神经精神疾病的生物化学

第十六章神经、精神疾病的生物化学概述概述神经和精神疾病的生物化学神经和精神疾病的生物化学神经和精神疾病生物化学诊断神经和精神疾病生物化学诊断神经系统功能的正常运转所需条件神经系统功能的正常运转所需条件：神经细胞的外在环境，如脑脊液环境；脑脊液环境的恒定，有赖于血脑屏障来维持；神经细胞间的信号传递由神经递质及其受体共同完成，神经组织具有与其功能相适应的生物化学组成和代谢特点；神经系统在其发生及神经网络构建过程中常需要神经生长因子和营养因子作用。下一页下一页第一节概述返回返回在血脑之间有一种选择性地阻止各种物质由血人脑的“屏障”存在，称为血脑屏血脑屏障障。这一屏障将血液与脑细胞间液分隔开，使彼此不能直接流通。但脑细胞间液和脑脊液却连通一起，故常将脑脊液看成是脑细胞间液的储存库。因此，分析血液和脑脊液中成分的差异，可推知屏障的功能状况。下一页下一页返回返回1、脑脊液的生成 :(脉络丛)褶皱的软脑膜血管上皮脉络丛CSFCSF脑室蛛网膜下腔硬脑膜窦静脉系统返回返回下一页下一页与血浆相比，脑脊液的蛋白质浓度很低，主要来自血浆。从各种溶质的含量比较，人脑脊液除含有较血浆多的镁和氯外，其他成分均比血浆低，提示脑脊液不可能是血浆的不含蛋白质的单纯超滤液，应将它视为一种特殊的分泌液，由溶质跨越脑室脉络丛的上皮细胞进行主动转运并配合水的被动扩散而生成。正常人的脑脊液分泌速度为0.30.4mlmin，相当于尿生成速度的13,若估测正常成人脑脊液的总容积为100150ml，则每天脑脊液总量约被置换3或4次。下一页下一页上一页上一页返回返回2、脑脊液的功能在中枢神经系统内脑脊液循环流动，可运送营养物质至脑细胞，并带走其代谢产物；脑脊液充满蛛网膜下腔，对脑、脊髓产生浮力，似脑的“水垫” 起保护作用，可以避免震荡时对脑的冲击；脑脊液是脑内触脑脊液神经元感受内环境变化如 PH、温度、化学成分（激素，离子）等的窗口，亦是其分泌激素的运输通道。通过脑脊液循环，对调整颅内的压力有一定的作用。下一页下一页上一页上一页返回返回1.血脑屏障的结构脑毛细血管内皮细胞：脑的毛细血管内皮细胞薄，无窗孔，带负电荷，并含有大量的线粒体。基膜：不能阻挡辣根过氧化物酶等的扩散,所以基膜不能起阻挡大分子的屏障作用。血管鞘：阻挡一些大分子物质，有主动运输某些物质的功能。下一页下一页上一页上一页返回返回2. 血脑屏障的选择通透性脂溶性物质易通过，大分子及带负电行较多的水溶性物质则较难通过。然而膜上有载体蛋白，可以有控制地将不易透过膜的物质转运达脑组织。溶质通过屏障的规律：被动性扩散取决于分子的大小、静水压、脂溶性和电离程度；载体运输是顺浓度梯度转运，不消耗能量；主动转运是过浓度梯度运输，需消耗能量，运输方向可以是单向的，也可以是双向的。下一页下一页上一页上一页返回返回BBB通透的选择性：(1)(1)蛋白质不易通过;(2)(2)高脂溶性物质可自由通透；方式为被动扩散;(3)(3)低脂溶性分子转运由载体介导;(4)(4)金属离子交换缓慢;(5)(5)内皮中代谢调控转运。上一页上一页返回返回神经组织的生物化学特点神经组织的生物化学特点糖代谢糖代谢脂类代谢脂类代谢蛋白质代谢蛋白质代谢核酸代谢核酸代谢水和电解质代谢水和电解质代谢能量代谢能量代谢返回返回神经组织中葡萄糖的浓度远低于血浆，但它却是神经组织最重要和实际上唯一有效的能量来源能量来源。神经组织的糖原含量亦低，这就意味脑的糖类储备很少有回旋余地。