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第八章 镇 痛 药,Analgesics,1,镇 痛 药,麻醉性镇痛药 呕吐, 便秘 成瘾性 产生欣快幻觉 耐受性, 呼吸抑制 麻醉药管理条例,2,镇 痛 药,镇痛作用强大,临床用于锐痛-严重的创伤、或烧伤及内脏痉挛和肿瘤引起的剧烈疼痛 作用于CNS, 选择性抑制或消除痛觉。减轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪,不影响意识,3,镇痛药的作用机理,激动中枢 阿片受体,阿片 受体,药物,4,镇痛药的作用机理,: 烦躁不安，瞳孔散大，幻觉、兴奋，呼吸频率增快，血压增高； ：介导镇痛、呼吸抑制、欣快感 1：镇痛 2：呼吸抑制作用，心率减慢，欣快感、依耐性 ：镇痛,镇痛药的起源,公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗疾病,6,镇痛药的起源,1803，药剂师Surturner从鸦片中分离到吗啡 (Morpheus-Morphine,吗啡) 1833 工业化生产 1968, 确证吗啡的结构,7,镇痛药物分类,一.吗啡及其衍生物 二.合成镇痛药 三.内源性阿片样物质,8,第一节 吗啡及其衍生物 Morphine and its Derivatives,9,一）吗啡的结构和性质,6,10,一）吗啡的结构和性质,左旋吗啡,1.五个环，五个手性中心 2.I,II,IV共平面 3.V，椅式，前方 4.III，船式，后方,I,II,IV,V,III,11,理化性质,针状无色结晶，难溶于水、苯、醚、氯仿；易溶于热乙醇；D=-130.9,12,吗啡的酸碱两性,碱性,酸性,经60多次试验，用酸水提取，经氨水沉淀得到； 阿片中含量约9-15%,13,吗啡的不稳定性,光、金属离子 、中性和碱性条件下促进氧化,3-酚羟基 (双吗啡),氧化 N,3,14,双吗啡，毒性较大,O/hv,15,吗啡的不稳定性,呋喃环开环 PH3 阿扑吗啡,H+,16,阿朴吗啡,兴奋呕吐中枢， 起到催吐的作用 治疗吞服毒物 而不能施行洗胃术的病人。,17,制剂要求,PH3-5 避光 中性玻璃 充氮和焦亚硫酸钠 EDTA-Na,18,吗啡的代谢,很强的首过效应，硫酸和葡萄糖醛酸6:1， IA,葡萄糖醛酸,A,去甲吗啡， DA,19,适应症,治疗严重、急性和慢性疼痛最普遍的镇痛药 10mg (im), T1/2=3 h,HCI/H2SO4,20,副作用,Mu () 受体激动剂,一次5-10mg,一天少于15mg; 呕吐 便秘 产生欣快幻觉 耐受性,依赖性 呼吸抑制 麻醉药管理条例,21,理想的镇痛药,治疗严重疼痛，但是没有便秘、产生欣快幻觉、耐受性、依赖性和呼吸抑制的副作用；,22,选择性激动剂,Mu () ： 1：疼痛 2：呼吸抑制、欣快感 Kappa() ： 疼痛 Delta():疼痛 、呼吸抑制、欣快感,23,吗啡的结构改造,Molecular strip tease,24,二) 吗啡的衍生物-结构的限制 关键药效基团必须保留,25,受体结合模式,必须是左旋体,26,二) 吗啡的衍生物-结构的扩展,3,6,7,8,17,结构的修饰,27,3-羟基的修饰,烷基化 活性和成 瘾性均下降,H=CH3 可待因20% H=CH2CH3 狄奥宁,3,28,可待因,CH3O,10%, O-脱甲基 CYP2D6,N-脱甲基,弱的mu 受体激动剂 镇痛活性只有吗啡的20% 用于治疗中等程度的疼痛 止咳药 口服,29,3-羟基的修饰,欣快感上升，HIV ,1898, Bayer,30,C环的修饰,双键还原，活性增强,H6=-C=O 氢吗啡酮(8 fold, ) 14 -OH 羟吗啡酮, (10 fold, ),6,14,C,31,蒂巴音,32,E环的修饰,33,3-5 carbons,34,Receptor binding model,35,受体结合模式,36,17-N取代基,N的取代基的改变 可从激动剂变为拮抗剂,37,盐酸纳洛酮 Naloxone Hydrochloride,HCI,Mu受体拮抗剂,38,盐酸纳洛酮,理化性质：白色粉末，左旋体D-170-181; 临床用途：麻醉药过量解毒剂，吗啡类药物中毒的解毒剂。,39,结构简化,3,6,7,8,17,40,第二节 合成镇痛药 Synthetic Analgesics,41,合成镇痛药的分类,1),吗啡喃类Morphinan 2),苯并吗喃类Benzomorphane 3), 4-苯基哌啶类4-phenylpiperidine 4), 4-苯胺哌啶类anilidopiperdines 5),二苯基庚酮Diphenylheptanone,42,1),吗啡喃类Morphinan,43,布托啡诺( Butorphanol),强的 受体激动剂 受体拮抗剂,D,双重激动剂-拮抗剂,44,布托啡诺,活性比吗啡强6倍 呼吸抑制和成瘾性小于完全的mu受体激动剂 副作用: 镇静,呕吐,45,布托啡诺,-OH, IA,T1/2=34 hr,46,2) 苯并吗喃类 喷他佐辛Pentazocine,镇痛新, Talwin,IV,III,47,喷他佐辛Pentazocine,有旋光性，左旋体 