药代动力学题库.doc

1. 药代动力学主要研究内容以及PD-PK的关系。 研究内容：药代动力学主要是研究机体处置药物全过程的科学。是应用动力学的原理与数学模式，定量或定性地描述与概括药物通过各种途径进入机体后的吸收、分布、代谢与排泄过程的变化与动态规律。它是药理学的一个重要分支学科.PD-PK构成了药理学和毒理学研究的两个主要方面。PD：研究药物对机体的作用，即在药物的作用下，机体发生器官生理功能及细胞代谢活动的变化规律。PK：研究机体对药物的作用，如药物在人体内的吸收、分布、代谢、消除。2.在药物研发过程中，药代动力学在其它药学研究学科中的作用。如：在药物设计、药物化学结构修饰、药理学研究、毒理学研究、药物制剂研究、临床药理研究等。在药物设计研究中：潜在化合物理想的药物吸收性质适合的（水）溶解度； (solubility)中度蛋白结合；(PB )吸收好，首过效应低，生物利用度高；(bioavailability)靶位分布；(targetdistribution)代谢稳定，适宜的体内时程；(t1/2)多酶介导代谢，没有明显的酶抑制与诱导；(CYP450)不产生有毒代谢产物；( metabolites;toxicity) 减少药物设计的盲目性;提高新药发现的命中率;预测模型如吸收模型、代谢模型、BBB模型等，能够在合成前从大型虚拟阵列中筛选得到最佳的数据库。虚拟：对合成前化合物或组合化学库进行预测；早期淘汰；体外：对活性化合物进行药代特性预测；为评选先导化合物、结构优化提供依据。体内：为评选候选化合物提供更多的数据；防止代谢性质不良的化合物作为药物进行开发。最终根据药代特性吸收、分布、代谢稳定性、药酶介导、相互作用、种属差异、生物转化得到候选化合物。在药效学研究中：提供血（组织）中药物浓度或PK参数与药物效应的相互关系的资料；提供药效反应种属差异性在PK方面的原因；解释不同给药途径的剂量与药物效应的关系；提供药物分布和药效的关系；提供合理给药方案的依据，（给药方案的个体化）；在药理毒理学研究中： 提供药物作用的靶器官，药物体内分布和毒理效应相互关系的资料； 提供药物浓度与毒性的依赖关系，对安全用药提供依据； 提供药物发生代谢和排泄的器官，代谢和排泄的分子形式和相应的程度； 提供药物（产物）与其它药物交互作用的可能； 提供与剂量有依赖性关系的毒理学依据；在药物制剂学研究中： 通过生物利用度的研究和比较，说明药物的晶型、粒子大小、多型性、PKa、油水分配系数对药物吸收的影响；所有制剂的体内评价：是否达到：速释、缓释、靶向、定位、定时释放的目的；制剂学研究中新辅料、新添加剂、新工艺的评价；3.药物的跨膜转运方式、特点等。药物的生物转运大致为下列几种方式被动转运 被动转运是指物质或离子顺着浓度梯度或电位梯度通过细胞膜的扩散过程，其特点是不需要细胞提供能量。是细胞膜的物质转运作用其中的一种。包括简单扩散、滤过和易化扩散三种。主动转运主动转运的特点是：a可逆浓度梯度转运,即从浓度低的一侧向浓度高的一侧转运,因而要消耗一定的能量。b.若两个以上的药物由同一载体转运时，则存在着竞争性抑制。c.主动转运系统具有一定的选择性特征。d.转运能力有一定的限度，当药物浓度达到临界浓度时，转运系统变为饱和，再加大给药浓度也无法加速药物的吸收速度。膜孔的滤过作用在细胞膜上具有充满水分的小孔道，是由嵌入蛋白所构成的，药物的膜孔滤过作用是通过这些孔道进行的。在渗透压梯度的作用下，水可以作为载体携带小分子的药物或离子从孔道滤过。一般情况下，分子量小于200的药物可通过膜孔。胞饮作用药物的胞饮与细胞的吞噬过程相似。