所以，血中葡萄糖的正常水平和通过扩散进入神经的少量磷酸己糖，是维持脑的日常功能运转所必需。神经组织的脑苷脂含有的半乳糖，在结构上可能起绝缘的作用。糖代谢方式主要为有氧氧化和无氧酵解有氧氧化和无氧酵解（占90%95%），其次为磷酸戊糖途径磷酸戊糖途径（占5%10%）。缺氧时，丙酮酸、乳酸堆积可危害大脑功能。血糖过低时（如饥饿、大量注射胰岛素）可导致低血糖昏迷。返回返回髓鞘脂、白质和灰质的脂类含量各展其干重的80%、60%和40%。脂类的构成中,中性脂肪很少，磷脂为主，并含有较多的糖鞘脂和胆固醇。糖鞘脂为神经组织的特殊脂，主要有两类：脑苷脂和神经节苷脂。脑脂类中大多数代谢缓慢，但磷脂酰胆碱和磷脂酰肌醇则转换较快。脑脂肪酸大部分在脑内合成,仅少量来自膳食。许多长链不饱和脂肪酸在脑内不能合成，依赖外源。脑内存在的氧化酮体的酶系，饥饿时酮体可部分替代葡萄糖供能。返回返回蛋白质几乎占人脑干重的一半，灰质较白质富含蛋白质。脑的蛋白总量达37。神经组织的蛋白质一般包括一种清蛋白，几种球蛋白，核蛋白和神经角蛋白等。中枢神经系统含有酸性蛋白质、钙调蛋白和神经白细胞素。脑中氨基酸有血液及糖代谢转变两个来源。其氨基酸池与其他组织不同，谷氨酸、天冬氨酸和相关的氨基酸含量较高（与氨基酸衍生为神经递质的代谢有关）。进入脑中的氨基酸可迅速被利用合成蛋白质。蛋白质的合成主要在细胞体进行，如大量的神经肽只能在细胞体合成但轴突中也可合成。返回返回脑中RNA的含量特别高。 脑中RNA的代谢速度随神经的功能活动程度而变化： 在短期的强烈刺激之后RNA含量升高，但长期刺激后却趋于降低。脑中RNA含量随脑的特定功能细胞和区域分布而异。神经元胞体越大，RNA含量越高， 在胞浆中以多核糖体形式存在。脑中RNA含量高说明脑的功能和代谢活跃。返回返回人脑的含水量约78，灰质（神经细胞胞体为主）的含水量多于白质（神经纤维为主），脊髓的含水量约75。离子呈现区域化的活跃转运。中枢神经系统，Na+-K+ATP酶集中分布在伴有高离子流的膜区，包括朗飞结，轴突的细突起、树突以及组成大脑、小脑和脊髓灰质神经纤维网的胶质细胞膜等。神经元也含有Ca2+通道，多种Cl-通道和受细胞内ATP调节的K+通道。神经元的泵(Ca2+ATP酶）与Na+：Ca2+交换系统及Na+K+泵协同作用，参与突触功能的调控。 返回返回正常情况下，清醒时流经脑的血流量为5212ml（100g脑组织min），脑的耗氧量为35ml（100g脑组织min），明显高于机体其他组织的耗氧量。脑是体内能量代谢十分活跃的器官之一，对缺氧耐受力极差。脑内ATP处于高稳定水平，即ATP迅速生成及迅速利用。12的ATP在3秒钟内即可变成ADP。在基础状况下，ATPADP比值为1020，低于此比值时,脑内腺苷激酶催化2分子ADP生成1分子ATP和1分子AMP,增加利用的ATP，以应急需。脑内ATP丰富时肌酸激酶活跃，可生成磷酸肌酸而贮存能量，脑内肌酸激酶为BB型同工酶。返回返回 神经递质（neurotransmitter）为神经元间或神经元与靶细胞（肌肉、腺细胞们起信号传递作用的化学物质。返回返回下一页下一页部分递质在突触处实际无传递信号的功能，不直接触发靶细胞的效应，只对其他递质引发的效应起调制作用，现已将其称为神经调质。它们多为肽类物质，因此又称神经神经肽肽（neuropeptide）。神经递质一般分为单胺类物质单胺类物质和肽类肽类。单胺递质一般由相应的氨基酸代谢衍生而成.神经肽则先由基因表达生成前肽原，再经过酶切修饰成肽原和肽。