欧洲肿瘤内科学会临床实践指南化疗药物外渗管理

2012年欧洲肿瘤内科学会临床实践指南：化疗药物外渗管理一、药物外渗定义：外渗是指任何液体（液体或药物）意外地渗出到人体周围组织内的过程。 就肿瘤化疗而言，药物外渗是指静脉化疗药物意外地渗出到静脉穿刺点或动脉穿刺点的皮下或皮下周围组织内。外渗药物根据它们的潜在危害可以分为“发疱性”、“刺 激性”和“发疱性”（见表1）。一些“发疱性”的化疗药物可以更进一步的分为 “与DNA吉合”和“非与DNA结合”的药物。Allwood等研究者将化疗药物分为起泡性、 剥脱性、刺激性、炎症性和中性的等药物。表1根据潜在外渗伤害分类的化疗药物起疱性刺激性非起疱性与DNA结合化学成分烷化剂氮芥苯达莫司汀烷化剂类卡莫司汀异环磷酰胺链脲菌素三氧化砷?门冬酰胺酶博来霉素链脲菌素蒽环类药物多柔比星柔红霉素表柔比星伊达比星其他（抗生素）更生霉素丝裂霉素C米托蒽醌非核酸结合化合物市永嘉生物碱长春新碱长春碱氮烯咪胺阿糖胞苷磷酸依托泊苷吉西他滨氟达拉滨干扰素白细胞介素-2氨甲喋呤抗体培美曲塞雷替曲塞替西罗莫司三胺硫磷氮烯咪胺美法仑蒽环类（其他）脂质体阿霉素柔红霉素脂质体米托蒽醌拓扑异构酶II抑制剂依托泊苷替尼泊甙单克隆 抗代谢药物 氟尿嘧啶 铂盐 卡铂长春瑞宾奥沙利铂?紫杉类拓扑异构酶I抑制剂多西他奇伊立替康紫杉醇拓扑替康其他其他曲贝替定伊沙匹隆二、药物外渗发生率由于药物外渗事件集中上报登记机制的缺乏，可以获取的药物外渗发生 率的相关数据较少。相关报道的发生率差异很大。在各种文献报道的药物外 渗发生率在0.01%-7%之间。也有研究数据报道因为静脉输液程序的改进、药物外渗的早期识别和外渗管理培训的开展等，外渗发生率正逐渐降低。一项 单中心的回顾性研究数据显示，2002年药物外渗的总体发生率较15年之前 的发生率降低10倍以上(0.01% VS 0.1%)。而从中心导管装置中发生的化 疗药物外渗的相关报道有限。三、药物外渗高危因素充分识别药物外渗的危险因素对减少在病人身上带来的风险是很重要的。 为了预防逐渐增加的药物外渗发生率，需要采取相关的预防措施；或在某些 情况下，使用中心静脉导管是可以考虑的。这些危险因素可以分为“病人相 关的危险因素”和“输液操作相关的危险因素”。表2 病人相关及输液流程相关危险因素列表病人相关危险因素静脉置管和输液流程相关危险因素(外周静脉或输液港)血管细小且脆性大缺乏培训或缺少经验的医护人员血管硬化：由于此前多次使用化疗药物而导致重复多次穿刺置管突岀但易滑动的血管（例如，老年人）置管穿刺处的条件不佳已知疾病，或与改变或损害机体循环的一些疾病情 况，如雷诺综合征、晚期糖尿病、严重的周围血管 疾病、淋巴水肿或上腔静脉综合征血管流速高压力大存在岀血倾向，血管通透性增加或凝血异常置管设备的选择、尺寸、钢制蝴蝶针肥胖导致外周静脉穿刺困难没有充分覆盖敷料或固定不佳存在感觉障碍导致病人无法感知静脉化疗穿刺处岀现的异常改变中心导管植入不佳（置管过深，难以保护导管安全定位）由于存在交流障碍或者年龄小的婴幼儿阻碍了穿刺处外渗情况的早期报告长时间静脉输液表3降低外渗风险的预防措施穿刺点：在穿刺之前，要寻找岀最合适的穿刺点。如果一直存在穿刺困难，那么就需要考虑行中心 静脉置管穿刺。