某些大分子化合物，首先随膜壁上微小的凹陷进入胞内，然后与膜上的受体结合而形成一些小泡，最后被消化吸收。在药物的生物转运过程中，胞饮作用不是主要的转运方式。4.药物的吸收；生物利用度；绝对（相对）生物利用度。吸收指药物由机体用药部位进入体内大循环的过程，即药物被生物机体摄取的过程。生物利用度（bioavailibility，F）是药物或某种剂型中的主药被机体所吸收的速度和程度的量度。绝对生物利用度（Fabs）：是药物由非静脉途径给药后的AUC与静脉给药后AUC的比值来表示；Fabs侧重阐明同一药物的不同给药途径对吸收的影响。相对生物利用度（Frel）：是药物在相同的给药途径条件下，比较被试验药物和参比标准药物的AUC；Frel侧重阐明同一药物的不同形式或不同剂型对吸收的影响。AUC：药时曲线下面积，药物在体内的暴露（exposure）5. 在评价药物生物利用度研究时，主要药代动力学参数的意义以及对用药时的指导作用。 AUC：血药浓度-时间曲线下面积。意义：与吸收后进入体循环的药量成正比、反应进入体循环药物的相对量。表示药物吸收的量和吸收程度，并由此计算出药物的生物利用度。 Cmax：血浆药物峰浓度。一次给药后的最大血药浓度表示药物被吸收后所能达到的最高血药浓度，它与药物吸收的量以及对机体所产生的药效或毒副作用密切相关。 tmax：血药浓度达峰时间。它与药物的吸收速率密切相关。6. 影响药物吸收的因素主要有哪些？ 1）理化性质因素：药物的分解常数和脂溶性、溶出速度、稳定性；制剂中添加剂的影响，如吸收促进剂、表面活性剂、高分子化合物等；合并用药的影响； 2）生物学因素：消化系统：胃内容物，胃空速度，小肠运动，胃肠道pH值消化道代谢反应；药物转运糖蛋白；循环系统：血流速度，肝首过作用，淋巴系统输送；其他因素：溶媒牵引效应等； 3）临床给药方法：口服给药时，溶液剂胶片剂或胶囊剂等固体制剂吸收快，因为后者需有崩解和溶解的过程；皮下或肌肉注射时，水溶液吸收迅速，混悬剂或油脂剂由于在注射部位的滞留而吸收较慢，故显效慢，作用时间久；7.药物分布的概念；表观分布容积的意义；药物分布（distribution）：是指药物吸收后随血液循环到各组织间液（interstitial fluid）和细胞内液（intracellular fluid）的过程。表观分布容积定义及意义：药物被分布到的或在其中得到稀释的液体容积量即称表观分布容积(把体内药物按其在血浆中相同的浓度计算而获得的液体容积).该参数对以下情况能提供一定的参考信息,给予一次剂量后预期能达到的血浆浓度,或达到某种血药浓度估计所需要的剂量.然而,表观分布容积并不能提供特定的分布类型的信息.各种药物都按其独特的方式在体内进行分布.一些药物分布于脂肪；另一些药物则停留于细胞外液；再一些药物则可牢固地与特殊组织结合,这种情况经常发生在肝脏和肾脏.许多酸性药物(如华法林和水杨酸)与蛋白质高度结合,因此分布容积小.许多碱性药物(如苯丙胺和哌替啶)极易被组织摄取,因此分布容积大,甚至比整个身体的容积还要大.8.血浆蛋白与药物结合及其药理学意义；药物吸收后都可不同程度地与血浆蛋白（plasma protein）结合，主要与血清蛋白（albumin）结合，某些碱性药物也可与酸性糖蛋白或球蛋白结合，药物与血浆蛋白结合有以下特点： 差异性。 暂时失活和暂时贮存。 可逆性。 饱和性及竞争性。另外，药物与血浆蛋白的结合又是非特异性的，即多种药物都可竞争性地与血浆蛋白结合，所以当同时使用两种或两种以上的药物时，相互间可发生竞争性结合，导致其中某些药物因非结合型成分增加，从而使药物效应及不良反应明显增强。