免疫学移植免疫-课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,移 植 免 疫,河南科技大学免疫学教研室,李智涛,移 植 免 疫河南科技大学免疫学教研室 李智涛,1,公元,4,世纪罗马教堂,公元4世纪罗马教堂,2,概 述,移植,Transplantation,用正常的细胞、组织或器官置换病变的或功能缺损的细胞、组织或器官，以维持和重建机体的生理功能的一种医疗手段。,是目前治疗多种,终末期疾病的有效手段,。,已经取得巨大进步,肾、心、骨髓和角膜,5,年生存率,70-90%,肾移植,10,年生存率达到,60%,肺和肝,5,年生存率,40-50%,概 述移植 Transplantation,3,免疫学移植免疫-课件,4,免疫学移植免疫-课件,5,自体移植,同种同基因移植,同种异基因移植,异种移植,移植物抗原刺激受者的免疫系统,/,受者组织抗原刺激移植物中的免疫细胞诱发的免疫应答称为,移植排斥反应,同种异型移植排斥反应,自体移植同种同基因移植同种异基因移植异种移植移植物抗原刺激受,6,第一节同种异体移植排斥反应的类型,宿主抗移植物反应,（,Host versus,graft reaction,HVGR,）,实质器官移植术后,移植物抗宿主反应（,graft versus,host,reaction,GVHR,）,骨髓移植后及胸腺、脾脏等移植术后,供者,T,细胞导致宿主皮肤、肝脏、肠道上皮细胞等损害,第一节同种异体移植排斥反应的,7,一、宿主抗移植物反应（,HVGR,）,实质性器官移植术后，受者免疫系统识别移植物抗原并产生应答，进而发生的排斥反应,根据排斥反应发生的时间、强度、机制和病理特征，将其分为：超急性排斥、急性排斥和慢性排斥,一、宿主抗移植物反应（HVGR）实质性器官移植术后，受者免疫,8,超急性排斥（,hyperacute rejection,）,数分钟,24,小时内,多见于反复输血、多次妊娠、长期血透或再次移植,机制：事先存在同种异型抗原的抗体，,AgAb,激活补体，损伤血管内皮，出血、水肿、血管内凝血和血栓形成，移植物缺血、变性和坏死,免疫抑制剂效果不佳,超急性排斥（hyperacute rejection）数分钟,9,急性排斥（,acute rejection,）,术后数天到,2,周出现，,80-90%,发生于术后一个月内。最常见,移植物实质性损伤伴有大量巨噬细胞和淋巴细胞浸润,以细胞免疫为主：,T,细胞通过直接识别的方式被激活，,CD8+ CTL,为主，,CD4+Th1,介导的迟发型超敏反应为辅,急性排斥（acute rejection）术后数天到2周出现,10,急性排斥（,acute rejection,）,机制,受者,CD8,+,CTL,被激活，直接杀伤表达同种异型,MHC-,抗原的移植物细胞,受者,CD4,+,Th1,被供者,APC,表面抗原肽,-,供者,MHC-,复合物激活，,型超敏反应性炎症,激活的巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、,NK,和,NKT,细胞参与损伤,后期，可产生抗体，激活补体，参与损伤,免疫抑制剂治疗 效果良好,急性排斥（acute rejection）机制,11,慢性排斥（,chronic rejection,）,移植术后数周，数月甚至数年,在急性排斥基础上产生，病程缓慢，移植器官的功能进行性衰退，甚至丧失,病理：组织细胞损伤、纤维增生、血管内膜平滑肌及内皮增生引起血管狭窄，器官功能丧失,免疫抑制剂效果不佳,慢性排斥（chronic rejection）移植术后数周，,12,慢性排斥（,chronic rejection,）,免疫损伤机制：血管慢性排斥，血管内皮损伤,受者,CD4,+,Th1,细胞通过间接识别机制被血管内皮细胞,HLA,激活，引起超敏反应；,Th2,细胞辅助,B,细胞产生抗体，引起血管内皮损伤,急性反应反复发作，轻微损伤内皮细胞并分泌多种生长因子，增生，血管硬化,非免疫机制：,诱因：供者年龄过大，过小并发症（感染，高血压，糖尿病）缺血时间长及再灌注损伤免疫抑制剂的毒副作用,慢性排斥（chronic rejection）免疫损伤机制：,13,免疫学移植免疫-课件,14,二、移植物抗宿主反应（,GVHR,）,骨髓移植后及胸腺、脾脏和新生儿接受大量输血等移植术后,发生后一般难以逆转,发生,GVHR,的条件,受者与供者间,HLA,或,mHA,型别不同,移植物中含有足够数量的免疫细胞，尤其是成熟,T,细胞,移植受者处于免疫无能或免疫功能极度低下状态（被抑制或免疫缺陷）,二、移植物抗宿主反应（GVHR）骨髓移植后及胸腺、脾脏和新生,15,移植物抗宿主反应（,GVHR,）机制,GVHR,的发生机制,诱导,GVHR,发生的抗原（,HLA,，,mH,）,HLA-C,，,DQB1,，,HA-1,损伤机制：骨髓移植物中成熟,T,细胞被宿主的异型组织相容性抗原激活，增殖分化为效应,T,细胞，循环至全身，攻击宿主组织和器官,引起宿主皮肤、肠道和肝脏等多器官上皮细胞坏死，皮肤肠道粘膜剥脱，继发感染。