以下是适合进行静脉穿刺的条件：a）前臂的大静脉血管适合作为静脉穿刺点的选择。b）静脉置管应避免在关节连接处进行穿刺。c）手臂内腕和下肢血管不应用于静脉穿刺。d）肘窝或手背静脉网不推荐作为静脉化疗用，尤其是起疱性的化疗药物。e）避免在有淋巴水肿的地方进行静脉置管。f）在乳腺癌根治术旁进行静脉置管任然是存在争议的一个问题。静脉置管：与导管类型相关的预防措施包括：a） 带有钢翼的穿刺针（蝴蝶针）不能用于起疱性化疗药物输注时使用，因为穿刺钢针容易移位或刺 穿静脉壁。b）要使用具有柔韧性的穿刺导管。c）若长时间的（如，12-24小时）静脉输注起疱性的化疗药物，高度建议使用中心静脉导管通路。 操作流程a） 在穿刺完后，检查一下回血情况。然后，推注10ml的生理盐水，检查是否有外渗的征象。b） 在连续静脉输注两种不同的化疗药物时，建议要间隔推注10-20ml的生理盐水进行冲管。c）在进行化疗之前，要确保静脉导管可见回血。同时在整个输液的过程要定时检查是否可见静脉导 管有回血。d）持续监测静脉导管穿刺术的皮肤情况，定时检查是否肿胀、疼痛、泛红或输液速度减慢。高度建 议这样的检查操作要在所有药物静脉输注时施行。e）起疱性的化疗药物可以与另外一种快速静脉输液的液体并管进行。四、预防大多数药物外渗情况可以通过系统性的运用一些仔细的、标准的和循证 的穿刺技术来避免。为了减少药物外渗的风险，所有参与到细胞毒性药物的 输注和监管过程的医护人员都应进行预防措施的培训。如果外渗情况发生， 要清楚认识到皮肤组织损伤的程度取决于药物的类型、药物的浓度、外渗的 地方以及造成损伤的时间多长，这是很重要的。五、诊断在化疗药物进行输注的过程中，医护人员要告知病人如果出现任何不舒 适感觉、征象或不良症状时，要及时报告医护人员。同时要让医护人员保持 警惕，及早识别外渗的征象。当在输注一种起疱性的化疗药物时，医护人员 应该要告知病人相关注意事项。如果任何特殊的征象或症状出现时，就应该怀疑发生药物外渗。起初， 最常见的症状是：在穿刺点出现刺痛、烧灼、不舒适 /疼痛等感觉，和穿刺 点发红的情况。之后，就会出现水泡，坏死和溃疡。如果化疗药物输注过程中，穿刺导管见不到回血、用注射器推注时存在阻力，或者输液速度变得不流畅等征象存在，就应该怀疑发生药物外渗了。如果怀疑发生了药物外渗，那么静脉输液导管不应立即拔岀，立即采取相关具体的保护措施。六、鉴别诊断如果怀疑发生了药物外渗，就应该进行鉴别性诊断评估。一些化疗药物， 即使已经准确进行置管，也可以引起类似外渗的一些局部反应，这不应该与 真正的外渗混淆了。类似外渗的一些局部反应包括穿刺点红斑或沿静脉走向 的红线，荨麻疹、局部瘙痒。那些可以引起这种类似外渗反应的化疗药物见 表4.表4化疗药物可能引起的局部反应局部皮肤反应化疗性静脉炎天（门）冬酰胺酶Amsacrin顺铂Carmustin柔红霉素顺铂多柔比星氮烯咪胺表柔比星表柔比星氟达拉滨5-氟尿嘧啶（与顺铂一起连续输注）美法仑吉西他滨氮芥长春瑞宾七、外渗管理由于伦理方面的原因和无法收集足够试验研究病例，到目前为止还没有 关于外渗治疗方法随机实验研究报道。然而，很多药物外渗即使不处理，也 仅仅造成轻微有限的伤害而已。只有拥有一个符合标准对照研究组的对照研 究才能使医生能清楚明确拮抗剂的效果。