医学免疫学：自身免疫性疾病

自身免疫性疾病Autoimmune Disease中枢耐受中枢耐受克隆清除克隆清除B细胞受体编辑细胞受体编辑形成调节性形成调节性T细胞细胞外周耐受外周耐受克隆清除克隆清除细胞无能细胞无能(两个信号两个信号)免疫抑制免疫抑制(细胞细胞/分子分子/信号转导信号转导)免疫隔离免疫隔离概念概念: :自身免疫与自身免疫性疾病自身免疫与自身免疫性疾病自身免疫性疾病的特征及分类自身免疫性疾病的特征及分类自身免疫性疾病免疫损伤机制和典型疾病自身免疫性疾病免疫损伤机制和典型疾病自身免疫性疾病发生的相关因素自身免疫性疾病发生的相关因素自身免疫病的治疗原则自身免疫病的治疗原则主要内容 概概 念念自身免疫(autoimmunity)： 免疫系统对自身细胞或自身成分发生免疫应答的能力，存在于所有个体；低水平、短时间自身免疫病(autoimmune disease, AID)： 自身免疫到一定强度而造成自身组织损伤及机能障碍所产生的疾病；高强度、持续攻击Randall Stevens ， November 2006Psoriasis Psoriasis 牛皮癣牛皮癣( (银屑病银屑病) )临床特征：临床特征：白色鳞屑白色鳞屑发亮薄膜发亮薄膜点状出血点状出血Ankylosing SpondylitisAS强直性脊柱炎强直性脊柱炎临床主要表现为临床主要表现为腰、背、颈、臀、腰、背、颈、臀、髋部疼痛以及关髋部疼痛以及关节肿痛，严重者节肿痛，严重者可发生脊柱畸形可发生脊柱畸形和关节强直和关节强直Sjogrens syndrome干燥综合征干燥综合征 干燥综合征角膜损伤干燥综合征角膜损伤 主要累及外分泌腺体的慢性炎主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病，临床表现为症性自身免疫病，临床表现为口干、眼干及其他多器官的损口干、眼干及其他多器官的损害；血清中存在多种自身抗体害；血清中存在多种自身抗体和高免疫球蛋白。和高免疫球蛋白。硬皮病硬皮病 SclerodermaScleroderma皮肤增厚和纤维皮肤增厚和纤维化为特征的全身化为特征的全身性自身免疫病。性自身免疫病。病变特点为皮肤病变特点为皮肤纤维增生及血管纤维增生及血管洋葱皮样改变，洋葱皮样改变，最终导致皮肤硬最终导致皮肤硬化、血管缺血。化、血管缺血。皮肤硬化都从手皮肤硬化都从手开始，手指、手开始，手指、手背发亮、紧绷，背发亮、紧绷，手指褶皱消失手指褶皱消失自身免疫病的分类自身免疫病的分类根据自身免疫应答所针对的靶抗原分布分: 器官特异性自身免疫病器官特异性自身免疫病 (Organ specific autoimmune disease)： 桥本氏甲状腺炎，毒性弥漫性甲状腺肿，IDDM 器官非特异性自身免疫病器官非特异性自身免疫病 (Non-organ specific autoimmune disease ) 系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus, SLE) 类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis, RA)桥本氏甲状腺炎又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎，为甲状腺炎中最常见的一种，是造成甲低的最常见的原因。毒性弥漫性甲状腺肿胰岛素依赖性糖尿病系统性红斑狼疮类风湿性关节炎自身免疫病的特点自身免疫病的特点u可测到高效价的自身抗体和（或）自身应答性T细胞； u由自身免疫导致组织损伤或功能障碍； u转归与自身免疫应答强度相关；u反复发作，慢性迁延自身免疫性疾病发生的机制自身免疫性疾病发生的机制自身抗体介导的自身免疫性疾病自身反应性T细胞介导的自身免疫性疾病自身抗体引起的自身免疫性疾病 细胞膜或细胞膜吸附成分的自身抗体 细胞表面受体自身抗体 细胞外成分自身抗体 自身抗原-抗体复合物 抗血细胞表面抗原抗体引起的自身免疫病Autoimmune hemolytic anemiaIIII型超敏反应引起的自身免疫性疾病型超敏反应引起的自身免疫性疾病恶性贫血典型病例有下列三组特征：典型病例有下列三组特征： 巨幼细胞性贫血；巨幼细胞性贫血； 舌炎与胃酸缺乏；舌炎与胃酸缺乏； 周围神经变性与脊髓联合变性。周围神经变性与脊髓联合变性。内因子抗体内因子抗体 B12吸收障碍吸收障碍 B12缺乏缺乏 红细胞生成障碍红细胞生成障碍 贫血贫血激活补体激活补体调理作用调理作用ADCCFigure 11-2自身抗体引起的自身免疫性疾病 细胞膜或细胞膜吸附成分的自身抗体 细胞表面受体自身抗体 细胞外成分自身抗体 自身抗原-抗体复合物 受体抗体引起的自身免疫病Graves diseaseGraves disease（GravesGraves病）病） 激动型抗受体自身抗体Myasthenia gravis (MG)Myasthenia gravis (MG)重症肌无力重症肌无力 阻断型抗受体自身抗体 Graves病病Myasthenia gravis (MG)重症肌无力重症肌无力自身抗体引起的自身免疫性疾病 细胞膜或细胞膜吸附成分的自身抗体 细胞表面受体自身抗体 细胞外成分自身抗体 自身抗原-抗体复合物胞外抗原的自身抗体引起的自身免疫病Goodpastures syndromeGoodpastures syndrome抗基底膜抗基底膜型胶原型胶原 自身抗体引起的自身免疫性疾病 细胞膜或细胞膜吸附成分的自身抗体 细胞表面受体自身抗体 细胞外成分自身抗体 