EASLEASDEASO临床实践指南NAFLD的管理建议解读

1会计学EASLEASDEASO临床实践指南临床实践指南NAFLD的管理建议解读的管理建议解读1指南概述及更新要点指南概述及更新要点2NAFLD筛查筛查3NAFLD诊断诊断4NAFLD治疗方法治疗方法主要内容主要内容 Vernon G, et al .Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 274285.Marchesini G, et al. J Hepatol 2015; 62: 1517.20-86/1000人人年年34/1000人人年年肝肝酶酶/超声超声氢核磁共振氢核磁共振波谱波谱（1H-MRS）NAFLD的患病率的患病率筛查方法筛查方法非酒精性脂肪肝（NAFL）脂肪变性脂肪变性伴轻微小叶炎症非酒精性脂肪性肝炎（NASH）肝细胞癌（HCC）早期NASH：无或轻度（F0-F1)纤维化纤维化NASH：显著(F2）或进展性(F3）纤维化NASH-肝硬化(F4)EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver DiseaseSingh S, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13: 643654, e641e649; quiz e639e640.0.130.070.1400.050.10.15NAFLD NAFLNASH纤维化阶段/年肝纤维化分期肝纤维化分期F0的患者纤维化进展速率的患者纤维化进展速率7.714.37.1051015NAFLDNAFLNASH肝纤维化进展一阶段肝纤维化进展一阶段用时用时时间/年心血管疾病(CVD) 心血管事件是影响NAFLD 患者预后的主要因素，因此应对所有NAFLD患者进行心血管系统筛查，至少应对患者心血管事件风险进行评估HCC 肝细胞癌可发生于尚未进展至肝硬化的NAFLD患者，NAFLD是肝细胞癌的危险因素，且PNPLA3 rs738409（CG）基因多态性可增加这种危险，但目前对肝细胞癌的筛查时机及成本效益尚无推荐意见其他肝外疾病 慢性肾病、结直肠癌、代谢性骨病（维生素D缺乏、骨质疏松症）、其他代谢疾病EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease2016年4月6日，EASL、EASD和EASO联合发布首部欧盟国家NAFLD临床实践指南，该指南对NAFLD的筛查、诊断和治疗共提出38条推荐意见EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease 最新指南提到糖尿病最新指南提到糖尿病/ /代谢综合征（代谢综合征（MetS）患者应进行脂肪肝筛查）患者应进行脂肪肝筛查 指南加入非侵入性诊断方法，减少进行肝脏活检指南加入非侵入性诊断方法，减少进行肝脏活检的的使用使用 吡格列酮、维生素吡格列酮、维生素E或二者联合可用于或二者联合可用于NASH 患者的治疗患者的治疗 部分肝脏移植的评估内容部分肝脏移植的评估内容1指南概述及更新要点指南概述及更新要点2NAFLD筛查筛查3NAFLD诊断诊断4NAFLD治疗方法治疗方法主要内容主要内容 MetS肥胖肥胖糖尿病糖尿病NAFLD的患病率随MetS的患病率增加而增加BMI、腰围、肝脏脂肪过多都与NAFLD患病率相关糖尿病是肝纤维化进展的高危因素Bedogni G, et al. Hepatology 2005; 42: 4452.2.31.200.511.522.5NAFLD 正常人群P0.0001HOMA-IRNAFLD与正常与正常人群人群的的HOMA-IROR（95%CI）PHOMA-IR 1.1-1.40.43（0.20-0.89）0.023HOMA-IR 1.5-2.40.23（0.11-0.46）0.0001HOMA-IR 2.50.06（0.03-0.12）0.0001正常正常人群人群和和NAFLD危险因素的单变量分析危险因素的单变量分析HOMA-IR：胰岛素评价指数稳态模型评估法 IR相关的相关的MetS特征特征/ /代谢危险代谢危险因素因素高加索人种男性/女性，腰围94/80 cm动脉血压130/85 mm Hg，或接受高血压治疗空腹血糖100 mg/dl，或接受T2DM治疗血清甘油三酯150 mg/dl（1.7mmol/l）高密度脂蛋白40/50 mg/dl （男性1.0 mmol/l，女性1.3 mmol/l）Gaggini M, et al. Nutrients 2013; 5: 15441560.Alberti A, et al. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 7478.Touzin NT, et al. Therap Adv Gastroenterol. 