很多报道的药物外渗干预措施是没有经过验证证实的。在很多情况下， 抗生素的治疗也同时进行着。这应该要考虑到很多建议要追溯一种药物原始 的注册登记，而那个时候要求证实疗效的相关限制较少，几乎没有。 一般干预措施无论何种化疗药物，早期的干预治疗是必须的。在此背景下，病人的宣 教对早期快速识别药物外渗时很重要的。在药物外渗一旦确诊后，一般的干 预措施要及早开始（见图1）。为了达到那样目的，高度建议每个进行药物 化疗的部门要培训医护人员如何处理药物外渗的情况。同时，一个处理化疗 药物外渗的的急救盒应该能随时方便使用，里面包括指导方法、相关医疗耗材和拮抗药物等。此外，一个包括护士、医生、肿瘤科医生和外科医生的多 学科评估也是应该同步进行的。特殊干预措施（拮抗剂）各种针对某些起疱性化疗药物外渗的局部注射药物的拮抗方法已经报到 出来。我们要意识到很多方法是无效的或者会对外渗皮肤区域造成更进一步 损害。同时也要注意到很多这些拮抗药物是难以获得的或者最多的情况是在 欧盟很多国家这些拮抗药物是不能使用的。局部注射或局部应用糖皮质激素一项 53例不同化疗药物外渗（其中 21例时陈旧性的外渗和 32例是新近外 渗的）单组临床研究显示，多次皮下注射氢化可的松然后配合局部外用倍他 米松可以防止组织坏死、脱落，避免手术治疗。事实上，没有一个病人需要 进行外科手术清创，而且所有的陈旧性渗出也最终得到治愈。治愈的时间取 决于药物外渗的程度和药物的类型。然而，在一项 175例药物外渗病例的回 顾性研究显示， 46%的病人接受皮下糖皮激素治疗的病人需要进行外科手术 治疗，而那些没有使用的病人中只有 13%的需要外科手术治疗，这样的结果 表明皮下糖皮质激素治疗是有害的。在这样的背景下，皮下注射肾上腺皮质 激素是不被推荐。硫代硫酸钠盐酸氮芥是一种与DN结合的起疱性的化疗药物，一旦发生药物外渗，会 造成严重和长时间的皮肤溃烂。在一些动物实验研究的结果显示，在盐酸氮 芥外渗前或外渗后立即通过静脉注射硫代硫酸钠并不能拮抗其毒性。然而， 要是在外渗后通过皮下注射硫代硫酸钠则可以起到保护性的作用。因此，在 盐酸氮芥发生外渗情况的建议是立即皮下注射 2毫升1/6 摩尔浓度的硫代硫 酸钠溶液，这种溶液可以通过将 4毫升 10%硫代硫酸钠和 6毫升灭菌注射用水 混合获得；每外渗2ml的盐酸氮芥需要皮下注射1ml的硫代硫酸钠溶液来拮抗。 二甲基亚砜二甲基亚砜（DMSQ是一种常见的可穿透皮肤表面组织的溶剂。这种化 合物具有自由基的清除能力，能从外渗区域内加速清除外渗的药物。尽管最 初DMS在动物模型研究的结果令人沮丧的；在上世纪 80年代，一项前瞻性试 验显示，在 20例蒽环类药物外渗患者中，其表现在蒽环类药物外渗管理中的 有效作用。在外渗发生后，将DMS外用于外渗的皮肤区域，涂覆的面积大于 外渗的 2倍。这样的干预措施每两天进行一次，总共进行 14天。结果显示没 有任何病例发生皮肤溃疡，也没有需要进行外科手术治疗的情况。在1995年，一项包含 144例研究病例的多种化疗药物不慎外渗后，将 DMSO 用于拮抗治疗的研究报道出来。