中药肝毒性的研究进展

.中药肝毒性的研究进展摘要:部分中药在治疗疾病的同时,也会产生一定的毒副作用,其中肝毒性是中药毒性的主要方面之一。本文在查阅近年发表的关于中药肝毒性的多篇文献基础上,列举出报道提及的具有肝毒性的中药，并对目前取得的关于中药肝毒性的产生原因、药物分类、有毒成分、病理特点、诊断指标以及预防和治疗等方面的认识做一综述。关键词：中药 肝毒性 性味 归经 有毒成分 诊断 预防 治疗中药在我国已经有两千多年的历史，在各类疾病的防治中得到广泛使用，其临床疗效在实践中得以肯定，但中药在帮助人类战胜疾病的同时，部分中药由于药物本身、用药方法、患者体质等问题，会对机体产生一定的损害。1 随着中药及其制剂的广泛应用，其引起的不良反应报道逐渐增多。肝脏是药源性组织损伤的主要靶器官之一，药物进入人体循环后，都将被肝脏摄取或被肝脏代谢，因此肝脏极易受到药物的损害，肝毒性是中药毒性的主要方面之一。2 全世界已发现350多种植物含有肝毒性的生物碱，国内报道引起肝脏损害的单味中药有70多种，加强对中药致肝损害的认识及防治十分迫切。3列举近年来文献提及的具有肝毒性的中药:植物药：黄药子、菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、川楝子、金不换、千里光、望江南子、昆明山海棠、 乌头、 大黄、 五倍子、 地榆、 虎杖、柴胡、款冬花、番泻叶、苦参、山豆根、巴豆、鸦胆子、麻黄、细辛、石菖蒲、野百合、薄荷、天花粉、防己 、贯众、石榴皮、土茯苓、土荆芥、火麻仁、艾叶、栀子、白屈菜、白果、半夏、石蒜、四季青、山慈菇、合欢皮、夹竹桃、肉豆蔻、苍术、泽泻、相思子、蚤休、槲寄生、桑寄生、芫花、大白顶草、常山、蒲黄、青黛、叶下珠、鸡骨草、 甘草、肺叶草、缬草、延胡索、黄芩、决明子、补骨脂等。 动物药：熊胆粉、鱼胆、 蛇胆、 蛇毒、 斑蝥、 蟾酥等。 矿物药：雄黄、朱砂、自然铜、胆矾、砒霜、铅丹、密陀僧等。1中药引起肝毒性的成因:1.部分中药本身含有毒性成分(详见下文) 。2.加工炮制过程不当。炮制工艺不科学，或以生代制，如川楝子的成熟果实有小毒，毒性成分可能为毒性蛋白，内服过量可出现中毒反应，主要为肝脏损害、中毒性肝炎等，炒制后可降低毒性，所以入药川楝子多用炮制品。43.配伍不当。中药在配伍应用时有增毒或减毒效应。例如,生姜可减弱生半夏和生南星的毒性，当归可明显减轻黄药子对肝组织的损伤程度。54. 中药品种繁多,来源产地不同，质量优劣不一。故药效和毒性不尽相同，而采集收购药材常无科学的客观标准。实际应用中，存在不辨品种相互混用的现象。如药典规定使用的沙苑子，系豆科植物扁茎黄芪的种子，而不是豆科植物猪尿豆的种子，后者含有野百合碱，对肝脏有破坏作用。45.超剂量和长期服用。中药的有毒和无毒是相对的，每味中药都有其药典规定的安全剂量范围。服用剂量包括单次剂量与总剂量。单次剂量过大，或者因疗程过长而使总剂量过大，都可能引起肝损害。6. 在医疗中，常将中药与西药联合应用，组合不当可能产生肝损害。例如,对乙酰氨基酚与具有潜在肝毒性的中药合用，可使后者的肝毒性增加。47.患者的个体差异。患者本人可因病理生理状况及特异性体质而易于遭受肝损害。肝毒性中药的性味归经分析:传统的中药学理论主要是由诸如四气、五味、归经等各种学说组成的。因此，研究中药的毒性也应当与这些相关的学说联系起来，或者说应当从其不同的性味归经入手去观察和发现其与毒性的关系。