2011 May;4(3):169-76.EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease70%30%10%90%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%非NAFLDNAFLDMetS（-）MetS（+）患者比例（%）NAFLD和和MetS的患者比例的患者比例一项回顾性队列观察研究纳入了233位受试者，其中65位单纯脂肪变性患者和29位NASH患者与139位非NAFLD受试者进行比较EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease所有单纯性脂肪肝患者除检测肝酶谱外，均应筛查MetS对于肥胖和MetS患者，均应行肝酶检测/超声(US)筛查NAFLDBedogni G, et al. Hepatology 2005; 42: 4452.30.225.8232425262728293031NAFLD 正常人群BMI（kg/m2）P988680859095100NAFLD 正常人群腰围（cm）P0.000112591020406080100120140NAFLD 正常人群甘油三酯（mg/dL）P0.0001NAFLD和正常和正常人群人群的的BMI、腰围及甘油三酯水平、腰围及甘油三酯水平研究纳入3,345位受试者，将其中511位受试者分为三组：NAFLD（n=135），NAFL（n=100），排除乙肝和丙肝的正常人群（n=276），进行人体学评估Gaggini M, et al. Nutrients 2013; 5: 15441560.1信丰智，范建高. 欧洲首部NAFLD临床实践指南发布N.中国医学论坛报，2016-04-21 (D-04 )BMI较小的患者同样需要较小的患者同样需要NAFLD筛查筛查NAFLD临床实践指南推荐肥胖临床实践指南推荐肥胖患者应加强患者应加强NAFLD筛查筛查2EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease21Loomba R, et al. Hepatology 2012; 56: 943951.1.351.410.951.832.782.3300.511.522.53NASH纤维化进展性纤维化糖尿病家族史vs.正常糖尿病vs.正常肝纤维化进展P=0.0PP=0.0001P=0.06P=0.73P=0.03OR（95%Cl）糖尿病及糖尿病家族史对肝纤维化进展的影响糖尿病及糖尿病家族史对肝纤维化进展的影响EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver DiseaseT2DM患者不论肝酶是否正常，均应证实有无NAFLD1指南概述及更新要点指南概述及更新要点2NAFLD筛查筛查3NAFLD诊断诊断4NAFLD治疗方法治疗方法主要内容主要内容 单纯脂肪变性脂肪变性伴小叶内或汇管区炎症，无气球样变性脂肪变性伴气球样变性，无炎症汇管区炎症中性粒细胞浸润细胞凋亡小体Mallory-Denk小体明显的空泡状核巨线粒体窦周纤维化NASHNAFL诊断诊断依据：依据：脂肪变性脂肪变性伴肝细胞气球样变性伴肝细胞气球样变性和小叶内炎症和小叶内炎症Kleiner DE, et al. Semin Liver Dis 2012; 32: 313.Kleiner DE, et al. Hepatology 2005; 41: 13131321.Bedossa P, et al. Hepatology 2014; 60: 565575.EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver DiseaseI.在初级治疗阶段，确定代谢风险增加的个人的NAFLD患病危险II. 在二级和三级治疗中，确认不良的预后III.监控疾病进展IV. 预测对治疗干预因素的应对实现非侵入性诊断目标，减少进行肝脏活检实现非侵入性诊断目标，减少进行肝脏活检的的使用使用指南推荐NAFLD诊断脂肪变性NASH肝纤维化儿童NAFLD脂肪变性的诊断 NAFLD 影像学诊断首选超声检查，因为可提供更多诊断信息 当无法获得影像学诊断结果时（例如大型流行病学调查），血清标志物和相关指数是可接受的诊断肝脂肪变性的替代指标1H-MRS是唯一可以定量评估肝脏脂肪含量的无创手段，可用于临床试验和实验研究。但因其价格昂贵，不推荐用于日常临床诊疗NASH的诊断 肝脏活检组织学诊断依据是肝脂肪变性伴肝细胞气球样变性和小叶内炎症EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease肝纤维化的诊断 血清标志物、肝纤维化积分及瞬时弹性测定可用于进展期肝纤维化或肝硬化低危人群无创诊断，联合使用这些无创措施可提高诊断准确性并减少诊断性肝脏活检的使用 临床上可通过血清标志物（或评分系统）和瞬时弹性成像技术联合检测肝纤维化进展，但其准确性有待进一步证实 通过血清标志物（或评分系统）和（或）瞬时弹性检测诊断进展期肝纤维化或肝硬化的准确性较低，需要进一步进行肝脏活检证实 对于肝脏疾病进展较快的高危患者，随访监测方法必须包括至少5年1次的再次肝脏活检儿童NAFLD的诊断 