外渗的药物包括多柔比星（ n = 11 ）、表阿 霉素（n二46），丝裂霉素C（n = 5）、米托蒽醌（n二13）、顺铂（N二44）, 卡铂（ n = 6 ）、异环磷酰胺（ n = 14 ）和 fluouracil（ n = 5 ）。在这些病人中，外渗区域2倍的面积内，每10cm2勺面积内外涂4滴的99%DMS溶液，待 自然干燥,不用任何敷料。每 8小时外涂一次,总共持续 1周时间。 84%的病 人是在发生外渗的第一个10min内开始外涂DMS溶液。最后结果显示，只有1 例病人在表柔比星外渗后出现皮肤溃疡。这说明 DMS是蒽环类药物、丝裂霉 素C或铂盐输液发生外渗时的一种局部治疗选择。应该注意的是，DMSO99%引起局部红斑，这可能会影响组织损伤的正确评价。而一些国家只有DMS浓度在50%能供使用。图1化疗药物外周线性外渗时采取的干预措施步骤Langer等证实，在给药3小时后的小鼠药物渗出模型中，通过全身性运用右用标记笔标记处皮肤外渗区域的轮廓丙亚胺可预防蒽环类药物外渗溃疡伤口的形成。皮下注射阿霉素、柔红霉素量的右丙亚胺可以减少组织的病变范围(根据伤口大小时间曲线面积表示，分别减 %。右起疱性或刺激性化疗药非起疱性化疗药.局部化和中和护作用。试剂：1) 蔥环霉素2) 右丙1亚丝裂霉素近被证/更生霉素)星、米托蒽醌脂质体、一个双组的临床研 局部使用冰敷，20min/次，4 以减轻严重的组织损害需要接步受外科手术清创使用针对性拮抗剂天一个疗程类药:(1000, 100(局部使用DMSO然会产生血液学毒性、2。丝裂霉素C等副作用使用此D外o我们治anc庁。在外渗：稀释小时之注射药剂增加吸收500 mg/长春花生物管机体对右丙亚胺的耐受性较好。但仍和紫杉醇：土内，给予静脉注射右丙亚胺 3高转氨酶透明恶酸心、在右丙亚胺注射部位产生局部疼痛在进行右丙亚胺给药时,应考虑患者的肌酐清除率值3小时内给药，不会丧失保局部干冰冰敷丙亚胺保护作用呈剂量依赖性的，它可以在外渗扩散和稀释试剂：1) 长春花生物碱明其全身治疗剂量对对其他外渗蒽环类药物如氨柔比3) 铂盐聚乙二醇阿霉素小鼠模型具有显着的保护作用渗后静脉注射右丙亚胺后可究证实，步骤蔥环类药物外 局部用干热敷，20min/次，4 在参次与这项临床研究的54个病人中，只有1人(1.8%)V 40毫升/分钟时，右丙亚胺应减少6 50%量。在给药前或给药后的前 15分抬高肢体，如果需要的话使用相关麻醉剂钟，不应局部涂敷 DMS口局部冰敷。在蒽环类药物外渗后，建议在远离外 渗区域的对侧手臂选择大血管进行静脉注射。透明质酸酶透明质酸酶是一种可以降解透明质酸的生物酶，从而提高外渗组织中药 物的吸收。一项在动物模型上研究肝素钠、透明质酸酶和生理盐水外渗皮肤 组织后对溃疡形成的实验研究显示，透明质酸酶可以降低溃疡发生率达 50%-60%，同时减少溃疡的面积达 50%。在 1994 年，一项纳入 7 例长春花生物碱外渗病人的临床研究报道，在局 部进行透明质酸酶治疗后，没有发生组织坏死的情况。这些数据均证实了使 用透明质酸酶可以有效预防由于长春花生物碱外渗导致的可能的组织坏死 并发症。它的治疗有效剂量时 1-6ml 的浓度 150U/ml 的溶液注射在外渗静脉 周围。通常的治疗使用剂量是每外渗 1ml 的药液对应注射 1ml 透明质酸酶溶 液。