新AMH检测的临床应用

诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴AMH检测的临床应用诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴女性的生育能力与其卵巢储备功能和体内的各类生殖激素具有密切关系，正确评价卵巢储备功能是防治不孕症的关键。评价卵巢储备功能常用的方法：年龄，性激素检测，卵巢刺激试验和卵巢超声检测等。AMH检测弥补了传统激素检测的不足，使得该检测方法能够迅速在国内多家大型医院推广和使用。诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴内容p什么是AMHpAMH临床意义pAMH检测专家共识p如何检测AMHp卵巢储备功能下降的诊断及治疗p小结诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴什么是AMH抗苗勒氏管激素（Anti-Mllerian hormone，AMH）又称：苗勒氏管抑制因子（Mllerian inhibiting factor ，MIF）苗勒氏管抑制素（Mllerian inhibiting substance,MIS）具有使雄性胚胎中的苗勒氏管退化的作用诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴1. 属于转化生长因子 (Transforming Growth Factor，TGF )家族140ku糖蛋白。是由睾丸未成熟的Sertoil细胞及卵巢窦前卵泡和小窦前卵泡的颗粒细胞所分泌的一种糖蛋白。2.定位于19号染色体短臂（19p13.3）,长2.42.8Kb的小基因，含有5个外显子，其C端为活性作用端。3.通过与AMH受体结合发挥作用AMH生物学特点诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴 出生 青春期成年AMH 分泌时间：胚胎发育至第7周时开始分泌，出生后4-12月达到高峰，青春期后迅速减少。作用为抑制苗勒氏管发育为输卵管、子宫和阴道上段。AMH与男性诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴AMH 出生 青春期成年32周后女性胎儿卵巢开始分泌AMH;出生时，血清中AMH水平极低;18-25岁AMH平均值最高，随着年龄增长逐渐下降;36岁后AMH水平显著下降;绝经期血清中不能被检测到.AMH与女性诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴AMH在女性生殖中的作用卵泡的募集：起始募集（始基卵泡募集）：初级卵泡的颗粒细胞分泌AMH,通过旁分泌抑制卵泡从始基卵泡池进入生长卵泡池，调控始基卵泡的募集。周期募集（优势卵泡募集）：通过AMH受体在始基卵泡向生长卵泡的转换期和早窦卵泡期直接或间接影响卵泡的发育过程。抑制卵泡的生长，防止卵泡过早过快的消耗，保存卵巢的储备功能。AMH与女性诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴始基卵泡小窦前 卵泡大窦前 卵泡2-7mm窦卵泡8-12mm 窦卵泡排卵前 卵泡达到FSH阈值选择AMH在小窦前卵泡、大窦前卵泡、2-7mm窦卵泡中表达 AMH与女性诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴内容p什么是AMHpAMH临床意义pAMH检测专家共识p如何检测AMHp卵巢储备功能下降的诊断及治疗p小结诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴AMH是评估卵巢功能和储备能力最有效和敏感的指标卵泡池的大小在女性出生时已经确立 卵巢储备指卵巢内存留的卵泡数量和卵泡质量AMH在小窦前卵泡、大窦前卵泡、2-7mm窦卵泡中表达诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴正常生育女性不同时间卵巢储备检测指标的比较（T1:Mean age 39.6岁，T2：Mean age 43.6岁，Mean time interval 4年后随访，n=81）AMH是最好的反应卵巢储备随年龄衰减的内分泌指标 诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴激素避孕药对AMH无显著影响，便于临床使用H.W.R. Li et al. Contraception 83 (2011) , 582585避孕药使用前后AMH浓度比较无显著性差异(p 0.05)前瞻性研究 95名女性入组 , 两次检测相隔3-4月组别复合型口服避孕药复合型注射避孕药口服孕激素避孕药注射孕激素避孕药左炔诺孕酮宫内节育系统N232392020Age30（26-35）32（26-35）46（42-50）37（31-43）39（32-42）使用前AMH浓度27.2（10.3-40.3）20.9（13.2-35.4）2.7（1.9-21.9）15.8（10.0-27.3）15.5（5.3-19.7）使用后AMH浓度17.1（8.5-28.6）26.9（9.0-44.0）3.7（1.3-22.9）15.8（8.0-26.3）11.9（3.9-22.0）专业资料，仅供医疗卫生专业人士参考诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴 整个月经期的血清AMH一致。 卵巢储备功能下降患者的AMH下降。 年龄联合AMH的预测价值高。AMH0.7-0.75ng/ml, 能准确诊断75%的卵巢反应不良，年轻女性（38岁）少，占13%。 AMH与妊娠率、活产率相关。诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴 PCOS患者随着小窦卵泡数增加，血清AMH升高，并抑制卵泡的继续发育。 AMH水平在使用二甲双胍治疗后的PCOS患者或者不孕患者中有下降趋势，而幅度与肥胖与否、药物剂量和使用时间长短有关。诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴OHSS的预测AMH、Age、BMIp 用双正态参数计算法(ROCAUC）判断AMH、Age、BMI对OHSS的预测价值。p AMH的ROCAUC值最大，AMH对OHSS有最大的预测价值。p 通过分析ROCAUC确定AMH预测OHSS的界值。p AMH的界值为3.36ng/ml,敏感度95%（95%CL69.6-98.5），特异度81.3%（95%CL75.8-86）。诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴AMH检测相关影响因素AMH已公认是评价卵巢储备一个理想的指标，然而在某些特殊疾病状态中有变化： 卵巢手术、化疗等均会使得卵巢功能受损，导致AMH水平在手术后下降。 在使用FSHLH联合进行卵巢刺激过程中AMH水平也有显著的变化。随着卵泡对外源性促性腺激素(gonadotropin,Gn)的应答逐渐增大，AMH水平逐渐下降，取卵日降至最低，此后逐渐回升。 特发性低促性腺激素性性腺功能低下症(IHH)的患者中，AMH反映的仅为体内已有FSH作用下的生长卵泡的数量，并不能反映潜在的始基卵泡池的数量大小。专业资料，仅供医疗卫生专业人士参考诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴内容p什么是AMHpAMH临床意义pAMH检测专家共识p如何检测AMHp卵巢储备功能下降的诊断及治疗p小结诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴卵巢刺激低反应未孕（受孕失败）检测截断值敏感性特异性敏感性特异性可靠性优点缺陷FSH(国际单位/L)10-2010-8083-1007-5843-100有限应用普遍可靠性有限，敏感性低AMH(ng/mL)0.2-0.740-9778-92缺乏数据缺乏数据好结果可靠只有两种商用检测平台，应用不普及。不能预测受孕失败.AFC(n)3-109-7373-1008-3364-100好结果可靠；应用普遍敏感性低Inhibin B (pg/mL)40-4540-8064-90缺乏数据-有限-可靠性有限，不能预测受孕失败CCCT Day 10 FSH（国际单位/L)10-2235-9868-9823-6167-100有限比基础FSH敏感性高可靠性有限，与基础FSH相比附加价值少。需要服药2015卵巢储备检测ACOG委员会意见 1常用卵巢储备检测方法的优势与不足诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴检测详细FSH +雌二醇月经周期第2-3天检测不同月经周期间检测值可能存在差异高FSH与卵巢刺激低反应有相关性不能预测受孕失败AMH任意时间检测月经周期内/间检测值稳定低AMH值与卵巢刺激低反应有相关性不能预测受孕失败AFC阴超检测可见卵泡细胞（2-10mm)月经周期第2-5天检测窦卵泡数与卵巢刺激反应有相关性不能预测受孕失败卵巢储备推荐检测方法2015卵巢储备检测ACOG委员会意见 2诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴卵巢储备检测方法推荐与结论推荐检测人群：年龄35岁，尝试怀孕半年未果或具有卵巢储备降低高风险女性（如癌症治疗或卵巢手术史等）对于妇产科医师，最合适的卵巢储备功能筛查检测是FSH加雌二醇，或者是AMH。AFC检测可能有帮助，如果患者有指征作阴道超声卵巢储备功能检测结果差不意味着无法受孕；不能作为单独的判断标准用来拒绝进行生殖治疗2015卵巢储备检测ACOG委员会意见 3诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴卵巢储备检测方法推荐与结论 年龄是评估卵母细胞质量的最佳替代检测指标 年龄和卵巢储备功能检测对讨论、预测和推荐治疗计划非常有帮助。卵泡数量减少的年轻女性有可能卵泡质量仍是正常的；卵泡数量正常的高龄女性，卵泡质量还是会随着年龄衰减。 如果检测结果显示卵巢储备减少，对患者合理的建议是：怀孕的机会可能小于预期，鼓励尽早受孕。 与同年龄女性相比，卵巢储备减少的患者通常月经正常，但是卵泡细胞减少，对药物刺激卵巢的反应有限，在一个生殖周期里成功生产的可能性降低2015卵巢储备检测ACOG委员会意见 4诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴2015年被写入中国专家共识 共识指出:”目前认为AMH结合AFC是评价卵巢储备功能灵敏度和特异度最好的2个指标.”诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴卵巢低反应专家共识推荐AMH作为评估卵巢储备功能的指标之一诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴辅助生殖促排卵药物治疗专家共识预测卵巢正常反应的指标: 年龄35岁; 卵巢储备功能正常1.01.4 ng/mL抗苗勒管激素(AMH)3.54.0 ng/mL, AFC为714个, 基础FSH10 IU/L; 既往无卵巢低反应或高反应的IVF 周期取消史 预测卵巢高反应的指标, 年龄: 年轻女性高反应者多, 一般20 为高反应人群; 激素水平基础FSH、基础AMH、抑制素B(inhibin B):AMH4.5ng/mL 预测高反应的假阳性和假阴性率均较低; 月经周期(menstrual cycle length): 月经周期长的稀发者发生高反应的几率大,用AFC联合月经周期一起预测高反应准确率较高; 对促排卵药物的反应: 在既往的促排卵周期中有多卵泡(直径1214 mm卵泡15个)发育, 或采卵数目18个, 或既往有OHSS 发生.诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴内容p什么是AMHpAMH临床意义pAMH检测专家共识p如何检测AMHp卵巢储备功能下降的诊断及治疗p小结诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴Elecsys AMH特性化学发光法提供高精密度和灵敏度，测量范围广/检测限度低,使得结果更准确,前后更一致Elecsys from Roche AMH assay1检验方法电化学发光检测类型全自动不精密度 5% (specification)最小样本量50 LLOD0.01 ng/mL LOQ0.03 ng/mL测量范围0.01 23.0 ng/mL诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴Anti-Mllerian Hormone. Elecsys and cobas e analyzers package insert 2014. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Hum Reprod 2004;19:4147.Elecsys AMH 提供了年龄特定的AMH参考值在一项针对白人人群的来自493例健康女性及149例PCOS患者的研究(罗氏研究 no. RD001727)中使用Elecsys AMH检测测得各实验室应按照各自的患者总数审阅该参考值的可转移性，如有必要可根据情况设定各自的参考范围1* 鉴于该年龄组人群数量较少，故未有计算极端百分位数1* 依据由Rotterdam ESHRE/ASRM-资助的PCOS共识研讨组出台的修订版PCOS诊断标准2目前罗氏提供了不同年龄段的参考值专业资料，仅供医疗卫生专业人士参考诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴p什么是AMHpAMH临床意义pAMH检测专家共识p如何检测AMHp卵巢储备功能下降的诊断及治疗p小结内容诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴目前常用的卵巢储备检测方法诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴卵巢储备功能下降的诊断 年龄 FSH 窦卵泡数 AMH 目的提供IVF的治疗风险和益处咨询放弃极差的患者，降低治疗费用个体化治疗方案诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴卵巢储备功能下降的处理 了解常用药物 方案 个体化治疗诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴促排卵常用药物 CC、来曲唑 HMG、FSH、LH、HCG GnRH agonist GnRH antagonist诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴自然周期 对卵巢反应不良的患者，加大Gn的剂量并不能显著增加卵泡的数目、改善卵子的质量和提高妊娠率，同时还面临大量药物刺激带来的副反应和昂贵的费用。诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴雌激素的使用 月经周期与卵泡周期并非总是同步化 卵泡周期启始于黄体-卵泡过渡期，两个周期部分重叠 早卵泡期启始卵泡募集的rFSH主要由雌激素控制。 黄体-卵泡过渡期雌激素撤退日FSH上升诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴雄激素的使用 基础睾酮水平低预示着不良的IVF结局。 研究发现雄激素可以刺激早期卵泡的生长，并能提高卵泡对促性腺激素的反应。 临床研究发现卵巢储备功能下降患者添加雄激素能改善IVF的妊娠结局。诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴病例 患者李某，36岁。月经稀发伴继发不孕5年，人工周期治疗2个月。 基础内分泌LHFSHPRLE2PT1.71mIU/ml2.48mIU/ml4.48ng/ml36pg/ml0.2ng/ml1.13nmol/l诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴病例 患者李某，36岁。 AMH：0.57ng/mlAMH参考值20 24岁1.66 9.4925 29岁1.18 9.1630 34岁0.672 7.5535 39岁0.777 5.2440 44岁0.097 2.9645 50岁0.046 2.06PCOS2.41 17.1 诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴 患者李某，36岁。 治疗：肌注HMG 300U 每日一次病例监测B超示 （M3）子宫大小正常子宫内膜：9.0C双侧卵巢小于正常双侧卵巢未见卵泡诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴 患者李某，36岁。 肌注HMG 300U 每日一次 5天后 治疗：继续肌注HMG 300U 每日一次病例监测B超示 （M8）子宫大小正常子宫内膜：5.0A双侧卵巢稍小于正常左卵泡（mm）：4.3 3.9 2个右卵泡（mm）：5.0 3.9 3个诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴 患者李某，36岁。 肌注HMG 300U 每日一次 9天后 治疗：继续肌注HMG 300U 每日一次病例监测B超示 （M12）子宫大小正常子宫内膜：8.5A双侧卵巢大小正常左卵泡（mm）：6.9 3.8 4个右卵泡（mm）：10.7 4.1 3个诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴内容p什么是AMHpAMH临床意义pAMH检测专家共识p如何检测AMHp卵巢储备功能下降的诊断及治疗p小结诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴 AMH直接反映卵泡池储备功能的激素 专家共识认为AMH结合AFC是评价卵巢储备功能灵敏度和特异度最好的两个指标 罗氏AMH是目前国内唯一上市的全自动AMH检测，便捷快速 罗氏电化学发光法为AMH提供了更好的精密度和更低的检测下限诚信厚德诚信厚德 情系妇婴情系妇婴Thanks