但在一般情况下，药物在被置换过程中，游离型药物的消除也会加速，故血浆中游离型药物浓度仍难以长久持续增高。当血液中血浆蛋白过少（如慢性肾炎、肝硬化）或变质（如尿毒症）时，也可因与药物结合的血浆蛋白下降，而发生药物作用增强和中毒事件。研究药物与血浆蛋白的结合状况与规律，可帮助我们预测药物的作用、毒性及药物间的相互作用，对调整药物剂量和合理用药具有重要意义。9.药物代谢转化的主要类型（相代谢；相代谢）；相代谢：药物母体通过氧化、还原、水解等反应，主要是使药物的极性增加，加快或有利于药物排泄。相代谢包括：氧化、还原、水解相代谢：药物的极性基团与某些内源性物质发生结合反应。相代谢包括：葡萄糖醛酸结合、硫酸结合、GSH结合、乙酰化。10.药物代谢酶及药物代谢酶的抑制剂和诱导剂；药物代谢酶：1、氧化还原酶：细胞色素P450（CYP）单胺氧化酶（MAO）等2、水解酶：环氧化物水解酶，酯酶3、转移酶：葡萄糖醛酸转移酶（UGT）谷胱甘肽转移酶（GST）等 其中使肝药酶活性增强的药物称肝药酶诱导剂。使肝药酶活性减弱的药物称肝药酶抑制剂。11.药物排泄的主要途径；药物的排泄以肾排为主，另外还有胆管、呼吸道、皮肤和唾液等排泄途径。此外，在一些分泌腺体系统，也有药物排泄现象，如乳腺、汗腺、泪腺等。12.体内药物分析的特点； 1）生物样品组成复杂，干扰杂质多，大多需要分离和净化2）可供分析的样品量少3）被测药物和代谢物的浓度或活性极低，且波动范围大4）某些样品的测定往往要求很快地提供结果，尤其在毒物检测工作中体内药物分析一般比较麻烦、费时。5）实验室应具有现代化仪器设备，应有多种检测手段6）测定数据的处理和阐明有时较为困难7）工作量较大13.体内药物（代谢产物）分析方法的评价和确认主要包括哪些内容？1）选择性：2）线性范围和响应因素：3）日间精密度和准确度：4）日内精密度及准确度：5）稀释完整性：6）敏感性：7）恢复（提取效率）：8）矩阵效应：9）实施评价：10）稳定：11）相对保留：14.基质抑制效应？准确度？精密度？质控样品？随行标准曲线？基质抑制效应:基质与分析物共同流出喷雾针可影响待分析物的雾化、挥发、裂分、化学反应及带电过程，导致进入质谱的离子减少或增多，从而影响定量结果的可靠性和准确性。准确度：在确定的分析条件下，测得值与真实值的接近程度。精密度：在确定的分析条件下，相同介质中相同浓度样品的一系列测量值的分散程度。质控样品：即QC样品，系指在生物介质中加入已知量分析物配制的样品，用于监测生物分析方法的重复性和评价每一分析批中未知样品分析。随行标准曲线：每批样品进样都应配置新的标准曲线，称为随行标曲线。15. 在体内药物分析中内标化合物的用途和意义？ 简单的讲，内标法就是在待测的样品中准确加入一定量的内标物，根据被测物和内标物的量及其在（在质谱中是质量色谱图）色谱图相应的峰面积比取出此被测定组分的含量。16.简述靶向制剂药物动力学的研究要点 1）TODDS进入血浆的速率 2）TODDS在治疗部位的分布 3)活性药物在治疗部位从TODDS中的释放 4)TODDS和游离药物在靶位的清除 5)TODDS和游离药物从治疗部位向非治疗部位的扩散或转移 6)血液和淋巴液在靶位点的流动17. 简述结肠靶向制剂的体内评价方法1）动物模型研究实验针对药物，选择合适的动物模型，通过测定动物血药浓度或尿药浓度作出药时曲线，根据药时曲线可获得药物制剂的有关参数(如tmax,cmax,AUC等)。