按照目前的研究成果来看, 传统中药理论与肝毒性之间的关系比较明显的表现在五味理论中，具有苦、甘、辛、咸四种气味的中药之间肝毒性的发生率虽无明显差异，但均有发生，唯独“酸”味属性的中药缺如，是否能提示与酸性生津养阴和酸能入肝的中医理论有关，尚有待进一步研究。6中药的肝毒性亦与其四气与归经有关。资料显示, 寒性、热性药物的肝毒性发生率明显高于平性及无药性记载的药物;归肝、脾、肾经的药物的肝毒性,亦明显高于其他类药物。6中药的肝毒性成分分析: 1.生物碱类。关于此类结构药物的肝毒性报道较多，最典型的是吡咯里西啶类生物碱(PA)，包括山冈橐吾碱、野百合碱、千里光碱等，其主要分布于紫草科、菊科、豆科和兰科的植物中，在体内通过CYP450代谢活化后产生毒性，可引起肝细胞出血性坏死、肝巨红细胞症、静脉闭塞症等。72.皂苷类。如三七、商陆、黄药子等，但毒性机制各有不同，其中黄药子是目前研究最多的皂苷类肝毒性药物，它含有薯蓣皂苷、薯蓣毒皂苷、黄独素及黄独萜A、B、C等毒性成分，既能损害肝细胞，又能影响胆汁排泄，动物实验显示其可致小鼠肝细胞脂肪变性和嗜酸性变。重者小灶性坏死和片状坏死，且病变呈剂量、时间相关性。73.毒蛋白类。如蓖麻子、望江南子、相思豆等,它们的毒蛋白作用机制是抑制细胞DNA或蛋白质的合成。74.萜与内酯类。此类药物的肝脏毒性在临床上也有较多报道，比如主要成分为二萜类、倍半萜类的雷公藤和主要活性成分是呋喃三萜类物质的川楝子，能引起急性中毒性肝炎，出现转氨酶升高、黄疸、肝肿大等。7中药致肝损害的病理特点：中药所致的肝损害可表现为急性肝细胞损害、胆汁淤积、血管损害、慢性肝炎伴纤维化、肝硬化、暴发性肝衰竭或肝脏肿瘤等各种病理变化。例如：黄药子对肝脏的损害属于对肝细胞的直接毒性作用，是药物或其代谢产物在肝脏内达到一定浓度时干扰肝细胞代谢的结果，肝细胞脂肪变性常见，可呈现为巨泡性或微泡性脂肪变性，严重者可向肝硬化发展；消核片(含浙贝母、夏枯草、丹参、郁金、昆布、白花蛇舌草、金果榄等)可造成肝内胆汁淤积，肝细胞不能将胆汁排出胞外(小叶内淤胆)，或者小叶间胆管进行性的破坏和减少，胆汁在小叶间聚集(小叶间淤胆)；含吡咯里西啶类生物碱的中药可引起终末肝小静脉和肝窦内皮细胞损伤、内膜肿胀、内膜增生增厚和纤维化，形成非血栓性闭塞，造成肝小静脉闭塞病。3急性肝损害患者的常见临床症状为乏力、纳差、厌食、腹胀、恶心、呕吐、肝区不适等，少数患者可有皮疹、发热; 黄疸的出现代表肝细胞损害明显或出现了肝内胆汁淤积；严重者出现肝昏迷、消化道出血或伴有肾功能衰竭。慢性患者常有纳差、乏力；肝硬化患者可出现消瘦、腹泻、腹水、脾大、消化道出血等。体征上可有巩膜皮肤黄染、肝脏肿大伴有压痛等。一般来说，急性肝损害与药物剂量过大、肌肉或静脉给药有关；慢性肝损害则多为长期用药引起的药物毒性蓄积所致。8停药后，多数肝脏损害是可逆的。3肝损害的诊断:中药引起肝损害的诊断常被延误。5因此在患者服用可能引起肝毒性的中药时，应注意观察其肝功能的各项指标。1.血清转移酶丙氨酸氨基转移酶(ALT)是存在于肝细胞的一类酶，其主要存在于肝细胞浆中，当肝细胞受到损害后，细胞变性、坏死，细胞膜破碎或细胞膜的通透性增加，ALT就会被释放到血液中，使血中ALT活性增加，在急性肝损伤时ALT显著升高。由于只要有1的肝细胞损害就可使血中ALT明显升高，所以，对肝损害反应灵敏，是临床普遍应用的指标。天冬氨酸氨基转移酶(AST)是类似于ALT的另一种肝脏细胞的酶类，其主要存在于肝细胞浆和线粒体内，在急性肝损伤时升高。