瞬时弹性成像技术、声脉冲辐射力成像技术（ARFI）以及血清标志物有助于预测儿童肝纤维化，并减少肝脏活检的使用EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease1指南概述及更新要点指南概述及更新要点2NAFLD筛查筛查3NAFLD诊断诊断4NAFLD治疗方法治疗方法主要内容主要内容 饮食和生活方式改变饮食和生活方式改变药物治疗药物治疗减重手术减重手术肝移植肝移植 能量限制：较正常水平减少500-1000 kcal的能量摄入，目标减重500-1000 g/周 大量营养素成分：中低脂肪和中高碳水化合物摄入；低碳水化合物生酮饮食或高蛋白饮食 避免果糖摄入：包括饮料和食品 限制酒精摄入：严格将酒精摄入量控制在风险阈值以下（男性30g，女性20g） 不限制咖啡摄入：无肝病相关限制 锻炼/物理运动：推荐每周进行150-200分钟的中等强度的有氧物理运动，分3-5次进行EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver DiseaseLazo M, et al. Diabetes Care 2010; 33: 21562163.EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版).胃肠病学和肝病学杂志 2010, 19(6):483-487 EASL/EASD/EASONAFLD临床实践指南指出，可以应用抗氧化类药物（维生素E）、细胞保护剂（熊去氧胆酸）、降血脂药物（他汀类药物）进行治疗 我国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南推荐，合理选用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素(宾)、甘草酸制剂、双环醇、S-腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等保肝抗炎药物进行辅助治疗Sanyal AJ, et al. N Engl J Med 2010; 362: 16751685.EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease31%35%29%31%54%54%50%41%69%60%44%44%0%20%40%60%80%脂肪变性 小叶内炎症气球样变性 肝纤维化安慰剂维生素E吡格列酮改善程度（%）组织学特征经经9696周治疗后患者组织学特征的变化周治疗后患者组织学特征的变化研究纳入247位患有非酒精性脂肪性肝炎不伴随糖尿病的成年受试者，其中80位给予吡格列酮30mg/日，84位给予维生素E800IU/日，83位给予安慰剂，治疗96周，评估组织学特征基础治疗的前提下，保肝抗炎药物作为辅助治疗适用的患者肝组织学确诊的肝组织学确诊的NASH患者患者临床特征、实验室改变以及临床特征、实验室改变以及影像学检查等提示可能存在影像学检查等提示可能存在明显肝损伤和明显肝损伤和(或或)进展性肝进展性肝纤维化者，例如合并血清转纤维化者，例如合并血清转氨酶增高、代谢综合征、氨酶增高、代谢综合征、2型糖尿病的型糖尿病的NAFLD患者患者拟用其他药物因有可能诱拟用其他药物因有可能诱发肝损伤而影响基础治疗发肝损伤而影响基础治疗方案实施者，或基础治疗方案实施者，或基础治疗过程中出现血清转氨酶增过程中出现血清转氨酶增高者高者合并嗜肝病毒现症感染或合并嗜肝病毒现症感染或其他肝病者其他肝病者建议根据疾病活动度和病期以及药物效能和价格，合理选用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素(宾)、甘草酸制剂、双环醇、维生素E、熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等12种中西药材，疗程通常需要612个月以上中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版).胃肠病学和肝病学杂志 2010, 19(6):483-487保肝抗炎药物作为辅助治疗保肝抗炎药物作为辅助治疗可用于以下情况：肝活体组织检查确诊的NASH患者临床特征、实验室指标改变以及影像学检查等提示可能存在明显肝损伤和(或)进展性肝纤维化者，例如血清转氨酶持续增高以及合并代谢综合征和2型糖尿病的NAFLD患者拟用其他药物因有可能诱发肝损伤而影响基础治疗方案实施者，或基础治疗过程中出现血清转氨酶增高者中-重度酒精性肝炎患者合理选用多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素(宾)、维生素E、熊去氧胆酸等药物，疗程常需612个月以上12中国医师协会脂肪性肝病专家委员会. 脂肪性肝病诊疗规范化的专家建议. 