新型吲哚类小分子化合物的设计合成及抗肿瘤活性研究

新型吲哚类小分子化合物的设计合成及抗肿瘤活性研究从上个世纪四十年代至今, 随着人类第二大疾病（癌症）的发病率和死亡率一直都是在呈现逐年增加的趋势。面对居高不下的态势, 全球以及我国对这种疾病不得不采取高度地重视, 因此对于研发出好的抗癌药物以及高效的治疗手段就迫在眉睫了 , 医学中传统辅助性的放射线治疗和化学药品的治疗对于治疗癌症具有极大的副作用。尤其是药物治疗, 有很多时候会适得其反, 对病人的身体造成二次的伤害。 这就驱使着我们要更加努力的去开发出 , 研究出具有效果良好、毒性低、副作用少的抗肿瘤药物。随着医疗科学的进一步发展, 小分子药物抑制剂的研究对于抗癌药物发展发挥着至关重要的作用 , 近些年小分子药物抑制剂的数量一直在不断地增加。有些小分子靶向抑制剂已经完全应用到临床当中 , 同时效果明显、副作用小等一些优点也显现出来。吲哚类衍生物是一类与生命活动密切相关的重要杂环化合物。 其中舒尼替尼、奥西默替尼两种上市药物均含有吲哚骨架。2008年舒尼替尼被成功批准用于治疗胃肠道间质瘤和肾细胞癌 ,其是血小板源性生长因子受体和血管内皮生长因子受体的多靶点受体酪氨酸激酶有效抑制剂。突变（T790 MD表皮生长因子（EGFR中受体的第三代抑制剂是奥西默替尼,2015年，阿斯利康公司获得其销售治疗T790 M突变阳性NSCLC勺上市许可。在本文的研究中 , 我们成功地合成出新类型、含吲哚骨架的小分子药物抑制剂。文中合成的吲哚衍生物以取代的苯肼盐酸盐为原料, 首先通过 Fischer 合成 法得到2- （2,5-二甲基-1H引珠-3-基）乙酸甲酯，随后甲基化在呷珠环上的氮引入甲基，再经过碱性条件下水解得到重要中间体的N-取代的2- （1,2,5-三甲基-1H- 吲哚 -3- 基）乙酸 , 经过肽键缩合剂法得到酰胺类目标化合物（ 4a-d） , 酯化法得到含有酯基团的目标化合物（ 4e-4i ） 。目标产物经 1H NMR 13C NMR FT-IR 和 MS进行表征 , 文中设计的吲哚衍生物合成路线具有操作简便、试剂廉价等优点。采用 MTS法测试了 5 个目标化合物（4a、4b、4c、4d、4e）对 SMMC-7721 Hela、MCF-7和HepG2四种癌细胞的体外抗月中瘤活性。体外活性结果表明 , 部分化合物选择性的作用于一种细胞, 显示出中等偏弱抑制肿瘤细胞增殖的活性, 值得进一步研究。