但也存在于红细胞、心脏和骨骼肌，所以并不是肝脏细胞的专属性酶。另外，ASTALT常常用来区分肝损伤的程度，因为ALT位于肝细胞浆内，而AST位于肝细胞浆和线粒体内，正常人ASTALT比值为115左右。当肝细胞轻度病变时，仅有肝细胞浆内的酶释出，ALT上升幅度较AST为大；当肝细胞严重损害时，胞浆、线粒体中的酶释放血，以致血清AST升高幅度较ALT为大。总之，肝病时，ASTALT比值l，则提高肝脏损害较重。但是，酒精对线粒体有特殊损害，90患有急性酒精性肝炎的患者，AST儿T比值1，这属于例外。虽然肝脏酶的升高往往代表了肝脏的损伤，但这也可能表示其他疾病或情况，且血清转氨酶活力与肝细胞损害程度有时并不平行。所以，目前血清转氨酶虽然是诊断肝功能的主要手段之一，但需与其他肝功能检查互补，才能更好地反映肝脏的实际功能情况。2.碱性磷酸酶碱性磷酸酶(ALP)是一种连接在肝脏与胆管的细胞中存在的酶。胆总管阻塞、肝内胆汁淤积或肝脏的渗透性疾病都将会使血清中ALP升高。ALP也存在于骨骼和胎盘组织，所以它在发育期的儿童(骨骼生长)和患有佩吉特病的老年患者中也会有较高的含量。3.总胆红素 总胆红素(TBIL)是血红素的分解产物。肝脏具有清除血中胆红素的作用，其机制是血中的胆红素被肝细胞吸收，通过结合某些物质使胆红素具有水溶性而进入胆汁，最后排泄入肠道。肝硬化和病毒性肝炎可造成肝细胞吸收能力减弱、胆红素结合的受损从而引起肝脏对胆红素代谢不足，血中胆红素含量升高。肝脏或胆管阻塞可导致胆道阻塞、胆红素排泄不畅而使血中胆红素含量升高4.直接胆红素 直接胆红素即结合的胆红素。若TBIL增加，而直接胆红素表现正常，即是未结合胆红素过剩或胆红素生成过多，如溶血、病毒性肝炎或肝硬化方面的疾病；若表现过高的水平，而肝脏结合胆红素的能力是正常的，即为排泄不畅，如胆结石的阻塞或癌症。5.胆汁酸胆汁酸(TBA)是胆汁的重要成分，其主要存在于肠肝循环系统并通过再循环起一定的保护作用。研究表明，TBA与肝病有密切联系，如急性肝炎时，血清TBA浓度急剧升高：而对于传统上通过组织学检测来分析的慢性肝炎，血清TBA水平可作为检测慢性肝炎中肝损伤的一个敏感指标；肝硬化患者由于TBA贮存量减少，使得血清中TBA浓度升高，尿中硫酸化胆汁酸的排出量也随之升高。6.-谷氨酰转肽酶-谷氨酰转肽酶(GGT)主要用于诊断肝胆疾病。虽然GGT是检测胆汁淤积非常灵敏的指标，但它可能在不严重或亚临床的肝功能异常时也会升高。GGT在诊断引起ALP单独升高的原因上有一定的帮助。另外，GGT在急性或慢性酒精中毒时也会升高，所以，在特殊要求的情况下，GGT不作为检测肝功能的指标。7. 5-核苷酸酶5-核苷酸酶(5-NTD)是测试胆汁淤积或肝内外胆道系统损伤的另一个指标，在一些生化检验中被用于替代GGT，检测ALP的升高是起源于胆内还是胆外。8.凝固试验肝脏有生成凝血因子的功能。用国际标准化比率(INR)来检测凝血特殊途径的速度，再和正常的进行对比。如果INR升高，意味着机体要花比平时更长的时间凝结血液；如果肝脏损伤，维生素K依赖性凝血因子的合成受损，凝血速度减慢，INR升高。9.血糖肝脏生成葡萄糖的能力通常是肝脏在一系列急性衰竭中最后失去的能力，若肝病患者血糖升高，则有可能被怀疑是肝脏衰竭，但一些其他因素也会使血糖有升高现象。10.乳酸脱氢酶 乳酸脱氧酶(LDH)存在于身体许多组织中。LDH水平的升高可能表明了肝脏的损伤，但血清中的LDH也会因恶性肿瘤、心脏病、血液疾病等因素而升高。