肝硬化腹水的规范化治疗

肝硬化腹水的规范化治疗-基于相关肝硬化腹水指南的解读v1.2004年美国成人肝硬化腹水治疗指南v2.2009年美国成人肝硬化腹水治疗指南v3. 2010年欧洲肝病学会肝硬化腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征指南2004年指南推荐意见分级2009年指南推荐意见分级概 况q腹水是肝硬化由代偿转为失代偿一个重要标志。v正常人体腹腔内约有50ml液体，起润滑、肠曲间及肠道蠕动作用。v任何病理状态下导致的腹腔液体量增加，超过200ml时称为腹水。q难治性腹水（refractory ascites RA）是肝硬化失代偿早中期转化为晚期的重要表现。约占肝硬化腹水5%10% ，是临床治疗棘手问题。q75腹水由肝硬化引起，其余的病因包括恶性肿瘤（10）、心功能不全（3）、结核（2）、胰腺炎（1）等。肿瘤肿瘤10%结核结核2%其他原因其他原因9%胰源性胰源性腹水腹水1%肝硬化腹肝硬化腹水水75%心功能心功能衰竭衰竭3%腹水的程度可半定量为：可半定量为：1 1，仅在仔细检查时发现；，仅在仔细检查时发现；2 2，容易发现，但量较少；，容易发现，但量较少；3 3，腹水明显，但非张力性；，腹水明显，但非张力性；4 4，张力性腹水。，张力性腹水。腹腹 水水门脉门脉高压性腹水高压性腹水非门脉非门脉高压性腹水高压性腹水病理生理机制病理生理机制肝病性腹水肝病性腹水非肝病性非肝病性腹水腹水病因学机制病因学机制肝硬化腹水形成的机制v血浆胶体渗透压减低血浆胶体渗透压减低v液体静水压增高液体静水压增高v淋巴流量增加、回流受阻淋巴流量增加、回流受阻v肾近曲管钠的回收增加、肾血管收缩肾近曲管钠的回收增加、肾血管收缩v腹膜血管通透性增加腹膜血管通透性增加腹水的体格检查v如腹部浊音量大于正常情况(病人仰卧位腹部侧面叩诊气-液体高于正常水平)，这种转移性试验发现腹肋部浊音必定存在1500ml液体。v如无腹肋部浊音，病人出现腹水的概率不到10。腹部的液波和凹陷性水肿现已弃用。v源于病史和体格检查而疑似新近出现的腹水，其诊断需用成功的腹部穿刺术和或超声检查加以证实。腹部穿刺术v合理的腹部穿刺术抽取腹水液进行分析是最迅速和最有效的腹水病因诊断方法。v尽管以往有系列性发表腹部穿刺术引起较高的感染率，甚至有较高的病死率报道，当腹穿术采用套针后，最近更多研究认为腹水病人进行腹穿术并不增加病死率和感染率。v虽然临床上71的腹水病人发现有凝血时间异常，但已有报道腹穿术引起的合并症仅为1(腹壁血肿)。尽管有较多的一系列合并症出现(腹穿针引起腹腔积血或进入肠腔)，但其发生率少见(1/1000)，这种操作不应予停止。实际上，部分医生对肝硬化有凝血功能障碍的病人进行腹穿术前常给予血制品(新鲜血浆和或血小板)，但这种措施没有资料支持。预防性输入血制品的风险和价值超过受益面。v一项1100例大规模腹穿术研究发现，尽管(1)无预防性输血；(2)血小板低达19 000mm (19109L)(541.5 and 265 2.0) ，并无出血并发症。v以前，腹腔穿刺部位通常选择在腹中线，现已证实更应选择在腹壁左下象限头侧部位2横指和中2横指到髂前上棘处。此处腹壁薄，液池大于中线处。如果因为肥胖体检定位困难，可采用超声检查确定腹穿术部位。v腹腔穿刺术几乎无禁忌症。只有在临床上证实有纤维蛋白溶介或弥散性血管内凝血的凝血功能障碍的病人应予避免。这种概率出现不到千分之一。还没有资料提供避免腹腔穿刺术的凝血参数阈值。v2004指南推荐意见v1、无论是住院病人还是门诊病人，临床有明显新近出现的腹水应行腹腔穿刺术和腹水液检验分析(证据II一III级)v2因为出血并不常见，不推荐腹腔穿刺术前预防性应用新鲜血浆或血小板(证据III级)v2009指南推荐意见v1首次发生腹水患者无论门诊或住院均应进行腹腔穿刺、腹水的实验室检查以明确腹水性质。(，c)v2因腹腔穿刺时出血非常罕见，腹腔穿剌前不推荐常规预防性应用新鲜冰冻血浆或单采血小板。(，c)腹水分析v确定最佳的试验策略，需要更进一步的研究结果。而对诸多标本，按大量试验顺序，一种推导性处理更加可取。如疑似肝硬化腹水没有合并症，在初次标本中仅做筛选试验(如细胞计数和分类，白蛋白和总蛋白浓度)。如这些试验结果异常，在另一份腹水标本再做进一步试验。v许多试验室可储存几天的一部分标本，如需要此标本可进行人工操作再做试验。由于大多数标本没有肝硬化腹水其他的合并症，因此，绝大多数病人不需要进一步检验。v如疑有腹水感染(发热、腹痛、或不能解释的脑病)，应在血培养瓶做腹水细菌培养。用尿浸渍片只需90s2min就可发现腹水内中性粒细胞数；经其他研究证实，这已成为提供早期疑似感染病例的常规检查方法。v自动细胞计数仪已显示其正确性，结果快速可靠，可取代人工细胞计数。其他试验，如腹水总蛋白、乳酸脱氢酶和葡萄糖，可在临床判断基础上对初次标本进行检查，有助于鉴别继发性腹膜炎。腹水中癌胚抗原5ngmL或碱性磷酸酶240U，确切表明由于肠腔穿孔进入腹水缘故。v血清一腹水白蛋白梯度(SAAG)对腹水分类的前瞻性研究中证实优于总蛋白的漏出液渗出液概念和改良的胸膜腔漏出液渗出液的标准。v计算SAAG应在同一天内获取血清和腹水的标本进行白蛋白检测，用血清白蛋白值减去腹水白蛋白值得到的差值，即为SAAG。