），在病程中总结治疗的体会。,115,谢 谢,