当出现神经系统病变时，递质的产生，释放和受体及其相互作用会发生改变，从而导致各种疾病。返回返回下一页下一页上一页上一页返回返回下一页下一页上一页上一页返回返回上一页上一页1.1.神经生长因子神经生长因子：能诱发神经纤维从移植物伸延的因子，称为神经生长因子（NGF）。含有、和三种不同亚基的复合物，按：2：2比例组成，其分子量达13.15万。NGF的生理功能：对神经细胞的早期发育具有神经营养效应；促进神经细胞的分化；对神经细胞突起分支的方向性影响。返回返回下一页下一页2.2.神经营养因子神经营养因子：神经营养因子亦是靶细胞产生的天然蛋白质，指那些能调节神经细胞生存的几类分子，包括多肽，神经递质，神经肽，细胞间基质分子和酶及酶的抑制物，即一类对神经细胞起营养作用的多肽分子，通过突触成分、胶质细胞和血流到达特定神经细胞，与特定受体结合而发挥作用。返回返回下一页下一页上一页上一页生理功能生理功能：神经系统发生过程中，外周感觉神经元或交感神经元，在其突起到达靶区获得靶源NGF之前，需要多种NTFs来维持其存活； 当组织微量的NTF满足不了大量分裂分化的神经元的需要时，得不到NTF的神经元便发生程序性死亡；当神经元的轴突被切断之后，轴浆运输也随之中断，胞体内物质不能顺行转运至末梢，末梢摄取的NTF也不能逆行转运到胞体，可致神经元的死亡；返回返回下一页下一页上一页上一页现在从分子水平证实NTFs是神经细胞发生中存活、分化的依赖因于，是发育成熟神经元功能的调控因子，也是神经元受损害或病变中保护其存活和促进其再生的必需因子。推测某些NTFs基因的缺失或突变可能成为某些神经元疾病的病因。应用NTFs来减缓和治疗神经元蜕变。返回返回上一页上一页第二节神经和精神疾病的第二节神经和精神疾病的生物化学生物化学返回返回神经变性病是指以神经元变性为主要病理改变的一大类疾病，可涉及大脑、小脑、脑干和脊髓等不同部位，其特点是中枢神经系统中某个或某些特定的部位的神经元的进行性变性以至坏死，伴有胞质内结构紊乱，或出现包含体等，但无炎症或异常物质的累积。神经变性可能是神经元在遭受各种急性或慢性损害后出现的一种病理改变，发生机制尚不十分清楚。下一页下一页返回返回基因突变基因突变能量代谢缺陷能量代谢缺陷神经营养因子缺乏神经营养因子缺乏自由基分子代谢自由基分子代谢神经细胞凋亡神经细胞凋亡兴奋性氨基酸释放过度兴奋性氨基酸释放过度异常蛋白磷酸化和异常蛋白磷酸化和蛋白糖基化作用蛋白糖基化作用异常钙离子通道异常钙离子通道开放与开放与CaCa2+2+效应效应返回返回由于基因突变，使参与神经细胞代谢，信号传递，及各种功能活动的蛋白质分子结构发生改变，不能正常地发挥功能，或完成正常功能的蛋白质表达发生改变，使正常的代谢或功能发生变化，从而致神经细胞变性乃至死亡。研究显示遗传物质的改变可能是部分神经变性病最根本的原因。返回返回下一页下一页下一页下一页返回返回上一页上一页下一页下一页返回返回上一页上一页下一页下一页返回返回上一页上一页返回返回上一页上一页线粒体经过呼吸链释放出能量，最终由ATP合成酶生成ATP，为细胞的功能活动提供能量。在氧化磷酸化的电子传递过程中需依赖线粒体复合酶-的作用.在电子传递的同时，沿着线粒体内膜释放出质子，产生的电化学梯度以势能形式储存。呼吸链中有各种蛋白约70多种，包括参与线粒体DNA复制、转录、翻译过程的蛋白,大部分由细胞核DNA编码，少部分由线粒体DNA编码.合成的蛋白由信号肽引导转运到线粒体各特定区域。下一页下一页返回返回在上述过程的任何环节，如存在缺陷将导致线粒体的功能障碍。而这种缺陷往往由蛋白编码基因突变引起。基因突变有两个来源，一是染色体DNA，另一个是线粒体DNA。线粒体DNA具有高突变率，约为核基因的510倍.由线粒体DNA突变所至的疾病也逐步得到了解。高度依赖氧化代谢的组织、器官更易于患线粒体疾病。线粒体的功能障碍不仅影响能量代谢，还可通过影响其他代谢对神经细胞造成损害。上一页上一页返回返回下一页下一页上一页上一页返回返回自由基自由基是指在原子核外层轨道上带有不配对的电子。常见的自由基有O2-、OH-、H2O2等称为氧自由基。在正常状态下，机体内能生成少量的氧自由基，常可由体内的过氧化氢酶（Cat）、超氧化物歧化酶（SOD）、还原型谷胱甘肽过氧化酶（GSHPx）等活性酶所清除。如果由于线粒体功能异常,ATP的生成减少而一磷酸腺苷（AMP）生成增多时,可经黄嘌呤氧化酶（XO）的酶促作用而生成超氧自由基O2-。 下一页下一页返回返回自由基增多，有多种效应：可以导致细胞膜上脂质过氧化物的作用增强，引起线粒体等膜结构的改变和损害。自由基生成可促进兴奋性氨基酸释放，兴奋性氨基酸增高对神经细胞具有毒性作用。下一页下一页返回返回上一页上一页近年发现了另一类活性氮氧自由基氧化亚氮(NO)对神经元有广泛作用广泛作用：介导谷氨酸(GA)等兴奋性氨基酸的神经信号传递作用；促进Ca2+内流；以及影响第二信使cAMP。高浓度的NO存在能抑制线粒体中电子传递链复合酶、和三羧酸循环中酶的活性。高浓度的NO能产生大量自由基。在病理条件下，如果NO的生成（精氨酸前体与NO合成酶）或灭活（氧自由基、氢醌、血红蛋白的作用）过程中发生故障而NO释放增多，经一系列连锁反应，可致使神经元变性甚至坏死。上一页上一页返回返回兴奋性氨基酸（EAA）包括了经典的谷氨酸（GA）、天冬氨酸（Asp）和衍生的红藻氨酸（KA）、使君子氨酸（QA）。 鹅膏草氨酸（IA）、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）等。它们的浓度过高对神经细胞具有毒性作用。 在神经变性病中，已有不少证据说明EAA的过度释放与神经元的退化变性有关。返回返回正常静息状态下,细胞外液中的Ca2+通过电压门控通道和兴奋性氨基酸（如NMDA）受体门控通道进人细胞内。当兴奋性氨基酸释放过多时，相应受体（NMDA受体和非NMDA受体）门控通道开放。Ca2+内流增加，胞浆内Ca2+浓度异常升高.受其调节的磷脂酶、蛋白酶、核酸内切酶等被激活导致膜磷脂分解细胞骨架破坏,细胞变性死亡。Ca2+还可通过其他途径致细胞损害,如激活NO合成酶（NOs）,使 NO大量产生，并由此触发一系列对细胞造成损害的反应。下一页下一页返回返回返回返回正常翻译后的蛋白质常需经过修饰才具有活性，磷酸化和糖基化是常见的修饰形式。在部分神经变性病的神经元内，存在异常磷酸化和糖基化的病理结构。研究和解释这些病理标志结构的形成，是探寻神经元变性，死亡发生机制的关键。返回返回1.1.凋亡是指经一定途径启动细胞内固有程序而发生的死亡，是一种特殊的细胞死亡形式，又称为细胞程序性死亡（PCD）。2.2.凋亡不同于病理性的细胞坏死（SIS）,凋亡是一个主动的耗能的自杀过程。3.3.在胎儿及出生后神经系统的生长发育及神经网络的构筑过程中，凋亡起到了重要作用。4.4.其主要特征有细胞皱缩，膜泡状化，染色质浓缩形成小体和DNA片段化。5.5.用形态学和生物化学电泳的方法可对凋亡进行鉴定。