如SAAG值大于或等于1.1gdL(11gL)，提示病人存在门脉高压，其特异性约为97。v门脉高压重叠第二种病因形成的腹水，SAAG值也可高于或等于1.1gdL。v最费时间的是腹水细胞学、分枝杆菌涂片和培养检查；这些试验只有在高度怀疑相关疾病时的前提条件下，才应进行检查。v腹水检查细胞学阳性仅出现于腹膜癌肿。如3次标本送检及时，检测腹膜癌肿的敏感性达96.7；首次标本阳性率达82.8，2次标本有一次阳性率为93.3。在这检验中，需要50mL新鲜温暖的腹水，双手握着容器立即送往试验室进行检查。v腹膜癌肿病人常有原发性乳房、结肠、胃或胰腺癌肿病史。v腹水分枝杆菌涂片敏感性为0；培养敏感性约为50。只有高度疑似结核性腹膜炎病人(如近期从某地迁移或获得性免疫抑制综合症)在第一次腹水标本中进行分枝杆菌检测。腹腔镜活组织检查和结核分枝杆菌培养是诊断结核性腹膜炎的最迅速和最准确的方法。v很多前瞻性试验显示，当腹水内多形粒细胞(PMN)计数大于或等于250个mm (0.25 X 109L)。用以前培养方法细菌生长率仅为50，而改为病床旁腹腔穿刺术抽取腹水即注入血培养瓶，细菌生长率可达80。v2004指南推荐意见 v3初次腹水试验室检查应包括腹水细胞计数和分类，腹水总蛋白和SAAG (证据II一2级)v4如疑有腹水感染，应在病床旁用血培养瓶做腹水培养(证据II一2级) v5其他检查应在可能易患疾病的相关试验基础上进行(证据III级)v2009指南推荐意见v3腹水检测项目应包括：腹水细胞计数和分类，腹水总蛋白含量以及血清一腹水白蛋白梯度(SAAG)。(，B)v4疑有腹水感染时，推荐抗生素治疗前做腹水细菌培养。(，B)v5腹水的其他检验项目应根据疾病而定(见表1)。(a，C)v6对各种类型腹水患者不建议作CA125测定。(，B)腹水的常规治疗v腹水病人的合适治疗取决于液体潴留的原因。SAAG能有助于诊断和疗效的判断。v低SAAG值的病人常无门脉高压征；除肾病综合征外，对盐的限制和利尿剂没有反应。而高SAAG值的门脉高压征病人通常对这些措施有效。根据SAAG所作的腹水病因分类高SAAG（11g/L）低SAAG（11g/L）肝硬化肝小静脉闭塞病Budd-Chiari综合征门静脉栓塞酒精性肝炎妊娠脂肪肝暴发性肝功能衰竭肝广泛转移癌心源性“混合性”腹水黏液性水肿TP腹膜癌播散胰源性腹水胆源性腹水肠梗阻或肠梗塞肾病综合征结缔组织病所致的浆膜炎术后淋巴管漏v有关饮食中钠限制的训练(2000mgd，相当于88mmold)；v口服利尿剂。更加严格限制饮食中钠，能迅速消退腹水。液体丢失和体重改变与门脉高压相关性腹水病人钠平衡直接相关。这种钠限制而并非限制水份，其结果体重减轻，液体被动地随钠而排出 。v当体重下降速度低于自己愿望时，检测尿钠排出量是有益的参数。随意的尿钠浓度，无论是0 mmolL或大于100mmolL，由于缺乏每天恒定的钠排出量和总尿量认识，可以是300mL 大于3000mL，均没有临床价值。v收集24h尿液检测尿钠排出量比随意标本更有重要价值；但一整天收集尿液是麻烦的，可提供给病人一个带有刻度的容器，能保证依从良好地收集标本。v24h收集的标本能检测尿肌酐。男性肝硬化病人肌酐排出量15mgkgd，而女性病人每天肌酐每天排出量10mgkg d 。肌酐值较低可能为尿液收集不全。v在没有发热和腹泻的肝硬化病人每天总尿钠排出量均大于10mmol。治疗目的之一就是增加尿钠排出，达到每天大于78mmol(每天摄入88mmol一每天尿排出10mmol)。v只有10 -15有自发性利钠作用病人每天大于78mmol被考虑单纯饮食中钠限制(如不用利尿剂)。v如给病人自己选择，多数病人更喜欢边用利尿剂边较随意钠摄入；而不是不用药，又严格限制钠的摄入。v一个随意的尿钠浓度大于钾浓度是与24h总尿钠排出量均大于78mmol有关，正确性约90。这种钠钾浓度比率可替代麻烦的24h集尿。v大多数肝硬化腹水病人在治疗上并不需要限制液体。在腹水病人中长期处于低钠血症者常较少见。v如试用高渗盐液迅速纠正低钠血症可能导致比低钠血症更加复杂的情况。前期资料提示噻嗪类药物纠正低钠血症较有希望，但这类药物在肝硬化病人应用已有10a之余，在美国其疗效并未得到验证。纠正低钠血症疗效确切而无副作用的药物仍未发现。v在肝硬化患者研究的静脉使用考尼伐坦(抗利尿激素受体拮抗药)利尿剂已获批准用于住院患者正常血容量和高血容量的低钠血症 。对制造商建议慎用于肝硬化患者。一种口服制剂的托伐普坦(血管加压素V2受体拮抗药)对治疗前血清钠达130 mmolL患者能提高钠离子含量 制。然而，这类制剂对肝硬化严重低钠血症(血清钠 120mmolL)患者是否有效，且无副作用仍未证实，其价一效比仍在研究中。v不幸的是，许多治疗腹水的药物仅存在着理论上希望，如抗血管紧张素转换酶抑制剂显示有加重低钠血症，已不再应用于临床。v肝硬化腹水伴严重低钠血症的病人要限制液体，但没有特别推荐液体限制的最始阈值，或许血清钠低于120125mmolL是一个合适的闽值。除非血清钠低于110mmolL或血清钠迅速下降外，肝硬化低钠血症常无症状。v尽管以往推荐卧床休息(源于心力衰竭推理)，但这并不切合实际，而且没有对照试验支持这实际情况。v在肝硬化腹水病人中发现直立位可加重血浆肾素水平。