严重组织损伤的外科手术管理没有解决的组织坏死或疼痛持续超过 10 天以上的外渗， 则需要进行外科 手术清创治疗。需要进行手术治疗的药物外渗仅占 1/3 的数量。这样的外科 手术操作包括了对外渗区域组织的大幅度的、三维组织清创切除，然后暂时 运用生物敷料覆盖伤口，同时取一块裂厚皮片进行保存，待伤口变得清洁干 净后，就可以在伤口上移植先前存储好的裂厚皮片（一般在 2-3 天内）。皮下冲洗治疗已经在 13名发生药物外渗病人身上进行检验的一项外科技 术。这些病人在发生药物外渗后，没有运用拮抗剂或局部处理，立即进行的 唯一的治疗。这些病人皮下冲洗的中位数时间是 345min,在之后3个月的随 访周期中，没有一个病人发生了组织坏死。然后，由于这项操作技术使用的 经验较少，不建议使用此项技术较少的外科科室作为一项常规的操作。 记录每一次药物外渗病例的发生都需要进行正确的记录和报道。不同的治疗 机构的记录形式可以存在差异。然而，出于病人安全和文书法律考量，药物 外渗的某些记录项目是需要要记录的：i.病人的姓名和ID号ii.发生外渗的日期iii.外渗药物名称和使用的稀释药物iv.症状和体征v.使用静脉通道的描述vi.外渗的区域（包括可能的外渗剂量）vii.外渗发生后的处理步骤及相对应时间图片形式的记录对之后的随访和决策具有较大帮助。我们必须要告知病 人可能发生的潜在问题。如果是起疱性药物的外渗，告知病人的信息中必须 包括采取管控措施的时间和相关法律问题。中心静脉导管外渗化疗药物从中心静脉导管中发生药物外渗的病例报道较少。在最近的一 系列 815 个病人的病例回顾性研究数据显示， 从中心静脉导管中发生药物外 渗的数量仅仅占了 0.24%的比例。在这种情况下，外渗的药液可能会积累在 纵膈、胸膜或者胸部和颈部的皮下组织。从 CAVD中外渗的最常见症状是胸 痛。要确诊这样的并发症，需要具备临床的表征，同时还需要借助影响技术来证实，通常是胸部 CT扫描。目前的管控措施和并发症进展等相关数据都 是基于病例的报道。这种不常发生的药物外渗的管理包括停止从外渗的中心 静脉导管继续输液，同时通过此导管尽量抽吸出外渗的药液。如果外渗的药 物是蒽环类药物，右丙亚胺可以考虑作为一种拮抗剂进行使用。尽管在众多的病例报道中，会优先使用保守的方法进行治疗，通过外手 引流的方法去引流在人体组织中积累的药液也会被考虑。同时，由于药物外 渗继发导致的纵隔炎或胸膜炎等情况时，也可考虑使用抗生素、糖皮质激素 和麻醉剂以及其他治疗方法等。病例随访关于药物外渗病例的随访和随访管理的报道很少。为了建立一项最合适 的病例随访管理，临床医生必须意识到早期的起疱性药物外渗的征象是不明显，难以察觉的。 然而在之后的几天，起初炎症反应的发展会伴随着局部的发红、 水肿和疼痛。 最后，由于外渗的药物是起疱性的化疗药物，几天后或几周后外渗区域会出 现水泡，炎症会进一步发展为组织坏死。在这样的背景下，我们医护人员应 定期对病人进行随访，在第一个星期内可能每天或没两天进行随访比较合适， 然后是每周对病人进行随访直到所有症状得到解决。如果有必要的话，可以 寻求整形外科医生的帮助。病人在离开医疗卫生机构之前，医护人员要告知 病人相关的随访政策。图2预防中心静脉导管外渗的措施步骤1停止输液，保留穿刺导管在原位步骤2明确外渗的药物类型