6.6.发挥死亡效应的分子有核酸内切酶和天冬半胱酶。下一页下一页返回返回调控凋亡程序的基因主要有bax、p53（促进）和pcl-2、pRb（对抗）。研究表明脑缺血引起的迟发性死亡以凋亡为主，而Huntington病为凋亡紊乱疾病，确切机制不明。从凋亡角度了解神经元死亡的机制起步较晚，但是一个新的领域。上一页上一页返回返回由于近年来有关神经生长因子等多种营养因子的发现和鉴定，而且在一些神经变性病的动物模型（如大脑变性、纹状体变性、小脑变性、运动神经元变性）应用神经营养因子取得初步的成效，因而主张神经元变性可能是起因于发育期中靶器官释放的营养因子缺乏或不足。这一设想已有某些间接的证据但直接的神经营养因子或其受体在病理组织中的缺失尚未证实。返回返回帕金森病（PD）于 1817年首先由James Parkinson描述，是居第二位的最常见的神经变性疾病，年龄在 50岁以上的人群，约有 1的人受累。临床表现包括静息时震颤，肌强直，随意运动减慢，姿势不稳定等。病理主要由于黑质等部位的多巴胺能神经元受损，致使黑质一纹状体通路多巴胺水平下降，Lewy小体中的糖蛋白，泛素和-synuclein呈阳性。病因与多种因素有关，包括环境，外伤感染，肿瘤，化学中毒等。返回返回下一页下一页1.1.家族性帕金森病型家族性帕金森病型：常在 46岁发病（-13），病理检查神经元胞质中有嗜伊红包涵体，突变基因为PARK1，定位于4号染色体（4q21），该病为常染色体显性遗传，基因检测试验尚在研究中。2.2.遗传型帕金型青年帕金森病遗传型帕金型青年帕金森病：该型的突出特点为发病年龄常在2040岁之间，病程缓慢（可达50年）,另外神经病理检查神经元胞质中无包涵体.由位于6号染色体（6q25.2q27）的PARK2基因突变所致，为常染色体隐性遗传。该型具有与其他PD相似的临床表现，诊断主要依靠家族史，临床表现和基因检测试验。应用各种分子遗传学技术，该型90的致病突变可被鉴定。但这些试验还在研究中，尚未应用于临床试验。上一页上一页返回返回下一页下一页3.3.PARK1基因编码产物为-synuclein蛋白。该蛋白是Synuclein家族的一员,此家族还包括和-synuclein。 Synuclein蛋白在脑内表达丰富，和-synuclein蛋白能抑制磷脂酶D2的选择性。-synuclein蛋白为一种突触前膜蛋白，起着整合突触前信号和膜囊泡转运的作用，与神经元的可塑性有关。4.4.PARK2正常基因产物为Parkin，是一种465个氨基酸的蛋白，在N末端含有泛素样结构域。上一页上一页返回返回亨廷顿病（HD）是以进行性的运动，认知和精神障碍为特征的疾病。平均发病年龄为35到44岁，发病后一般存活时间为1518年。临床表现特征为肢体舞蹈运动，因而亦称为亨廷顿舞蹈症。该病具有家族遗传性,突变基因定位于4号染色体,基因正常编码产物为Huntingtin（蛋白）。突变为基因5端存在CAG（编码谷氨酸）三核苷酸的重复扩展异常增多。组织病理改变有新纹状体神经元受损严重，以中型的中间神经元和纹状体向苍白球或黑质投射的棘状神经元损害最为严重。下一页下一页返回返回HD的诊断依赖阳性家族史，特征性的临床表现和对位于4号染色体（4p16）的HD基因出现CAG（多聚谷氨酸）的重复扩展进行测定。以DNA为基础的检测试验具有98.8敏感性，并且得到广泛的应用。CGA重复数的增多具有很高的特异性（100）。下一页下一页返回返回上一页上一页正常人 CAG的重复数一般在1026；HD病人侧达 36121，如重复数在2741需重复该试验，并根据家族史进行判断。一般认为CAG重复数在2741的个体有致子女重复数达异常范围的危险。而该个体并不会产生HD的症状。重复数与发病年龄呈相反的关系：成人发作并出现症状，一般重复数为4055个，青少年发作伴症状者重复数常超过60。下一页下一页上一页上一页返回返回HD基因定位于染色体4pl6， 包含67个外显子，全长度超过200kb。HD病人至少在一条染色体上存在CAG的核甘酸的重复。 三核苷酸重复扩展的形成机制尚不清楚，推测可能与DNA聚合酶对由扩展形成的异常DNA二级结构进行复制时，出现打滑有关。下一页下一页上一页上一页返回返回正常人群这种重复具有高度的多态性，最常见的等位基因型为1520个CAG重复。异常CAG（聚谷氨酸）重复扩展发生在第一个外显子。正常基因的产物为Huntingtin。 该基因与先前已鉴定的其他基因之间缺乏同源性,编码的蛋白为3144个氨基酸， 预计分子量为348kDa。Huntingtin广泛表达。下一页下一页上一页上一页返回返回 异常基因产物异常基因产物为：HD基因中的CAC被转译为一段聚谷氨酸，该段在聚谷氨酸重复扩展时可致蛋白质的结构和生物化学特性改变。这一长串的聚谷氨酸结构和生物化学特性成为解释CAG重复扩展后理的焦点。聚谷氨酸的片段是转谷氨酸酶的潜在底物，该酶能将这段谷氨酸转接至其他蛋白的赖氨酸残基上，形成有抗蛋白酶作用的谷氨衡赖氨酸交联物或同工肽。然而，这种交联的同工肽在HD变性的神经元中尚未发现。聚谷氨酸易于形成极性的拉链并经氢键相互聚集。由聚谷氨酸介导的蛋白质间的相互作用，可能导致形成不溶的毒性沉积物与其他神经变性病类似如淀粉样变沉积。上一页上一页返回返回下一页下一页返回返回上一页上一页返回返回1.AD的典型症状初为轻微的记忆认知障碍，而后缓慢加剧，最终丧失。其他常见症状包括意识模糊,判断力失常，语言障碍，焦虑，退缩和妄想.有时伴癫痫，帕金森的特征，肌强力增高，肌阵挛，大小便失禁，缄默。常死于摄人不足，营养不良和肺炎。典型临床病程为810年（范围1年一25年）。下一页下一页返回返回2. 临床诊断（依赖临床病理检查。神经病理尸检仍然是诊断的金指标）临床表现临床表现：慢性进行性痴呆；神经影像神经影像：全脑萎缩；神经病理神经病理：镜检可见-淀粉样轴突斑块，神经细胞内的神经纤维缠结（NFT）和淀粉样血管病变（尸检）。下一页下一页返回返回3. 实验诊断AD诊断是基于组织病理检查发现一淀粉样斑块和神经细胞内的神经纤维缠结。准确的临床诊断试验暂无。 ApoE的e4等位基因的检测可协助痴呆病人的AD诊断，对有家族史的无症状个体进行患病危险评价有一定意义。然而ApoE基因分型不是一个特异敏感的指标。下一页下一页上一页上一页返回返回下一页下一页上一页上一页返回返回1. 散发型AD 多无家族史，符合AD的诊断标准。准确的病理发生尚不清楚。公认的假设为散发AD是一多因素所致的疾病，由年龄，遗传素质，结合一种或多种环境因于如脑外伤，病毒或毒物共同作用的结果，这些环境因子直接参与AD病理发生尚未证实。下一页下一页上一页上一页返回返回2. 唐氏综合征相关的AD 几乎21号染色体三体症（唐氏综合征特征性的染色体数目异常）的个体均在40岁后出现AD的神经病理标志一淀粉样斑块和神经纤维缠结，一半以上的该个体经过细致的观察和试验可显示认识能力下降。其可能原因是由于淀粉样蛋白前体（APP）基因的过度表达有关。