通过这些参数可了解药物在体内的吸收及代谢情况，也可以计算释药时滞、生物利用度等参数来评价药物在胃肠道中的释放状态，对确定临床用药方案具有实际意义。2)r一闪烁扫描法利用闪烁扫描法对于口服结肠给药系统在胃肠道中的转运及释药情况进行监测是目前较为理想的方法，即用放射性元素标记制剂，通常以99mTc确定胃和肠道的位置，再用其他元素(如111In，153Sm，171Er)标记制剂，监测其体内过程。3）组织匀浆法对于治疗结肠局部疾病的药物，测定其局部药物浓度具有直接的评价意义。可采用组织匀浆法，即给药后按时间点处死动物，取结肠局部组织，匀浆后测定药物浓度。18. 靶向制剂药物动力学特征 19. 生物技术药物药代动力学研究实验设计的一些特点 1）生物技术药物有明显的种属特异性，应选择有疗效的动物进行研究。 2）药代动力学研究应参考药效学和毒性试验的资料。 3）这类药物在体内极易降解，为确定蛋白质分子通透性屏障，可以测定注射残留的药量。 4）注意不同活性蛋白质的分布特点，观察分布是否存在效应器官特异性和受体介导的分布。 5）代谢降解问题是活性蛋白质多肽药代动力学研究中的关键环节,难度大,代谢产物的分离分析和活性鉴定是关键。 6）由于生物技术药物不同,采集样品的持续时间不同,总回收率应当包括积蓄在体内的药量。20. 生物技术药物常用分析方法的原理和优缺点 蛋白质多肽类药物分析的经典技术：放射性同位素示踪、生物检定法、传统免疫分析方法。1）放射性同位素示踪：通过在目标蛋白多肽上（外）标记同位素，鉴别目标与同源性蛋白多肽。优点：灵敏度高，可获得血液药物浓度变化动力学，分布，代谢和排泄的全面资料。缺点：样品的总放射性不能代表原型I125标生物技术药物浓度。因此必须引入分离分析蛋白质的其他方法分别测定血浆中I125和尿中的I125标记的原型和降解物或代谢产物。2）生物检定法：利用在体或体外组织/细胞对受试药物的某种特异反应进行测定。通过剂量效应曲线对目标药物进行定量。缺点：通用性差，批间差异大，方法学重现性差。3）免疫学分析法：利用直接针对被分析蛋白多肽上的不同抗原表位的单克隆抗体或多克隆抗体特异性地识别被检测的目标蛋白。 优点：灵敏度高。缺点：对被分析多肽蛋白不可能给出阳性的确定，如确切的生化组成和序列；或许不能鉴别蛋白的活性形式与无活性形式，不能同时测定代谢物，代谢物的存在可能干扰测定；可能受内源性物质如血浆结合蛋白，抗体生成等的干扰；变异系数（CV）相对较大。21.什么是非线性药代动力学过程？非线性药物动力学的特点有那些？产生这些特点的原因是什么？ 过程：与药物生物转化有关的可饱和酶代谢过程；与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程；与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程；代谢产物抑制及酶诱导等其他特殊过程。其中又以第1种和第2种过程最为重要。此两类过程符合米氏动力学，故称为米型非线性动力学。 特点：1.低浓度呈一级动力学，高浓度呈零级动力学。2.Css与D不成正比关系。3.C-T曲线下面积与D不成正比。 原因：22. 写出MichaelisMenten方程的表达形式，并说明各参数的含意。 C、Vmax和Km分别为血药浓度、最大反应速度和米氏常数。23.用统计矩分析药物体内过程有哪些特点。 用统计矩分析药物体内过程，主要依据血药浓度-时间曲线下面积（AUC），不受数学模型的限制，适于任何房室模型，属于非房室分析法。24.药物在机体中的随机过程，从统计学中可定义几个统计距，各代表什么。