理论上，血浆肾素水 可增加钠的亲和力。在提倡肝硬化腹水病人需要卧床休息的这种理论，还需临床得出结论。v常用利尿剂治疗为单独上午口服螺内酯和呋噻米，开始时前者为100mg和后者40mg。以前提倡单独使用螺内酯，但该药会引起高血钾和其较长的半衰期，只有在出现较少液体负荷时，病人才可作为单独使用。单独使用呋噻米在随机对照试验中显示其疗效并未高于螺内酯。v呋噻米有较好的口服生物利用度，同时呋噻米静脉内用药与急性肾小球滤过率下降有关，在肝硬化病人中常规口服使用更加有利。v肝硬化病人在口服利尿剂治疗下，如体重下降和排钠作用不理想，此两种药物剂量可每隔35d同时增加(维持100mg与40mg比例)，一般这种比例可维持正常血钾。通常最大剂量螺内酯为400mgd，呋噻米为160mgd。出现低血钾的病人，呋噻米可暂时停止使用。v伴有实质性肾脏疾病病人(如糖尿病性肾病，免疫球蛋白A肾病)，常因高血钾很少可耐受螺内酯。单纯上午口服有良好的剂量依从性。在男性病人有女性化乳房时，阿米洛利(每天10-40mg)可替代螺内酯。但是，阿米洛利价格较贵，且在随机对照试验中显示其代谢作用比螺内酯差。v对严重水肿病人每日体重下降没有限制。一旦水肿改善，每日体重最大限度下降0.5kg可能是合适的。肝性脑病、血清钠低120mmolL 要限制液体进入量，或血清肌酐2.0mgdL(180umolL)应停用利尿剂，重新评价病情，考虑选择第二线药物。张力性腹水处理v可先进行腹部穿刺术抽取大量腹水来缓解腹水张力。一项前瞻性研究证实，在耐利尿剂的张力性腹水病人单次腹穿放液5L是安全的，不需腹穿术后输入胶体溶液。v腹穿时大量放液并给予静脉内输入白蛋白是安全的(放液每增加1L输入8g白蛋白)。v无论怎样，大量放液对导致腹水形成来说无足轻重，如钠的潴留。腹穿大量放液比谨慎应用利尿剂(数天至数周)更可预见液体迅速去除(几分钟)。每次腹穿大量放液，继后限制饮食和利尿剂使用适合于张力性腹水病人治疗。v但对利尿剂治疗敏感的病人，采用大量系列腹穿放液代替利尿剂是不恰当。v为了防止液体再次蓄积，应用利尿剂时需同时减少钠的摄入和增加钠排出。针对每个病人确定最适宜利尿剂量，每3 d增加一定剂量直至尽快达到尿钠浓度和体重下降的目标。v已有随机试验得到证实，静脉内呋噻米试验可以缩短这一时限。虽然对照试验证实肝硬化张力性腹水病人腹穿大量放液快于利尿剂治疗，但这并不是所有腹水病人第一线治疗的观点。v没有体重下降和每天尿钠排出78mmol的病人应增加利尿剂剂量。对治疗有效且病情稳定的病人应长期随访。部分病人每隔2-4w需要重新评估病情，直至显示治疗疗效和没有新的问题出现。继后，理想的是每个月进行随访。加强门诊病人治疗，特别要重视饮食教育，更有利于预防再次住院治疗。v2004指南推荐意见v6如为酒精性肝损害引起的腹水，病人应避免酒精性摄入。(证据II一2级)。v7肝硬化腹水病人的第一线治疗包括限制钠的摄入(每天88mmol，即2000mg)和利尿剂治疗(口服螺内酯和呋噻米)。(证据I级)。v8除血清钠低于120125mmolL外，并非需要对液体的限制。(证据III级)。v9对张力性腹水病人首先进行治疗件腹部穿刺术。继后给予限制钠的摄入和口服利尿剂。(征据II一3级)。v10对利尿剂敏感的病人更应采用限制钠的摄入和口服利尿剂治疗，并不是系列性腹部穿刺术。(证据III级)。v11肝硬化腹水病人应考虑肝移植治疗。(证据II一3级)。v2009指南推荐意见：v7酒精性肝损伤腹水患者需戒酒。(，B)v8肝硬化腹水的一线治疗包括限钠饮食(88 mmolL，相当于每天2 g氯化钠)和口服利尿剂(螺内酯单用或联用呋噻米)。(a，A)v9除非患者血钠120125 mmolL，否则不应限制液体的摄人。(，C)v10对张力性腹水的患者，应作治疗性腹腔穿刺放液术。(a，C)v11利尿剂敏感性腹水推荐限钠饮食和口服利尿剂治疗，其次为序贯性大量腹腔放液治疗。(a，C)v12肝硬化腹水患者可考虑肝移植治疗。(，B)难治性腹水 q对利尿剂有抵抗，即利尿剂用至高剂量（螺内酯对利尿剂有抵抗，即利尿剂用至高剂量（螺内酯400mg/d400mg/d呋噻米呋噻米160mg/d160mg/d）持续）持续4 4天，出现以下情况之一者，可确立天，出现以下情况之一者，可确立诊断。诊断。 体重不减轻或减轻甚微（体重不减轻或减轻甚微（0.2kg/d0.2kg/d），尿钠排泄），尿钠排泄50mmol/d50mmol/d。 发生明显的利尿剂并发症：肝性脑病、稀释性低血钠、发生明显的利尿剂并发症：肝性脑病、稀释性低血钠、血清肌酐含量血清肌酐含量180mmol/L(180mmol/L(2mg/dl)2mg/dl)。 腹腔大量穿刺抽腹水后，于腹腔大量穿刺抽腹水后，于4 4周内腹水迅速再聚积者。周内腹水迅速再聚积者。q50%50%的患者的患者6 6个月内死亡，个月内死亡，75%75%的患者的患者1 1年内死亡。年内死亡。v2009年美国成人肝硬化腹水诊治指南定义：v“顽固性腹水定义为每天限钠且使用最大剂量的利尿剂无效，或腹腔穿刺排放腹水后快速复发。