中华肝脏病杂志 2013, 21(9):652-655Demirbilek S， et al. Intensive Care Med. 2004 Oct;30(10):1974-8. SODMDANOxPPC抗氧化作抗氧化作用用假手术败血症PPC治疗研究包括45只雌性SD大鼠，分为三组，每组15只：C组，进行假的手术；S组和P组通过盲肠结扎和刺穿治疗败血病，P组在手术前给予PPC胶囊100mg/日，给药10日Lassailly G, et al. Gastroenterology 2015; 149: 377388.EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease0510152025303501a1b1c234减重手术前减重手术1年后肝纤维化分期患者比例（%）减重手术减重手术1年后患者的肝纤维化情况年后患者的肝纤维化情况研究纳入了109位病态肥胖的受试者，同时经肝组织活检确诊为NASH，接受肥胖外科手术。在术前和术后1年收集受试者的临床、生物和组织学数据Sebagh M, et al. J Hepatol 2012; 56: 840847.EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease35%65%20%80%10%90%组织学正常组织学异常肝移植后10年肝移植后15年肝移植后20年进行肝移植后进行肝移植后20年随访情况年随访情况研究收集了147位在肝移植后生存时间大于20年的患者数据，在术后10年、15年、20年时进行肝组织活检3435Thanks36心血管疾病(CVD) 心血管事件是影响NAFLD 患者预后的主要因素，因此应对所有NAFLD患者进行心血管系统筛查，至少应对患者心血管事件风险进行评估HCC 肝细胞癌可发生于尚未进展至肝硬化的NAFLD患者，NAFLD是肝细胞癌的危险因素，且PNPLA3 rs738409（CG）基因多态性可增加这种危险，但目前对肝细胞癌的筛查时机及成本效益尚无推荐意见其他肝外疾病 慢性肾病、结直肠癌、代谢性骨病（维生素D缺乏、骨质疏松症）、其他代谢疾病EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver DiseaseBedogni G, et al. Hepatology 2005; 42: 4452.2.31.200.511.522.5NAFLD 正常人群P0.0001HOMA-IRNAFLD与正常与正常人群人群的的HOMA-IROR（95%CI）PHOMA-IR 1.1-1.40.43（0.20-0.89）0.023HOMA-IR 1.5-2.40.23（0.11-0.46）0.0001HOMA-IR 2.50.06（0.03-0.12）0.0001正常正常人群人群和和NAFLD危险因素的单变量分析危险因素的单变量分析HOMA-IR：胰岛素评价指数稳态模型评估法 IR相关的相关的MetS特征特征/ /代谢危险代谢危险因素因素高加索人种男性/女性，腰围94/80 cm动脉血压130/85 mm Hg，或接受高血压治疗空腹血糖100 mg/dl，或接受T2DM治疗血清甘油三酯150 mg/dl（1.7mmol/l）高密度脂蛋白40/50 mg/dl （男性1.0 mmol/l，女性1.3 mmol/l）Gaggini M, et al. Nutrients 2013; 5: 15441560.Alberti A, et al. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 7478.Touzin NT, et al. Therap Adv Gastroenterol. 2011 May;4(3):169-76.EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease70%30%10%90%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%非NAFLDNAFLDMetS（-）MetS（+）患者比例（%）NAFLD和和MetS的患者比例的患者比例一项回顾性队列观察研究纳入了233位受试者，其中65位单纯脂肪变性患者和29位NASH患者与139位非NAFLD受试者进行比较Gaggini M, et al. Nutrients 2013; 5: 15441560.1信丰智，范建高. 欧洲首部NAFLD临床实践指南发布N.中国医学论坛报，2016-04-21 (D-04 )BMI较小的患者同样需要较小的患者同样需要NAFLD筛查筛查NAFLD临床实践指南推荐肥胖临床实践指南推荐肥胖患者应加强患者应加强NAFLD筛查筛查2EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease21脂肪变性的诊断 NAFLD 影像学诊断首选超声检查，因为可提供更多诊断信息 当无法获得影像学诊断结果时（例如大型流行病学调查），血清标志物和相关指数是可接受的诊断肝脂肪变性的替代指标1H-MRS是唯一可以定量评估肝脏脂肪含量的无创手段，可用于临床试验和实验研究。但因其价格昂贵，不推荐用于日常临床诊疗NASH的诊断 肝脏活检组织学诊断依据是肝脂肪变性伴肝细胞气球样变性和小叶内炎症EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease