大脑定位系统发现历史综述

大脑定位系统发现历史综述郑从辉 华南师范大学生命科学学院 广州 摘要：从17世纪开始，欧洲的经验主义者就提出人对外界事物的认识来源于感官印象。而康德首先引入了“空间概念”。爱德华托尔曼教授通过大鼠迷宫实验提出“认知地图”理论；而外科医生斯科维尔通过对双边内侧颞叶切除手术的病人手术后的症状分析，提出大脑海马区与记忆的形成有关；奥基夫教授通过对他的大鼠实验进行总结，提出海马-认知地图论。关键词：空间概念 认识地图 海马 The review of history of the discovery of the positioning system of brainZheng Conhui School of life science South China Normal University GuangzhouAbstract: Since the 17th century，European empiricists put forward a hypothesis that human come to know things through sensory impression. And Kant first introduced the “ concept of space”. Based on his rats maze experiments, Professor Edward Tolman came up with the theory of cognitive map. And the Dr scovill by analyzing the symptoms of patients after the bilateral medial temporal lobe resection, put forward that the hippocampus was associated with memory formation. By summarizing his rats experiment, Professor OKeefe put forward the theory of hippocampus - cognitive map.Key words: concept of space cognitive map hippocampus前言：2014年10月6日，瑞典卡罗林斯卡医学院宣布，将该年度诺贝尔生理或医学奖授予来自美国的认知神经生物学教授约翰奥基夫（John OKeefe）和来自挪威的神经生物学家梅-布里特莫泽（May-BrittMoser）和爱德华莫泽（EdvardMoser）夫妇，表彰他们发现了大脑中的“内置GPS”定位系统。这从细胞层面上给生物在自然界中的定位功能提供证据，同时为人类大脑高级认知功能及一些人类疾病（如阿尔兹海默病）的治疗的研究提供了帮助。本文将从17世纪开始，按照时间顺序，对与大脑定位系统发现相关人物及其研究工作进行简要阐述。正文：飞鸽传书，老马识途，人类很早就发现了一些动物具有出类拔萃的导向能力。即使是相隔万里，它们都可以知道应该要往哪个方向去，人类也有这样的认路高手。在伦敦，要成为一名合格的出租车司机，需要记住两万五千条街道和两万个地标建筑，还必须要接受一系列的考试。而从古到今，人类都想回答以下的几个问题：1. 我们为什么可以知道自己身处何方？2. 我们是怎么实现从一个位置到另一个位置的准确转移？3. 我们是怎么储存相关的空间信息呢？面对这些问题，大家可能会有这样的一种感觉：这些问题别人不问我十分清楚，别人一问我反而不知道了。针对这些问题，不同的学者提出了不同的理论来加以解释。在17世纪，欧洲的一些经验主义者就提出，人类对世界的认识起源于感官印象，可能是一种先验的直觉，也就是说早在经验发生之前便存在。后来，德意志哲学家伊曼努尔康德在他的纯粹理性批判一书中提出了“空间概念”，并指出空间概念是以一种先天直观形式存在于人的认知之中，而不是通过经验的总结所获得的，相反，外部的经验只是这种直观形式的外在表现。对于外部的经验，康德做了这样的描述“某些感觉与我之外的某物发生关系”1。英国哲学家维特根斯坦对康德的空间概念提出了自己的看法，他认为空间概念是外部事物显现其存在的一种方式，而不是康德认为的不属于事物性质的直观形式。2 两位哲学家都给出了自己的富含唯心主义色彩看法，然而他们的想法并不是通过总结实验结果获得的，可以说仅仅是哲学家们的个人揣测，不过两位科学家的看法都对以后的科学研究提供了启发。