利尿剂治疗失败表现为：v 应用利尿剂体重下降很少或不下降，尿钠2.0mgdL、血钠低于120mmolL或血钾6.0mmolL”v欧洲2010年指南认为诊断难治性腹水需符合以下4个条件：v治疗时间：限钠（90 mmol/d）和大剂量利尿剂治疗（螺内酯400 mg/d+呋塞米160 mg/d）至少1周；v缺乏反应：治疗4天，平均体重减轻0.8 kg及尿钠排出小于钠的摄入；v早期腹水再发：最初治疗有效，但4周内再发2级或3级腹水；v发生利尿剂诱导的并发症，如肝性脑病、肾损害、血钠125 mmol/L、低钾或高钾血症。v难治性腹水可分为：v利尿剂抵抗性腹水，指对限钠和利尿剂治疗缺乏反应或LVP后腹水很快复发者；v利尿剂难治性腹水，指因发生利尿剂诱发的并发症，而不能应用利尿剂的有效剂量。鉴别诊断q肝硬化张力性腹水肝硬化张力性腹水经大量放腹水（经大量放腹水（4 46L6L），肾静脉回流及全身血流动力），肾静脉回流及全身血流动力学状况改善后，能恢复对利尿剂敏感性；而难治性腹水学状况改善后，能恢复对利尿剂敏感性；而难治性腹水则否。则否。 q门脉高压相关及非相关性腹水门脉高压相关及非相关性腹水血清血清- -腹水白蛋白梯度（腹水白蛋白梯度（SAAGSAAG）11g/L11g/L为门脉高压性腹为门脉高压性腹水；水； SAAGSAAG11g/L11g/L为非门脉高压性腹水，诊断准确率达为非门脉高压性腹水，诊断准确率达9797。血清及腹水须同时取样，血清白蛋白浓度低于血清及腹水须同时取样，血清白蛋白浓度低于20g/L20g/L时，时，或检测不准确，可影响判断结果。或检测不准确，可影响判断结果。 发生机理q充盈不足学说充盈不足学说胶体胶体- -静水压平衡的改变使血管内液体流入腹膜腔，结果使静水压平衡的改变使血管内液体流入腹膜腔，结果使血管内充盈不足。血管充盈不足的结果是激活血浆肾素、醛血管内充盈不足。血管充盈不足的结果是激活血浆肾素、醛固酮和交感神经系统，从而导致肾钠潴留。固酮和交感神经系统，从而导致肾钠潴留。q泛溢学说泛溢学说肾钠潴留是原发性改变，肾钠潴留导致血管内高容量，因而肾钠潴留是原发性改变，肾钠潴留导致血管内高容量，因而过多的液体流人腹腔形成腹水。过多的液体流人腹腔形成腹水。q外周动脉扩张学说外周动脉扩张学说在一氧化氮（在一氧化氮（NONO）介导下内脏动脉扩张，血容量相对不足，）介导下内脏动脉扩张，血容量相对不足，继而水钠潴留。继而水钠潴留。v前列腺素抑制剂，如非类固醇抗炎药物等在肝硬化病人能减少尿钠排出和引起氮质血症。这类药物可使原对利尿剂敏感病人造成对利尿剂难于见效，应于避免使用。v利尿剂治疗失败可表现为：v尽管使用利尿剂，但体重下降很少或没有下降， 同时尿钠排出不足(2.0mgdl，血清钠6.0mmolLv对顽固性腹水合适的常规治疗方案包括：v系列的治疗性腹腔穿刺术；v 肝移植术；v经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)v腹腔静脉分流术。v在控制腹水中系列治疗性腹腔穿刺术是有效的，这从古希腊时代就已经得到证实。可是仅在最近对照试验证实此方法是安全的。甚至在没有尿钠排出的病人，大约每2wk一次进行腹腔穿刺术来控制腹水。多次腹腔穿刺术可提供观察病人饮食依从性的程度。v腹水中钠浓度大约相当于血浆浓度，即130mmolL。腹水中钠浓度大约相当于血浆浓度，即130mmolL。腹腔穿刺术放液6L排出钠780mmol(130mmolL6L=780mmol)。腹腔穿刺术放液l0升排出钠13000mmol。如病人每天摄入钠88mmol，大约排出10mmol，每天净潴留78mmol钠。因此，在无尿钠排出病人，腹腔穿刺术放液6L排出10d潴留钠(780mmold，78mmo1)或腹腔穿刺术放液10L大约排出17d潴留钠(1300mmold，78mmol=16.7d)。v部分有尿钠排出病人也需要腹腔穿刺术，即使次数很少。v饮食控制依从性不确切的病人也需要大约每2wk行腹腔穿刺术排出10L液体。v对治疗性腹腔穿刺术替代胶体溶液输入仍是一个有争议性问题。有一项研究，105例张力件腹水病人在治疗性腹腔穿刺术后随机接受白蛋白(放液10gL)或不接受白蛋白，对利尿剂疗效欠佳并非为进入试验的先决条件；事实上，31.4病人未接受过利尿剂治疗。对照组出现电解质、血浆肾素和血清肌酐较治疗组有显著性统计学变化(尽管无症状)，但并未增加临床罹病率或病死率。v尽管在另一项研究提示腹腔穿刺术后引起血浆肾素升高的一组病人预期生存期降低，但无大样本研究证实腹腔穿刺术后未给予血浆扩容与接受白蛋白对照病人有生存期降低。v而且腹穿较大量放液后血管收缩系统的活化与血容量没有直接联系。v此外，白蛋白输入明显增加白蛋白降解，并且白蛋白是贵重的。在一项约40a前进行研究中，推测输入的白蛋白，58增加了降解；而血清白蛋白增加了15，其中39导致了降解。v在细胞培养媒介显示，增加白蛋白浓度将降低自身白蛋白的合成。v美国大学附属医院协会是一种非赢利医学中心联盟：1995年更名为国家健康咨询合作协会，其推荐腹腔穿刺术后放液小于4L不需静脉输入白蛋白，并推荐腹穿时大量放液后晶体液补充为第一线，输入白蛋白为第二线。v考虑到白蛋白价格昂贵，未来研究也应包括价值分析。尽管如此，治疗性腹腔穿刺术后仍可使用白蛋白。在等待更多研究报告时，对于腹腔穿刺术放液大于5L给予白蛋白虽然不是指令性的，却是合理的。对腹腔穿刺术放液每升给予白蛋白510g已有研究。但剂量对照没有研究。