下一页下一页上一页上一页返回返回3 .家族性 AD 约25的AD为家族性的。临床表现及病理与散发型相同，仅能依据家族史和基因诊断试验区分。下一页下一页上一页上一页返回返回（1 1）迟发型（）迟发型（LOFADLOFAD）：约1525的AD为家族性迟发型 AD。研究支持这样一种观念,迟发型AD为涉及多个易感基因的复杂疾患。大量资料表明迟发型AD与19号e4等位基因染色体ApoE的有关。ApoEe4基因通过未知的机制影响发病年龄，使该病提前约20年。（2 2）早发型家族性）早发型家族性ADAD（EOFADEOFAD）：根据致病基因至少已发现了EOFAD的三种亚型：AD1、AD3和AD4。早发型AD为常染色体显性遗传、三种亚型的比例为AD3：2070，AD1：1015,AD4罕见。诊断主要依靠家族史和基因诊断试验。下一页下一页上一页上一页返回返回下一页下一页返回返回1. ApoE e41. ApoE e4基因与神经纤维缠结基因与神经纤维缠结:迟发型AD与 19号染色体ApoE的一种等位基因型e4有关,该基因型使AD的发病年龄提前。2 2基因与淀粉样变基因与淀粉样变: 早发型家族性AD常携有PSEN1，PSEN2，或APP的突变。突变基因的编码产物参与了淀粉样变的形成。 根据淀粉级联假说认为，淀粉样肽（A）的沉积是AD病理改变的主要原因， 而神经纤维缠结和血管病变是次要的。有观点认为：A和A片段直接或间接的神经细胞毒性导致AD。下一页下一页返回返回上一页上一页3. AD3. AD发生机制发生机制：部分AD的可能发生机制如下，由于21号染色体APP基因的突变，致表达异常的APP经Y一分泌酶裂解能产生加长型的淀粉样变肽；或由于14（1）号染色体PSEN1（2）的基因突变，表达早老蛋白异常；致使对一分泌酶调节异常（或直接）从而产生异常A片段，A沉积于神经细胞表面，由于其毒性作用致细胞内Ca2+”浓度升高，Ca2+经过Ca2+依赖的蛋白激酶途径，使tau蛋白磷酸化，A的沉积及tau的磷酸化，经过多年，逐步形成淀粉样变斑块和神经纤维缠结。最终导致神经元的变性，死亡，从而产生AD的各种临床表现。返回返回精神分裂症精神分裂症是以精神活动，即思维、情感、行为之间的互不协调，以及精神活动脱离现实环境为特征的疾病，是最常见的精神病。按行为特征可以分为两类：阳性行为阳性行为：有幻觉，错觉和怪异行为等；阴性行为阴性行为：有社交回避和情绪迟钝等。下一页下一页返回返回1.1.多巴胺功能亢进假说多巴胺功能亢进假说 该观点认为精神分裂症主要为中枢多巴胺功能亢进或异常。其依据来源于精神病有关的药理作用研究、病人体内多巴胺及其代谢产物的生物化学检测和多巴胺受体研究。下一页下一页上一页上一页返回返回(1)药理作用研究中枢多巴胺促进剂的致精神病作用中枢多巴胺促进剂的致精神病作用：苯丙胺，促进神经末梢对儿茶酚胺的释放，阻断突触前膜对儿茶酚胺的摄取，使突触间隙多巴胺含量升高；多巴胺，进入中枢可使多巴胺合成增加，临床用其治疗帕金森病的同时病人亦出现精神症状；溴隐亭，为多巴胺的特异性激动剂，可提高突触间隙多巴胺的功能；激活突触后D2受体，而对去甲肾上腺素无作用，已证实它亦具有致精神病作用，为多巴胺亢进假说的一个新的有力依据。下一页下一页上一页上一页返回返回抗精神病药物的药理机制抗精神病药物的药理机制：氟哌啶醇一类的抗精神病药物对脑内D2受体有特异性的阻断作用，其临床疗效与其阻断D2受体的效价成正比，因而推测抗精神病药物通过阻断多巴胺受体使精神分裂症过高的多巴胺功能减低，而发挥治疗作用。