笔者看来，“空间概念”的提出更可以作为空间定位理论的萌芽。到了1948年，美国加州大学伯克利分校的心理学家爱德华托尔曼（Edward Tolman）教授在发表大鼠和人类的认知地图一文，提出了“认知地图”理论。托尔曼教授希望借助于大鼠的行为实验来说明人类的一些临床性的行为。在典型的实验中（即加州大学伯克利分校的布洛杰特（Blodgett）教授），一只饥饿的大鼠被放置在迷宫的入口，它会经过不同的有效路径和死胡同，直到它找到装有食物的盒子并在里面美餐一顿，每隔24h重复一次同样的实验。随着实验次数的增多，大鼠在迷宫中犯错误的次数逐渐减少（走进去死胡同中），另外它们从入口到达食物盒的所需时间也变得越来越短，直到最后，大鼠在短短的几秒内就从入口直奔到食物盒中而不会走进任意一个死胡同里面。对于上述现象，在伯克利分校就出现了两种的解释：（1）伯克利分校的一些动物心理学家认为上述的大鼠行为仅仅是一种简单的刺激-应答神经反应过程。他们认为学习就是某些神经通路被加强与某些神经通路被削弱的综合过程。而在上述过程中，经过重复实验，找到食物的这一刺激应答被不断地加强，而不能找到食物的刺激应答则相应地被削弱，而整体表现就是大鼠更容易找到放置在迷宫中的食物。（2）另外有些学者（包括托尔曼教授）认为大鼠的学习过程并不是简单的刺激-应答反应，而是一种与环境有关的像地图一样的东西在大鼠的大脑中建立了起来。他们认为大鼠的中央控制中心（中枢神经系统）不是一个老式的电话交换机房，而是一个地图控制中心。接受的刺激并不是进行单一应答，而是在控制中心中进行整合，然后在一个蕴含着环境信息的、试验性和带有认知功能的地图中加以体现。托尔曼教授分通过对5类实验进行阐述来说明他的“认知地图”理论，这5类实验分别是：（1）“潜在学习”实验；（2）“代偿性试验与错误”实验；（3）“刺激寻找”实验；（4）“假说”；（5）“空间指向”实验。这里要提到的是“潜在学习”、“刺激寻找”实验和“空间指向”实验。“潜在学习”概念由布洛杰特教授在1929年提出，当实验动物在迷宫进行无奖励实验时，它们在迷宫中乱窜，探索，常常会走进死胡同去。经过一段时间的无奖励实验后再进行有奖励实验，大鼠很容易就会找到放置在迷宫尽头的食物，并且在后续几天的实验中都很容易地找到食物，其错误率也不断地下降。他指出大鼠将之前在无奖励实验探索过程中所获得的空间信息，整合成一张“地图”，并在适当的条件下发挥作用。之后，托尔曼教授与洪锡克教授（Honzik）重复了布洛杰特的“潜在学习”实验，也获得了相似的实验结果，“潜在学习”可以说是托尔曼教授的“认知地图”论的基础。“刺激寻找”指的是哈德孙的大鼠“逃避行为学习”实验。在大鼠生活的笼子的末端，有一个安装有食物杯的带有条纹的模块。饥饿的大鼠触碰可以获得食物但同时也会受到电击。久而久之，大鼠变得不敢靠近带有条纹的模块，表现出一种逃避行为。托尔曼教授根据这一实验及其进一步的实验，提出大鼠在建立它的认知地图的时候，它会选择性地去接受来自环境的刺激以帮助其本身来建立认知地图，而并非全盘接受个体所接受的所有信息。这也是托尔曼教授对“刺激-应答解释者”的回应。“空间指向”实验首先由拉什利在1929年报道，他的几只大鼠在对小巷迷宫进行学习之后，退到起始点附近的位置，从一个被覆盖着的开口爬上迷宫的顶部，然后再迷宫上直接跑到食物所在位置的上部，并通过另一个被覆盖着的开口爬进去食物盒中。他由此指出大鼠建立了更广阔的不仅限于实验特定通道空间地图。里奇、卡利什与托尔曼在1946年进行他们的“空间指向”实验，该实验分两个阶段，第一阶段与第二阶段所使用的迷宫并不相同。在第一阶段中，大鼠在一个相对简单的迷宫进行有奖励活动，一段时间后，进行第二阶段的实验。图 1图1为托尔曼进行“空间指向”实验的第一阶段装置图。在G点放置有食物，实验大鼠从A点快开始，经过小巷CD、通道EF，最后到达G点。H表示的是直接指示出F到G的灯。大鼠每晚进行三次这样的实验，一连四晚，大鼠很容易就会从A点直接跑到G点，完全没有犹豫。在此基础上进行第二阶段的实验。图 2图2为托尔曼进行“空间指向”实验的第二阶段装置图。实验大鼠依然从A点出发，实验开始时，大鼠就直接奔向原来的小巷CD的位置。不过大鼠很快就发现前路不通，它只能退回到圆盘结构中，然后尝试去探索那些呈放射状排列的通道。针对某一的通道，大鼠首先走进去几英寸，然后决定是走到尽头还是原路返回。最后数据统计显示，选择通道6的大鼠数量最多。因为通道6的尽头距离图1中的食物盒的原来位置只有4英寸。