v可提倡应用无白蛋白血浆扩容剂，如右旋糖酐70、羟乙烷基淀粉、甚至盐份，也无证实生存期优势。v羟乙烷基淀粉能进入Kupffer细胞，即使无基础肝病病人也可引起门静高压。v存有部分争议是腹腔穿刺术后血浆扩容物与试验设计有关。需要更多研究，特另 研究确实对利尿剂耐药腹水病人以生存期为目的特殊研究终点。对10利尿剂确实无效的病人应保留长期的治疗性腹穿。有些病人腹穿大量放液后输入白蛋白可能是有益的。腹穿前需要认识到部分病人腹腔穿刺术后出现循环衰竭的风险。v肝移植被认为是腹水病人的合适治疗措施。一旦病人对常规治疗出现疗效不佳，50病人6个月内病死，751年内死亡。顽固性腹水病人治疗不易耽搁。vTIPS通常在局部麻醉下，由放射科医生介入进行门静脉侧与腔静脉侧的分流。v所有报告在TIPS组能较好控制腹水，但有无生存期优势，同时脑病的发生率明显升高。vTIPS通常对利尿剂耐药患者可改变成敏感者。TIPS后给予利尿剂，并恒定剂量对取得利钠作用是很合适的。v因此，TIPS可作为二线治疗措施。v除新近出现腹水患者定期输入白蛋白的开放性随机对照试验外， 回顾性研究证实对顽固性腹水不适宜进行TIPS候选者每周输入白蛋白50g能有效减少患者体重。v在更多研究证实输入白蛋白疗效和成本一效益比前，对新近出现腹水和顽固性腹水患者定期输入白蛋白是被看作为经验治疗。v在肝硬化腹水，血浆去甲 肾上腺素水平300pgmL患者2次/d口服可乐定0.075mg与安慰剂对照，证实腹水消退更快，且并发症较少。v另一项针对顽固性腹水，血浆去甲肾上腺素水平300pgmL患者采用腹腔穿刺放液联合白蛋白与可乐定联合螺内酯对照随机试验证实，后者住院率更低。v2例顽固性腹水患者皮下注射奥曲肽研究显示肾功能和血液动力学改善，肾素和醛固酮水平下降。v然而，选用这些经验取代已有争论方法前还需更多的数据证实。v2004指南推荐意见：v12对顽固性腹水病人可行系列治疗性腹腔穿刺术。(证据III级)。v13对一次抽取腹水液小于4 L，腹腔穿刺术后可不必输入白蛋白 如大量放腹水，可考虑每增加l升输入白蛋白810g。(证据II2级)。v14顽固性腹水病人应尽快转诊进行肝移植术。(证据II3级)。v15与已发表的随机临床试验中的入选标准相符合的病人可考虑行TIPS术治疗。(证据I级)。v16不能行腹腔穿刺术、肝移植或TIPS术的顽固性腹水病人可考虑腹腔静脉分流术。(证据I级)。v2009指南推荐意见v13持续大量腹腔放液为难治性腹水患者的一个治疗选择。(，C)v14单次排放腹水量小于45 L者，不必在腹穿后输注白蛋白。(，C)v15大容量排放腹水的患者，建议每1 L腹水输入68 g白蛋白。(a，C)v16难治性腹水者，应优先安排进行肝移植治疗。(a，C)v17符合经颈静脉肝内门一体分流术(TIPS)的随机对照试验入选条件的特定患者可考虑TIPS治疗。(1，A)v18不适合行腹腔穿刺、肝移植或TIPS的难治性腹水患者可由有经验的外科医师进行腹腔静脉分流术。(b，A)肝肾综合征v主要标准包括：v激进的慢性或急性肝衰竭伴门静脉高压；v血清肌酐1.5mgdL或24h肌酐清除率40mlmin：v无休克、细菌性感染、近期肾毒性药物使用史，或无胃肠道和肾脏的大量液体丢失；v停用利尿剂并输入1.5L等渗盐液扩容后，无持续性肾功能改善；和蛋白尿500mgdL，同时超声检查显示无尿路梗阻或器质性肾脏疾病。v1. 型型HRS(急进型急进型)：表现急性进展型肾衰竭，2周内血清肌酐增高达2.5mg/dl，24小时肌酐清除率降至1.5mg/dl，或24hr肌酐清除率250cellsmm ，且无腹内手术，外科治疗感染来源依据时可做出自发性细菌性腹膜炎(SBP)的诊断。在确定腹水感染前必需进行腹腔穿刺术和腹水液检测分析。未进行腹腔穿刺术做出临床诊断是不适当的。v腹水浸渍片和自动细胞计数仪可提高这种感染的早期发现。经验性治疗v当腹水病人腹水中PMN250cellsmm (0.2510 L)时，临床上可作出相符合腹水感染诊断，并给予经验性治疗。v腹水中PMN升高可能是机体第一线防御衰退的迹象，腹膜的巨噬细胞吞噬侵入的细菌。v如腹水在血培养瓶进行培养：抗生素治疗之前：不能用其他原因解释的PMN升高，包括出血性腹水、腹膜癌肿、胰腺炎，或腹膜结核，此时多数腹水标本进行培养会有细菌生长。v病人如有上述情况，而腹水培养阴性被列为培养阴性的中性白细胞升高腹水，但作出这个诊断PMN 最低值为500cellsmm (0.510 L)。可是，以后研究将此阈值修正为250cellsmm (0.2510 L)。培养阴性的中性白细胞升高腹水病人与SBP有相似的体征、症状和死亡率，可参照经验性治疗v一项2次腹腔穿刺术前瞻性研究，抗生素治疗后(间隔8h)迅速进行第2次腹穿证实仅有8病人培养阴性PMN升高。v大多数腹水培养阳性，中性白细胞升高病人在抗生素治疗之前进行系列腹水培养有细菌生长和PMN升高。v大多数腹水培养阴性，而中性白细胞升高病人在抗生素治疗之前进行系列腹水检查，发现有34.5腹水培养阳性。v对疑似腹水感染病人应接受广谱抗生素治疗直到获得药物敏感试验结果。v头孢噻肟，一种第三代头孢菌素，在对照试验中其疗效优于氨苄青霉素联合妥布霉素治疗。对疑似SBP可选用头孢噻肟或其他第三代头孢菌素治疗：其覆盖着95的菌群，包括3种主要菌种：大肠埃希杆菌、肺炎克雷伯杆菌和肺炎球菌。