所以，即使LDH明呈现高值时也很难判定出特定的疾病，要配合症状与其他检查结果才能判断。7中药肝损害的预防:1.避免药物的肝损害，关键在于正确认识有些中药存在对肝脏的毒性，应避免不合理用药。临床医生在开中药处方时不能凭经验随意加大剂量，应严格遵循中药使用范围、剂量、疗程。对于剂量尚不明确的中药，服用时宜从小剂量开始，并结合中医的辨证或辨病等施治。慢性疾病患者需要长时间服用中药，应当设置疗程、间歇用药，对于减少一些药物的蓄积是有益的。2.中药配伍是中药遣方用药的特色优势，通过合理的配伍，调其偏性，制其毒性，既可增强药力，又可减轻或消除药物的毒性，使其用药更加安全。23.要注意患者的个体差异，对于连续用药者应加强监护，经常监测肝功能时调整中药的剂量和适当配伍保肝药。4.药剂人员做好巾药的验收工作，保证药品质量。5.患者要在医生的指导下服用中药，不要轻信所谓的偏方、秘方。在服中药期间如发现皮疹、黄疸，应立即停药，及时求诊。肝损害的治疗:1.停用致病药物：一旦明确诊断，应立即停用有关药物，并防止再次使用此类药物。2.一般治疗：卧床休息，给予高热量、高蛋白(无肝性脑病先兆时)、丰富维生素及低脂肪饮食。3.肝细胞损伤的保护与治疗：还原型谷胱甘肽分子中的巯基可参与中和氧自由基、解毒等重要功能；甘草酸制剂具有肾上腺皮质激素样作用，有抗炎、保护肝细胞膜、防治肝纤维化的作用及免疫调节作用；S-腺苷蛋氨酸参与各种酶促转甲基和转巯基过程，通过巯基反应促使胆汁酸经硫酸化的途径转化，改善胆汁酸代谢系统的解毒功能，还可以防止或减轻毒物和胆汁酸的氧自由基对肝细胞的损害。34.激素治疗：对有明显肝细胞损伤及胆汁淤积表现者可短期应用，尤其适用伴有发热、皮疹、关节疼痛等药物过敏表现者。35.人工肝支持系统：有效清除积聚在体内的药物及其代谢产物，阻断其对肝脏的进一步损害，同时可以清除胆红素、内毒素和其它有毒因子，并可补充凝血因子、白蛋白等多种生物活性物质，替代肝脏的部分功能，为肝细胞提供一个良好的再生环境。36.肝移植。结语：中药在临床上广泛应用，发挥出其自身优势的同时，其肝毒性也逐渐被人们所了解和认识。与化学药相比，中药的成分更加繁多，引起肝损害的机理也更加复杂。目前我们对中药肝毒性的认识还不够深入，有必要加强对中药肝毒性的基础和临床研究，探索并应用炮制和配伍等方法降低中药肝毒性，制定并不断完善肝损害的诊断标准，提高对中药所致肝损害的预防和诊治水平。参考文献1.焦云涛等, 中药肝毒性、肾毒性及对策. 世界中医药, 2014(1): 第124-127页.2.陈莹蓉与杨水新, 中药肝毒性及配伍减毒研究进展. 浙江中医杂志, 2012. 47(7): 第536-538页.3.夏琳, 周新民与吴开春, 中药所致的肝损害. 临床内科杂志, 2012. 29(2): 第82-84页.4.宋雪英, 探析中药肝毒性之成因及对策. 浙江中医杂志, 2010. 45(5): 第379页.5.顾文君, 刘红春与沈锡中, 草药的肝毒性. 世界临床药物, 2003. 24(4): 第217-222页.6.宋秉智与施怀生, 肝毒性中药及其与药性和有效成分的关系-对55种中药肝毒性文献资料的分析报告. 山西中医学院学报, 2001. 2(1): 第18-19页.7.张茜与金若敏, 中药肝肾毒性及肝肾功能检测指标的研究概况. 中国中医药信息杂志, 2011. 18(8): 第105-107页.8.徐列明与林庆勋, 正视中药的肝毒性问题. 亚太传统医药, 2008. 4(6): 第88,89页.