活性为右旋体的20倍 易溶于氯仿,甲醇和乙醚,48,喷他佐辛,mu 受体弱拮抗剂 (1/30 naloxone) kappa 受体激动剂 (1/6 Morphine) 镇痛效力为吗啡的1/3 副作用小 第一个用于临床的 非麻醉镇痛药,49,喷他佐辛,烦躁不安,血压升高和心跳加快 与吡苄明合用产生欣快感但减弱烦躁不安,50,喷他佐辛的代谢,T1/2= 34 hr 口服剂量：注射剂量= 2：1,结和反应,IA,-OH,-COOH,IA,51,3), 4-苯基哌啶类 盐酸哌替啶,Pethidine,IV,III,II,度冷丁,52,盐酸哌替啶 Hydrochloride Pethidine,1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐,53,哌替啶理化性质,白色结晶，mp.186-190 溶于水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚；,54,哌替啶稳定性,常温下稳定但易吸潮 PH=4.5-5.5 PH4,酯键水解; 加Na2CO3,游离碱 , mp.30-31C，,55,哌替啶代谢,水解结合反应,去甲基和结合反应,由于首过效应，生物利用度低，50%，注射使用,56,哌替啶临床用途,典型的 mu受体激动剂: 活性只有吗啡的10%； 产科的无痛分娩 (childbirth,25mg) 麻醉药，麻醉诱导 中枢兴奋 欣快症,57,哌替啶的合成,58,哌替啶的结构修饰,1. N-引入大基团氟哌啶醇 2. ester amide 苯胺基哌啶类：镇痛活性最强,59,4), 4-苯胺哌啶类 枸橼酸芬太尼,4-苯胺哌啶,N-苯基-N1-（2-苯乙基）-4-哌啶基丙酰胺 枸橼酸盐,60,枸橼酸芬太尼,白色的结晶，溶解于水和甲醇 mp.149-151C,61,枸橼酸芬太尼适应症,mu 激动剂 ，80吗啡，用于严重的疼痛 麻醉药 眩晕，恶心,62,舒芬太尼治疗指数最高，安全性好；阿芬太尼和舒芬太尼 ，作用迅速，维持时间短，临床通常用于手术中辅助麻醉。,63,瑞芬太尼Remifentanil,96, Glaxo-Wellcome A agonist Rapid onset Potency 10002000* Pethidine A pain-killer, Anesthetic inducer Shorter duration of action 10-45min,64,5), 二苯基庚酮 Diphenylheptanone 盐酸美沙酮Methadone,65,盐酸美沙酮Methadone,4,4-二苯基-6-二甲胺基-3-庚酮盐酸盐,66,盐酸美沙酮Methadone,美散痛，非那酮， 阿米酮，芬那酮 含有一个手性碳，左旋 体活性是右旋体的20倍,67,美沙酮的代谢,脱甲基/ CYP450/IA,醇 dehydrogenase/A,T1/2=19hr Once a day dosing is expensive,68,美沙酮的代谢,69,美沙酮的代谢,LAAM口服一次抑制戒断状态3天,70,左旋乙酰美沙醇 Levo-alpha-acetylmethadol,口服起效慢 75-100mg LAAM口服一次抑制戒断状态3天,71,美沙酮临床用途,mu 受体激动剂 口服和注射同样有效 适用于创伤、手术和晚期癌症等所致的剧痛 治疗吸毒成瘾者,72,第三节 阿片受体和阿片样物质Opiate Receptors and Opiate-Like Substances,73,阿片受体和内源性镇痛物,1974 亮氨酸脑啡肽 H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH 甲硫氨酸脑啡肽 H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH 内啡肽：共有20多种,74,甲硫胺酸脑啡肽,75,镇痛药与阿片受体,平坦的芳环,碱性中心,烃基突出,76,镇痛药与阿片受体,77,镇痛药与阿片受体,1 平坦的芳环； 2 碱性中心，在生理条件下，形成阳离子；碱性中心和平坦的芳环在同一平面； 3 连接两部分的烃基突出与平面的前方；,78,本章重点,1、了解镇痛药物的发展；了解阿片受体和内源性的阿片样物质；熟悉镇痛药物的构效关系； 2、熟悉可待因、海洛因、纳诺酮、布托啡诺、曲马朵的结构及临床用途； 3、掌握镇痛药物的类型；掌握盐酸吗啡、盐酸哌替啶、枸橼酸芬太尼、盐酸美沙酮和喷他佐辛的结构、理化性质、体内代谢及临床用途； 4、掌握哌替啶的合成方法。,79,案例分析,作为社区医院的药剂师 小陈， 25岁,肿瘤晚期，刚刚般到本社区 为了控制疼痛，一直服用药物 1(4mg q 4-6h),社区医生建议他换用药物 2.,80,1, 1 和 2的作用靶点各是什么? 2, 你认为换用药物2的优点是什么 ? 3, 你是否赞同社区医生的处方？为什么？ 4, Should you be worried about the possibility of opioid addiction in CB,1,2,Butorphanol,81,
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