v头孢噻肟剂量为2g静脉内用药，每8h一次(一剂后可杀灭20倍能力)f901。明确敏感药物试验后，覆盖细菌范围通常是具有针对性的。一项100例随机对照试验证实SBP病人在有效治疗5d与l0d疗效相同。v已有报道口服氧氟沙星治疗无呕吐、休克、肝性脑病度(或更高)、血清肌酐3mgdL的SBP病人，在随机对照试验中其疗效与头孢噻肟注射相似。不过只有61SBP病人符合研究标准。接受治疗者均为住院病人。v头孢噻肟加静脉输入白蛋白。一项SBP病人随机接受头孢噻肟与头孢噻肟加白蛋白对照试验中，白蛋白首次剂量在诊断后6h内给予15gkg，并在d3按1gkg给予。报告中接受头孢噻肟加白蛋白的病死率从29下降至10。这也许是SBP随机试验报告的最低病死率。通常报道能提高控制肝硬化晚期合并症；但很少显示能显著改善生存率。这一研究将得到确认。在得到肯定前，给予这种剂量的白蛋白是合理的。鉴别继发性细菌性腹膜炎v继发性腹膜炎分为两类：v一类是无内脏穿孔(如十二指肠溃疡)v另一类是没有穿孔的小腔形成脓肿(如肾周围脓肿)v无穿孔特点分析是PMN计数250ceUsmm (多为数干)，革兰氏涂片和培养有多种致病微生物，至少有两种标准：总蛋白l gdL，血清乳酸脱氢酶大于正常值上限和葡萄糖250cellsmm 的病人应接受经验性抗生素治疗，如静脉点滴头孢噻肟2g8h。(证据I级)v21腹水PMN计数378或腹痛或肌紧张)也应给予经验性抗生素治疗，如静脉点滴头孢噻肟2g8h，并等待培养的结果。(证据II3级)v22如肝硬化病人发现腹水PMN 计数250cellsmm，还要检查总蛋白、LDH、葡萄糖和革兰氏涂片染色，以鉴别SBP和继发性腹膜炎。(证据II2级)v23对无呕吐、休克、肝性脑病II度(或更高)、血清肌酐3mgdL 的病人，口服氧氟沙星(400mg，2次，d)能替代静脉点滴头孢噻肟。(证据I级)v24对腹水PMN计数250cellsmm ，临床上疑似SBP病人可在诊断后6h内给予白蛋白1.5gkg，并在d3按1.0gkg应用。(证据I级)v2009指南推荐意见：v21疑似自发性细菌性腹膜炎(SBP)的患者(如腹痛、肌紧张、发热、肝性脑病、肾衰竭、酸中毒或外周血白细胞升高)，应多次进行腹腔穿刺以明确诊断。(，B)v22腹水中性粒细胞计数250mm ，应进行经验性抗生素治疗，如静脉滴注三代头孢菌素，推荐头孢他啶(2 g，8 h一次)。(，A)v23对于之前没接触过喹诺酮类药物，且无呕吐、休克、2级以上肝性脑病或血清肌酐37.8 、腹痛或肌紧张)的患者，应在等待腹水培养结果出来前经验性抗生素治疗，如静脉滴注三代头孢菌素，推荐头孢他啶(2 g，8 h一次)。(，B)v25腹水中性粒细胞计数250mm 且高度怀疑继发性腹膜炎的患者，应测定腹水中总蛋白、乳酸脱氢酶、葡萄糖、革兰染色、癌胚抗原和碱性磷酸酶，以鉴别SBP与继发性腹膜炎。(a，B)v26腹水中性粒细胞计数250mm3且临床怀疑SBP的患者，若血清肌酐1 mgdl、尿素氮30 mgdl或胆红素4mgdl，应在发现后的6 h内大量静脉滴注白蛋白(1.5 gkg)，连续2 d，从第3天起每日输注1 gkg白蛋白。(a，B)自发性细菌性腹膜炎的预防v识别SBP 产生的风险因素(包括腹水蛋白浓度2.5mgL病人一项试验中，或继续诺氟沙星治疗或住院，证实继续诺氟沙星治疗降低SBP发病率优于住院性预防。然而，当病人发生感染需要继续接受诺氟沙星时，有耐药菌群的高风险。v2004年指南推荐意见v25对肝硬化和胃肠道出血的住院病人应给予短期(7d)，2次，d诺氟沙星(或甲氧苄啶磺胺甲基异恶唑)预防细菌感染：当病人有活动性出血时可静脉内给予喹诺酮抗生素。(证据I级)v26一次SBP发作而生存下来的病人应每日接受诺氟沙星(或甲氧苄啶磺胺甲基异恶唑)长期的预防性治疗，因这是经大量数据支持提示对门诊病人长期预防的有效方法。(证据I级)v27肝硬化腹水而无胃肠道出血的病人，当腹水总蛋白1g，dL或血清胆红素2.5mgdL时，无论是短程(仅为住院病人)或长期门诊病人每日使用诺氟沙星(或甲氧苄啶磺胺甲基异恶唑)均是合理的。(证据I级)v2009年指南推荐意见v27.对于肝硬化合并消化道出血的患者，应静脉滴注头孢曲松(每日1次)或口服诺氟沙星(每日2次)，共7 d。(，A)v28.曾有SBP的肝硬化腹水患者应接受预防性诺氟沙星(每天1次)或复方磺胺甲恶唑治疗。(，A)v29.对无消化道出血的肝硬化腹水患者，若腹水白蛋白 1.2 mgdl，尿素氮25 mgdl，血钠9分且总胆红素3 mgdl，应接受长期口服诺氟沙星或复方磺胺甲恶唑治疗。(，B)v30每日应用抗生素的效果优于间断用药，因后者易产生细菌耐药，因此推荐每日一次给予抗生素。(b，C)2010版EASL肝硬化腹腔积液指南要点v对于肝硬化腹腔积液，限钠(钠盐摄入量应控制在80120mmold，相当于食盐量4.66.9 ga)和利尿治疗(对于首次发生腹腔积液的肝硬化患者，可采用螺内酯单药治疗，对于再次发生腹腔积液患者，推荐进行联合治疗)是一线治疗，反复放腹腔积液及经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)是二线治疗。