多器官纤维化和萎缩，功能进行性丧失，危及生命。,移植物抗宿主反应（GVHR）机制GVHR的发生机制,16,三、排斥反应的特殊情况,机体的某些部位易于接受同种乃至异种组织器官移植，而不发生或仅发生轻微的排斥反应，这些部位成为,免疫赦免区,（,immunologically privileged site,）,角膜、眼前房、软骨、脑、胎盘滋养层、某些内分泌腺、胸腺,三、排斥反应的特殊情况机体的某些部位易于接受同种乃至异种组织,17,免疫赦免区的机制,缺失输入血管或淋巴管,特殊的屏障：如血脑屏障,免疫原性较弱：如软骨,组织细胞高表达,FasL,免疫赦免区的机制缺失输入血管或淋巴管,18,第二节同种异体移植排斥反应的发生机制,第二节同种异体移植排斥反应的发生机制,19,一、引起同种异型移植排斥反应的抗原,主要组织相容性抗原（,MHC,）,次要组织相容性抗原（,minor histocompatibility antigen,，,mHA,抗原）,性相关的,mHA,抗原,常染色体编码的,mHA,抗原,其它参与排斥反应的抗原,人类,ABO,血型抗原,组织特异性抗原,一、引起同种异型移植排斥反应的抗原主要组织相容性抗原（MHC,20,二、同种异型抗原识别机制,特点,具有特异性和免疫记忆,主要由,MHC,分子诱导产生,主要由,T,细胞介导,二、同种异型抗原识别机制特点,21,6,天,6天,22,免疫学移植免疫-课件,23,移植后,6,天,移植后6天,24,识别同种异型抗原的细胞,受、供者双方的,APC,、,T,和,B,细胞,供者的,APC,、,T,和,B,细胞被称作过客白细胞（,passenger leukocyte,）,识别同种异型抗原的细胞受、供者双方的APC、T和B细胞,25,间接识别,受者,T,细胞对自身,APC,提呈的供者,MHC,同种异型抗原肽的识别方式,持续时间长，主要在急性排斥反应的中晚期及慢性排斥中起主要作用,CD4,+,Th1,细胞引起迟发型超敏反应,CD4,+,Th2,细胞协助,B,产生抗体,CD8,+,T,细胞不起作用，自身,MHC,限制性,间接识别受者T细胞对自身APC提呈的供者MHC同种异型抗原肽,26,识别方式,间接识别,识别方式间接识别,27,直接识别,受者的同种反应性,T,细胞可以直接识别供者,APC,表面呈现的,MHC,分子，产生免疫应答引发排斥反应，是一种移植所特有的抗原提呈和识别方式,特点：发生快，强度大。在早期急性反应中起主要作用,CD8,+,CTL,细胞起主要作用,直接识别受者的同种反应性T细胞可以直接识别供者APC表面呈现,28,直接识别,受者,T,细胞,直接识别受者T细胞,29,自身,MHC,分子,抗原肽,Y,同种,MHC,分子,抗原肽,X,TCR,对同种,MHC,分子间交叉识别,同种抗原反应性的,T,细胞克隆约占,T,细胞库总数的,1,-10,自身MHC分子抗原肽Y同种MHC分子抗原肽XTCR对同种MH,30,免疫学移植免疫-课件,31,受者,T,细胞,受者T细胞,32,免疫学移植免疫-课件,33,效应机制,细胞免疫效应,体液免疫效应,非特异性效应,效应机制细胞免疫效应,34,防治原则,选择合,ABO,血型抗原一致,适供者,使用免疫抑制药物,环磷酰胺、,CsA,、,FK506,、,mAb,（,Anti-CD3,、,CD25,、,CD4,、,CD8,、,AM,、,TCR,）,诱导免疫耐受,大量输入可溶性供者,MHC,分子或其中的关键性基序，诱导特异性,T,细胞凋亡乃至耐受,大量输入可溶性,CTLA-4,，以阻断,B7,与,CD28,的相互作用，诱导,T,细胞无能,阻断协同刺激分子诱导,T,细胞无能,防治原则选择合ABO血型抗原一致适供者,35,移植物和受者的预处理,移植后免疫监测,移植物和受者的预处理,36,ABO,血型抗原一致,细胞毒试验,受者血清,+,供者细胞,HLA,配型,主要做,HLA-DR,、,A,、,B,ABO血型抗原一致细胞毒试验,37,MHC,与移植排斥反应,0,20,40,60,80,100,0,6,12,24,36,术后时间,存活率,供者与受者相差一个,HLA,基因,供者与受者相差两个,HLA,基因,MHC与移植排斥反应02040608010006122436,38,3,位点,6,个基因均匹配时，移植肾的,10,年存活率为,62%,，,5,基因为,47%,，,4,基因为,45%,，,3,基因为,40%,，无,1,匹配时为,33%,，说明,HLA,配型可减少移植物的同种异型抗原性，有助于提高移植物的长期存活率,HLA-A,、,B,、,DR,配型与肾移植术后,10,年存活率,6,基因,5,基因,4,基因,3,基因 无匹配,3位点6个基因均匹配时，移植肾的10年存活率为62%，5基因,39,问 题,根据移植物来源和遗传背景移植分为哪几类？,引起同种异型移植排斥反应的抗原有哪些？,同种异型移植排斥反应的识别机制（,直接识别、间接识别,）,同种异型移植排斥反应的类型（,HVGR,、,GVHR,）,同种异型移植排斥反应的防治原则,问 题根据移植物来源和遗传背景移植分为哪几类？,40,