下一页下一页上一页上一页返回返回(2)多巴胺及其代谢产物的检测：脑标本、脑脊液：血浆中多巴胺及其代谢产物高香草酸（HVA）升高。尤其是HVA在未经治疗的精神分裂症病人血浆水平升高,HVA浓度升高与病人阳性症状以及对治疗的反应呈正相关；经阻断剂治疗病情好转后，血浆HVA也下降；外周血(如血小板)多巴胺羟化酶（DBH）和单胺氧化酶（MAO）活性降,被认为可能是一种精神疾病易患性的遗传标志。下一页下一页上一页上一页返回返回(3)多巴胺受体的研究：应用正电子扫描技术（PET）可对精神分裂病人脑内多巴胺受体的功能进行更为直观的分析，分析报告指出具有阳性症状者D2受体密度增高，而阴仕症状者D2受体密度减低或不变。 下一页下一页上一页上一页返回返回2 .2 .遗传因素遗传因素关于遗传方式和基因染色体位尚无定论。有单基因显性遗传不完全外显，修饰基因及多基因等假设。其中多基因假设认为精神分裂症的遗传没有特异性基因。异常基因在人群中存在，但量少。当多个这种基因积累的量超过一定阈值，就可在环境因素作用下发病.已应用DNA标记进行连锁分析；来鉴定与本病有关的各个基因，尚未得到普遍公认和可重复的结果。上一页上一页返回返回第三节神经和精神疾病的生第三节神经和精神疾病的生物化学诊断物化学诊断返回返回1.1.正常CSF中的蛋白质80以上通过超滤作用来自于血浆，但不同部位的CSF标本，其蛋白质有差异。CSF蛋白质总量随年龄增长而增高。2.2.正常成人超过450mgL，一般是病理性的增高。3.3.CSF蛋白电泳呈现前清蛋白含量异常增高时,多见于脑积水、脑外伤、脑萎缩及中枢神经系统退行性变等疾病。含量下降见于脑内炎性疾病。4.4.CSF免疫电泳可提示血脑屏障渗透性改变的严重程度。下一页下一页返回返回清蛋白指数；IgG和清蛋白比率；免疫球蛋白指数；下一页下一页上一页上一页返回返回1.1.淀粉样蛋白；2.2.APP（淀粉样蛋白前体）；3.3.C反应蛋白；4.4.微球蛋白；5.5.免疫球蛋白；6.6.神经组织特异蛋白；神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP）增加；髓鞘碱性蛋白（MBP）增加。上一页上一页返回返回CSF中酶活力测定可反映中枢神经系统的病变，因CSF中酶浓度一般不受中枢神经系统之外疾病的影响。1.1.LDH及同工酶增高；2.2.AST增高；3.3.CPK（CK）及同工酶增高；4.4.酸性磷酸酶增高；5.5.核糖核酸酶增高；6.6.多巴胺个羟化酶（DH）精神分裂症患者血中DH活性增高；7.7.蛋白酶及鸟嘌呤酶增高；8.8.乙酰胆碱酯酶及假胆碱酯酶Alzheimer病患者脑脊液中AchE 活性降低，但血浆及脑脊液中AchE活性增高；9.9.葡萄糖苷酶增高。返回返回1.1.Ach；2.2.DA及HVA；3.3.5HT及5HIAA；4.4.GABA；5.5.谷氨酸；6.6.神经肽：内啡肽生长抑素（1肽）脑啡肽P物质缩胆囊素返回返回由于分子生物学理论和技术的快速发展，分子生物学方法已成为神经、精神疾病研究和诊断的重要技术方法，并已应用于神经、精神性疾病的诊断.其检测方法常用分子杂交、RFLP及PCR等技术.一般染色体基因组突变或连锁分析标本采用外周血DNA；胎儿产前分析常采用绒毛膜或羊水DNA；线粒体DNA突变分析多采用骨骼肌标本DNA(因线粒体基因突变的非均一性，外周血DNA不一定能检测出)。返回返回