v对于自发性细菌性腹膜炎(SBP)，强调早期诊断(当腹腔积液中的中性粒细胞计数250个mm 时，诊断SBP的敏感性最大)和早期进行抗生素治疗。采用抗生素预防SBP，应将其限制在下述有高危SBP的患者中：(1)急性消化道出血患者；(2)既往无SBP病史，但腹腔积液中清蛋白水平低于15 gL的患者(一级预防)；(3)既往有SBP病史的患者(二级预防)。v对于肝肾综合征(HRS)，强调可应用收缩内脏血管的药物进行治疗；但肝移植是目前最有效的治疗选择。v对于SBP和HRS患者，给予大剂量清蛋白是有益的。v肝移植是治疗顽固性腹腔积液等终末期肝病各种并发症的最有效手段和最后一道防线。非复杂性腹水v由于腹水是肝硬化患者发生其他并发症（包括难治性腹水、SBP、低钠血症和HRS）的高危因素。欧洲指南将仅有腹水而无上述并发症的腹水定义为非复杂性腹水，并根据“国际腹水俱乐部”定量标准将其分为13级（表1）v2级腹水患者限盐标准为每日摄入钠盐4.66.9 g，初治者利尿首选螺内酯，无效时加用呋噻咪；复治患者推荐两药联合。有全身水肿者推荐最大体重减轻1.0 kg/d，否则为0.5 kg/d。v3级腹水患者首选腹腔穿刺大量放腹水（large-volumeparacentesis，LVP），每放1 L腹水输注8 g白蛋白，不推荐应用其他血浆扩容剂。v肝硬化腹水的长期治疗目标是应用最小剂量利尿剂维持患者无腹水状态；一旦腹水消失，利尿剂应尽早减量甚至停药；禁用非甾体抗炎药、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、1肾上腺素受体阻滞剂或氨基糖甙类抗生素（除非其他抗生素不能控制的细菌感染）。v造影剂似不增加无肾衰的肝硬化腹水患者的肾损害，但有肾衰者应禁用造影剂。v美国指南将限盐饮食和利尿剂治疗作为肝硬化腹水的一线治疗。v限盐标准为每日钠盐摄入不超过2.0 g。利尿剂原则上先用螺内酯，无效时加用呋塞米或氢氯噻嗪。尿钠/尿钾比值小于1，螺内酯疗效较好；大于1则呋塞米与螺内酯合用为宜。v对有全身水肿的肝硬化患者，利尿剂治疗每日体重减轻的数量没有限制；一旦水肿消退，利尿治疗以每周减重不超过2 kg为宜。难治性腹水v新指南推荐反复LVP联合白蛋白输注作为难治性腹水的一线治疗；经颈静脉肝内门体分流（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）治疗难治性腹水有效，但发生肝性脑病的危险性增加；对于需要频繁LVP或因分隔性腹水LVP治疗无效的肝硬化患者，可考虑TIPS治疗；对于部分复发性肝性胸水，TIPS可能也有效；TIPS术后腹水消退较慢，大部分患者仍需要持续服用利尿剂和限盐饮食。目前尚无令人信服的证据显示：与反复LVP相比，TIPS能改善难治性腹水患者的生存率。SBPvSBP是肝硬化腹水患者常见的感染，建议所有入院的肝硬化腹水患者均应进行诊断性腹腔穿刺，SBP的诊断主要是基于腹水中性粒细胞250/mm3，诊断SBP不一定需要腹水培养阳性，但腹水培养阳性有助于指导抗生素用药。所有疑似SBP的患者，在用抗生素治疗前应行血培养。v腹水中性粒细胞250/mm3但腹水培养阳性者为细菌性腹水，如患者有系统性炎症或感染征象应给予抗生素治疗；否则应进行第二次腹穿；腹水中性粒细胞250/mm3者按SBP治疗，否则继续随访。v怀疑胸水感染者应进行胸穿并将胸水接种于血培养瓶培养。无肺炎存在时，胸水培养阳性+胸水中性粒细胞250/mm3或胸水培养阴性胸水中性粒细胞500/mm3可诊断为自发性细菌性脓胸。v怀疑为继发性腹膜炎时应进行计算机化断层扫描（CT）等影像学检查；不推荐腹水葡萄糖或乳酸脱氢酶检测用于继发性细菌性腹膜炎的诊断。v一旦诊断SBP应立即开始经验性抗生素治疗，首选第三代头孢菌素，亦可用阿莫西林克拉维酸、喹诺酮类抗生素 （已用此类药物预防SBP者例外）。v单独应用抗生素治疗者，HRS发生率为30%。在SBP诊断的第1天输注白蛋白1.5 g/kg，第3天1 g/kg，可降低HRS发生率并改善生存期。v尚不清楚白蛋白输注对基线胆红素68 mol/L和血清肌酐88 mol/L的亚组患者是否同样有效。v目前不推荐所有SBP患者均接受广谱抗生素+白蛋白治疗。抗生素治疗48小时后，第二次腹穿有助于评估疗效。如治疗前腹水培养阳性，治疗后腹水中性粒细胞250/mm3或腹水培养转阴，证明治疗有效；v治疗后症状和体征恶化、腹水中性粒细胞数增多或减少不明显，提示抗生素治疗失败。后者通常由耐药菌或继发性腹膜炎所致，一旦排除继发性细菌性腹膜炎则应按照体外药敏结果更换抗生素。v肝硬化腹水患者并发急性胃肠出血；无SBP既往史但腹水蛋白15g/L；有SBP既往史；都应长期应用抗生素预防SBP。vSBP预后差，死亡率20%。在SBP治愈后应考虑肝移植治疗。低钠血症v鉴别低血容量性与高血容量性低钠血症非常重要，前者的特征是无腹水及全身水肿，血清钠浓度低；通常发生于长期的钠负平衡伴明显的细胞外液丢失时。v治疗主要为消除病因（停用利尿剂）和恢复正常的钠摄入。高血容量低钠血症需限制入液量（1000 ml/d），但仅少数患者有效；白蛋白输注可能有效，生理盐水或高张盐水治疗无效。vvaptans（包括托伐普坦和考尼伐坦）是一类精氨酸加压素V2受体阻滞剂，可通过选择性阻断集合管主细胞V2受体，促进水的排泄。