托尔曼教授根据他们的实验结果，提出大鼠在开始的训练中，获得的不仅仅是“窄条状（strip-map）”的地图，其功能是记忆住在旧装置中怎样行走才能到达食物盒的位置，更建立起“广泛带状（comprehensive-map）”的地图，其功能是定位出食物相对于房间的位置。托尔曼教授的“认知地图”论可以说是空间定位理论的一大进步，直接跳出唯心主义范畴，也为之后的定位研究提供了指引。囿于专业，托尔曼教授并没有提出解剖学层面上的证据。直到1957年，美国哈特福特医院著名的前脑叶白质切除术专家外科医生威廉比尔斯科维尔（William Scoville）和加拿大神经心理学家布伦达米尔纳（Brenda Milner）对一位特殊的病人的手术结果分析，提出：大脑海马区及其附近的结构与记忆的获得有关；内侧颞叶受损，会导致暂时记忆与长期记忆的分离，对新记忆的形成有重要的影响，但对知觉和智力并没有影响。这位特殊的癫痫病人名叫亨利莫莱森（Henry Molaison），说他特殊，是因为传统的治疗法对他的癫痫症状并没有减轻或者舒缓的作用。因此他选择接受较为极端的治疗方案：双边内侧颞叶切除手术包括海马结构与其临近的结构（杏仁核复合体与内嗅皮层）。手术带给他不仅仅是癫痫症状的改善，更使他丧失了获得情景记忆的能力（episodic memory）患上了顺时性遗忘症，就像电影记忆碎片中的莱昂纳多和初恋50次中的南茜一样。手术后的心理学测试结果显示，亨利的性格特点并没有太大的变化，他的智力相对于手术之前有了一定的提升。而记忆测试结果显示，亨利的即时回忆与再现（图画）能力都低于平均水平；在“关联学习”环节的测试中，亨利的得分只有零分。但亨利对于一些长久记忆并没有遗忘，他记得他的父亲来之于美国路易斯安那州，记得他的母亲来自于爱尔兰，记得1929年的美国股市崩盘，只是不能记住手术之后的事情，他甚至否认自己曾经做过切除手术。他记忆的最为清楚的事情就是手术前2-3天的事情，手术后，他的记忆不超过20秒。亨利因为他的手术治疗成为了“世界最健忘的男子”，成为了大脑科学中最为重要的患者。手术后他的工作就是“病人”，在55年内，他配合科学家做了上百次脑科研究实验，现已知很多与记忆有关的研究成果都来源于对他大脑的分析。他在2008年12月2日与世长辞，在他生前，每当有人对他说：“你可不知道自己会多出名啊！”，他总是腼腆地说“真的吗？”与此同时，他脸上也闪现出稍纵即逝的自豪神情，可是最多几十秒之后，他就将这一次都抛诸脑后了。“在他的大脑里面，有一本无法翻动的日历，最上面的一页永远停留在1953年的9月1日。”这是笔者在网上的杂志中找到的描述亨利莫莱森的句子。亨利虽然不是脑科学研究者，但他作出的贡献是众多科学家都无法比拟的。在他死后一年，他的大脑被做成了切片，为之后脑科学研究继续做贡献。后来，斯科维尔医生发现由海马区的缺血性损伤导致的遗忘症会影响到新记忆的获得，不过其严重程度不及亨利。此案例于亨利的案例都暗示着大脑的海马区与记忆的形成有关，而之后的大脑定位功能研究也渐渐向这方面靠拢。受到了托尔曼教授的认知地图论与斯科维尔医生的报道的启发，为了更好的研究海马在“认知地图”中起到的作用，在1971年，美国神经学家、英国伦敦大学学院解剖学系和认知神经科学研究所的约翰奥基夫（John OKeefe）教授与陀思妥耶夫斯基（Dostoyevsky）教授利用体神经电生理方法（微电极）记录了自由活动大鼠海马体CA1区中的某些神经细胞的放电活动。在他们的共同著作The hippocampus as a spatial map. Preliminary evidence from unit activity in the freely-moving rats中，他们指出海马为大脑的其他的结构提供一个“空间指引地图”。这个地图中某些特殊细胞的活动可以为大鼠精确指出它当时所处的位置与方向（相对于房间内的标志性物体和一些特定的能感知的外界事物）。同时，当动物进行空间中进行某一活动时，会激活这些神经细胞去精确附近的环境（如有什么标志性的结构）。他们根据他们的实验结果，提出在海马区中的最少有两组单元涉及到大鼠的“期望”中。以在齿状回中的微电极记录结果来加以阐述，每当大鼠嗅它自身的时候就可以记录到齿状回细胞的发放，而当大鼠嗅它的饮水盘时无法记录到齿状回状细胞的发放。当用一个玻璃烧杯将它的饮水盘盖住后，大鼠第一次其进行嗅时，微电极可以记录到齿状回细胞的发放活动；而在大鼠对其进行第二次嗅时，齿状回细胞的活动比上一次记录减弱。当烧杯被除去之后，齿状回细胞的发放消失了。