1）原点矩样品随机变量x的k次幂的数学期望，称为随机变量x的k阶原点矩。2）中心矩样品随机变量x的离差的k次幂的数学期望，称为随机变量x的k阶中心矩（vk）25. 为什么静注后的MRT表示消除所给药量63.2%所需时间？ 通过统计矩算得。26. 生物样品前处理的必要性；生物样品前处理的主要方法包括哪些？必要性：除去样品基质中的干扰物，富集组分，增强仪器性能。 主要方法：(一）去除蛋白质 1.加入与水相混溶的有机溶剂。2.加入中性盐。3.加入强酸。4.加入含锌盐及铜盐的沉淀剂。5.酶解法。（二）缀合物的水解。（三）分离、纯化与浓集。1.液-液提取法。.液-固提取法。（四）化学衍生化。27.固相萃取的基本原理是什么？生物样品衍生化处理的目的是什么？固相萃取是利用选择性吸附与选择性洗脱的液相色谱法分离原理。衍生化的目的： 1）将不适合某种色谱测定的药物转化为可以用该色谱测定的衍生物。 2）提高检测的灵敏度。 3）改变化合物的色谱性能，改善分离度。 4）利用衍生化反应可以帮助化合物的结构鉴定。28. 药代动力学研究模型主要有哪些？请简述临床前药代动力学实验动物的选择原则。药代动力学研究模型主要有：1.计算机辅助药代预测模型2.多层次的药代实验模型：分子：重组P450同工酶、细胞膜囊亚细胞：动物与人的微粒体(肝、肠) 细胞：动物与人的肝细胞 器官：肝灌流、肺灌流、肾灌流等整体：多种属动物、基因敲除动物 选择动物的原则如下： 1.首选动物应与药效学或毒理学研究一致。2.尽量在清醒状态下进行实验，动力学研究最好从同一动物多次采样。3.创新药物应选用两种或两种以上动物，其中一种为啮齿类动物；另一种为非啮齿类动物。其他类型的药物，可选用一种动物（建议首选非啮齿类动物，如犬或兔）。4.口服用药不宜选用兔子等食草类动物。29. 请简述药物毒代动力学的主要研究内容。吸收：不同染毒途径的吸收特性暴露：全身和重要器官的暴露水平和维持时间分布：靶器官分布代谢：机体的代谢解毒或代谢活化排泄：与毒物清除相关的排泄途径及机制标志物：暴露或毒性标志物30. 常见的药物代谢转化反应有哪些？ 药物代谢转化的结果对药物的药效和安全性有何影响？代谢转化反应分为：非合成的I相反应，氧化、还原和水解；合成的II相反应，葡萄糖醛酸结合、硫酸结合、谷胱甘肽结合。药物在代谢酶的作用下可以转化为无活性极性产物、活性产物和反应性产物三类。无活性产物直接从机体排出失去药效；与原药活性相同的活性产物会使药效增强，而不用于原药的活性产物则会产生相应的副作用；反应性产物会与蛋白、酶等大分子结合，从而产生严重不良反应，甚至毒性作用。31.药物代谢性相互作用主要发生在哪些代谢性质或行为上？研究药物对细胞色素P450酶的抑制作用对于临床安全用药有何实际意义？32. 名词解释：ADME；Css； AUC； 消除速率常数；首过效应。血脑屏障；肝肠循环。33.列举药代动力学参数计算常用软件（3个以上）。Winnonlin DAS 3P87/9734.列举WinNonlin和DAS的主要功能。 WinNonlin:1）计算分析功能 2）输入输出管理功能 3）统计功能 4)“工具箱”功能 DAS:1）药代部分 2）生物利用度及等效性检验部分35. 计算题 某药经口服后在体内为一级反应，当给药后1小时测得血药浓度为12ng/ml，又过了1.5小时测得血药浓度为8.5ng/ml，试问何时血药浓度降至3.0 ng/ml？36.计算题 某药分别静脉注射不同剂量后，计算得到其1/2基本恒定不变，清除速率常数为0.2。假定某患者用药10mg，当排泄8mg药物时，需要多长时间？