托伐普坦和考尼伐坦在某些国家已获准用于严重高血容量低钠血症（125 mmol/L）的治疗。托伐普坦起始治疗应在医院进行，剂量逐渐滴定以取得缓慢的血钠增加；治疗开始的几天或增加剂量时均应密切监测血钠变化。v应避免血钠浓度快速增加（810 mmol/d）引起脱水、渗透性脱髓鞘综合征等。vvaptans治疗时无需限水限盐，短期（1个月）治疗安全。肝肾综合征v诊断肝硬化腹水患者，如果血清肌酐增加至133 mol/L并排除其他已知的肾衰原因就可诊断为HRS。尤其是住院期间动态检测血肌酐有助于HRS的早期诊断。v1型HRS为一种快速、进展性的肾功能损害，与基线值相比，2周内血肌酐增加超过100%或血肌酐水平超过2.5 mg/dl。2型HRS则是一种稳定而缓慢进展的肾功能损害。v治疗特利加压素联合白蛋白作为型HRS的一线治疗。v治疗的目的是充分改善肾功能，如血肌酐降至133 mol/L（1.5 mg/dl）以下称完全反应。如治疗3天后，血肌酐不能减低25%以上，特利加压素应逐步加量至2 mg/4 h。对于只有部分反应（血肌酐不能降至133 mol/L以下）或血肌酐没有减少的患者，特利加压素应在14天内停用。v特利加压素的禁忌证包括缺血性心血管疾病，应用特利加压素治疗者应密切监测心律、内脏或肢体缺血、液体超负荷等情况，并及时处理不良反应。v其他治疗措施包括去甲肾上腺素、米多君、奥曲肽及与白蛋白的联合，但有关这些药物疗效的信息非常有限。在某些患者，TIPS可改善肾功能，尚没有足够的资料支持TIPS作为型HRS的常规治疗。v对缩血管药物治疗无反应或满足肾支持的患者，肾替代治疗可能有用；人工肝支持系统治疗1型HRS的资料仍很有限。v特利加压素联合白蛋白对60%70%的2型HRS有效。肝移植是型和2型HRS的最佳治疗。移植前对HRS进行治疗，可改善肝移植后的结果。v对血管加压素治疗有反应者，以及对血管加压素没有反应或需要肾脏支持的HRS患者可接受单独的肝移植治疗，大部分患者肝移植后肾功能将恢复。肾脏支持超过12周的HRS患者应考虑肝肾联合移植。中医药治疗q肝硬化腹水属中医“臌胀”范畴。为“风、痨、臌、膈”四大顽症之一。q其发病机制为肝、脾、肾三脏功能失调，导致气滞、血瘀、水饮互结于腹中，证属本虚标实、虚实错杂。其疾病初起多在肝脾，肝郁脾虚至水湿内停，日久导致血瘀并可病及于肾，肾精衰减，肾阳虚衰，脾肾阳虚，水湿成饮。肝郁日久化热伤阴，肾阳虚衰日久损及真阴，可见肝肾阴虚。分型治疗 （肝硬化腹水中西医结合诊治方案肝硬化腹水中西医结合诊治方案 2003重庆）重庆）q肝气郁结证肝气郁结证 疏肝理气疏肝理气 柴胡疏肝汤加减柴胡疏肝汤加减q水湿内阻证水湿内阻证 运脾化湿、理气行水运脾化湿、理气行水 实脾饮加减实脾饮加减q湿热蕴结证湿热蕴结证 清热利湿、攻下逐水清热利湿、攻下逐水 中满分消丸合茵陈蒿汤中满分消丸合茵陈蒿汤加减加减分型治疗q肝肾阴虚证肝肾阴虚证 滋养肝肾、活血化瘀滋养肝肾、活血化瘀 一贯煎合膈下逐瘀一贯煎合膈下逐瘀汤加减汤加减q脾肾阳虚证脾肾阳虚证 温补脾肾温补脾肾 附子理中丸合五苓散附子理中丸合五苓散q瘀血阻络证瘀血阻络证 活血行气、化瘀软坚活血行气、化瘀软坚 膈下逐瘀汤加减膈下逐瘀汤加减利水消肿药 v茯苓茯苓 利水消肿，渗湿，健脾，宁心利水消肿，渗湿，健脾，宁心 v猪苓猪苓 利水消肿，渗湿利水消肿，渗湿 v泽泻泽泻 利水消肿，渗湿，泄热利水消肿，渗湿，泄热v薏苡仁薏苡仁 利水消肿，渗湿，健脾，除痹，清热排脓利水消肿，渗湿，健脾，除痹，清热排脓 v赤小豆赤小豆 利水除湿，和血排脓，消肿解毒利水除湿，和血排脓，消肿解毒 v车前子车前子 利尿通淋，渗湿止泻，明目，祛痰利尿通淋，渗湿止泻，明目，祛痰 v冬瓜皮冬瓜皮 利尿消肿利尿消肿v玉米须玉米须 利水消肿，利湿退黄利水消肿，利湿退黄 v葫芦葫芦 利水消肿利水消肿 v泽漆泽漆 利水消肿，化痰止咳，解毒散结利水消肿，化痰止咳，解毒散结 v蝼蛄蝼蛄 利水消肿，通淋利水消肿，通淋 常用遂水剂v十枣汤十枣汤 攻遂水饮（攻遂水饮（伤寒论伤寒论） 芫花、大戟、甘遂、大枣芫花、大戟、甘遂、大枣v舟车丸舟车丸 行气遂水（行气遂水（景岳全书景岳全书） 牵牛子、大黄、甘遂、芫花、大戟、陈皮、青皮、木牵牛子、大黄、甘遂、芫花、大戟、陈皮、青皮、木香、槟榔、轻粉香、槟榔、轻粉v禹功散禹功散 行气消肿，逐水通便（行气消肿，逐水通便（儒门事亲儒门事亲） 黑牵牛、茴香黑牵牛、茴香 敷脐疗法q麝黄膏脐敷：田螺肉麝黄膏脐敷：田螺肉3Og3Og、麝香、麝香1g1g、人工牛黄、人工牛黄1g1g、葱白、葱白2 2根，根，制成膏状敷脐。每日一贴，制成膏状敷脐。每日一贴，12h12h拆除。拆除。深圳市中医院深圳市中医院童光东等童光东等（国家中医药管理局资助项目）（国家中医药管理局资助项目） 治疗组治疗组3232例、单用基础治疗对照组例、单用基础治疗对照组2727例，治疗组总有效率例，治疗组总有效率84.0%84.0%，对照组，对照组49.1%49.1%。治疗组治疗后体重、腹围明显下降，。治疗组治疗后体重、腹围明显下降，肝功能明显改善，肝功能明显改善，2424小时尿量增多，血清小时尿量增多，血清NONO含量、门脉血流含量、门脉血流量明显下降，量明显下降，P P0.050.05。