由此推断，在“期望”与已知刺激模式错配会导致大鼠的探索行为，并且将在探索过程中所获得的与新刺激模式有关的信息整合到“认知地图”中。在奥基夫教授之后的研究中，他将海马CA1中的细胞命名为“位置细胞”。1975年，奥基夫教授在他的Place units in the hippocampus of the freely-moving rat一文中指出，在自由移动的大鼠的海马CA1记录到一些神经细胞单元可以划分为三种：位置单元、置换单元和其他单元。当大鼠处于空间中某一特定位置的时候或在空间中进行某一特定活动（如闻空间中的某一事物）时，位置单元就会出现发放行为；而当大鼠所处的环境发生变化时，置换单元的活动就会增强，期间可以记录到海马慢波中的频率的增加。同时，实验结果证明了这些单元的发放并不是取决于一些简单地感官刺激或者某一特定的动机行为。这也给海马作为认知地图的理论提供了强而有力的证据。1978年，奥基夫教授和心理学家林恩纳德尔（Lynn Nadel）教授在他们的共同著作The hippocampus as cognitive map（译：海马：认知地图）中总结了以前的实验，全面阐述了海马作为认知地图中心的理论，笔者将他们的理论简述如下：海马区是认知地图的基础，当动物位于空间中的某一点时，海马区中的CA1区就有一组相应的神经细胞被激活，而当动物位于空间中另一位置时，又会有另一组的神经细胞被激活。而这些神经细胞的相互作用共同建立起认知地图。将动物放到一个陌生的环境中，新环境与认知地图的错配会导致“错误单元”的发放，从而使动物的进行探索，而探索所获得的新信息会融入到原本的认知地图中，从而实现了认知地图的扩增。在动物行为学上的体现则是动物的行动更具方向性；而这种认知地图是储存在海马区中。并通过对大鼠的实验结果阐述，提出人类大脑海马可能存在的一些功能。他们的共同著作，也就成为了他们的海马-认知地图理论的奠基性著作。在1996年，奥基夫教授与他的学生尼尔伯格斯（Neil Burgess） 又预测了另两种定位方面的细胞：负责方向头向的和负责环境距离的边界细胞。2005年，网格细胞被瑞典科学家夫妻梅-布里特莫泽和爱德华莫泽发现。2009年，边界细胞被奥基夫教授和他的学生伯格斯发现。空间定位研究成果不断地涌现，这也给一些疾病的治疗带来了希望。空间识别及记忆丧失是认知功能障碍性疾病的主要临床表现。如阿尔兹海默病患病初期就出现迷路、无法辨识周边环境等症状。随着定位理论研究的深入，一些脑重大疾病的诊断和治疗也得到了启发。参考文献 德康德：纯粹理性批判，李秋零译，北京：中国人民大学出版社2004年版，59 江怡 (2011).康德的空间概念与维特根斯坦的理解 北京师范大学学报（社会科学版）3：90-95宋伟（2014）.大脑定位系统是怎么构成的2014年诺贝尔生理或医学奖工作介绍.45（6）：479-481王可，张婷，王晓民（2014）. 大脑中的“定位系统2014年诺贝尔生理或医学奖简介”.35（5）：671-675Tolman.E.C (1948). Cognitive maps in the rats and men.The Psychological Review,55(4):189-208.Scoville.W.B,Milner.B(1957). Loss of recent memory after bilateral hippocampal lesions. J Neurol Neurosurg Psychiatry,20:11-21OKeefe j(1976). Place units in the hippocampus of the freely moving rat.Experimental Nelrology 51,78-109.OKeefe j, D. J. (1971). The hippocampus as a spatial map. Preliminary evidence from unit activity in the freely-moving rat. Brain Research 34 (1): 171175.OKeefe J, Nadel L (1978). The Hippocampus as a Cognitive Map. Oxford University Press, Oxford, UKEllen P(1980). Cognitive maps and the hippocampus. Physiological Psychology 8(2):168-174.8