自身抗原-抗体复合物系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮Systemic lupus erythematosus, SLESystemic lupus erythematosus, SLE类风湿性关节炎类风湿性关节炎Rheumatoid arthritis, RARheumatoid arthritis, RA型超敏反应引起的自身免疫性疾病SLELupus Dermatitis狼疮性血管炎坏疽狼疮性血管炎坏疽纤维蛋白性心包炎与心内膜炎纤维蛋白性心包炎与心内膜炎抗核抗体抗核抗体(Anti-nuclear Antibody, ANA)Lupus vasculitis（狼疮性血管炎）（狼疮性血管炎）类风湿性关节炎特点类风湿性关节炎特点Rheumatoid Arthritis 多关节受损 晨僵 虚弱、低热 Raynauds 现象 继发性淀粉样变 累及肺、心、肾、眼等自身免疫性疾病发生的机制自身免疫性疾病发生的机制自身抗体介导的自身免疫性疾病自身反应性T细胞介导的自身免疫性疾病型超敏反应引起的自身免疫性疾病型超敏反应引起的自身免疫性疾病CD8CD8+ +CTLCTL和和Th1Th1细胞的攻击细胞的攻击胰岛素依赖型糖尿病IDDMMBP-实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）多发性硬化症（Multiple Sclerosis, MS） 型超敏反应的发生机制型超敏反应的发生机制Healthy isletsLymphocyte infiltrate 超敏反应超敏反应自身免疫病自身免疫病自身免疫性疾病发生的相关因素抗原方面的因素免疫系统方面的因素遗传方面的因素自身免疫病发生的相关因素一、一、免疫隔离部位抗原的释放免疫隔离部位抗原的释放二、自身抗原的改变二、自身抗原的改变自身免疫性溶血性贫血、药物过敏性血细胞减自身免疫性溶血性贫血、药物过敏性血细胞减少症、少症、三、微生物感染三、微生物感染分子模拟：分子模拟： Coxsackie virusCoxsackie virus、HIVHIV、streptococcusstreptococcus释放免疫隔离部位的抗原释放免疫隔离部位的抗原多克隆激活多克隆激活 免疫隔离部位免疫隔离部位/ /免疫赦免区免疫赦免区释放免疫隔离部位抗原释放免疫隔离部位抗原交感性眼炎交感性眼炎交感性眼炎的发生细胞膜分子改变细胞膜分子改变自身抗原的改变类风湿因子（Rheumatoid Factor, RF） 抗人或动物变性的IgG FC段抗体 其本身是免疫球蛋白RF有IgG、IgM、IgA型等RF无种族和种属特异性 参与免疫复合物形成，与疾病活动性有关分子模拟分子模拟自身免疫性疾病发生的相关因素抗原方面的因素免疫系统方面的因素遗传方面的因素免疫系统方面的因素 MHCII类分子的异常表达 免疫忽视的打破 调节性T细胞功能失常 障碍 淋巴细胞的多克隆激活 表位扩展MHCII类分子的异常表达 某些非抗原提呈细胞表达出较高水平的MHCII分子，这种细胞可能成为自身反应性T淋巴细胞的靶细胞免疫忽视的打破免疫忽视的打破对低水平的自身抗原不发生免疫应答的现象T/B细胞耐受打破免疫忽视： 多克隆刺激剂（superantigen） 协同刺激因子（B7） 细胞因子（Th1/Th2）感染感染APCAPC：佐剂作用：佐剂作用免疫系统方面的因素 调节性T细胞功能失常 Treg细胞缺陷易发生自身免疫性疾病 障碍 AICD相关基因缺陷易患自身免疫性疾病超抗原的多克隆激活作用超抗原的多克隆激活作用病原体作为自身抗原的载体病原体作为自身抗原的载体 表位扩展表位扩展(epitope spreading) (epitope spreading) 持续免疫应答中，应答针对的抗原表位的数目增加持续免疫应答中，应答针对的抗原表位的数目增加优势表位优势表位/ /隐蔽性表位隐蔽性表位隐蔽表位逃避阴性选择隐蔽表位逃避阴性选择细胞性抗原损伤暴露隐蔽抗原细胞性抗原损伤暴露隐蔽抗原系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化症系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化症和胰岛素依赖性糖尿病和胰岛素依赖性糖尿病初次应答表位初次应答表位二次应答表位二次应答表位三次应答表位三次应答表位表位表位1表位表位3表位表位2表位表位4初次应答初次应答二次应答二次应答三次应答三次应答自身免疫性疾病发生的相关因素抗原方面的因素免疫系统方面的因素遗传方面的因素 HLA等位基因的基因型与自身免疫病的易感性Population studies show association of susceptibility to insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) with HLA genotype与HLA呈现强相关的一些自身免疫病原因原因 HLAHLA提呈抗原能力提呈抗原能力 外周抗原不经过阴性选择或选择不充分外周抗原不经过阴性选择或选择不充分 其他：其他：补体、补体、FasL/FasFasL/Fas、CTLA-4 CTLA-4 、 DNADNA酶酶Randall Stevens ， November 2006性别性别第四节 自身免疫病治疗原则了解一、预防和控制微生物感染二、应用免疫抑制剂：CsA、FK506三、抗TNF McAb：RA四、细胞因子受体阻断剂感染与免疫介导的组织损伤感染与免疫介导的组织损伤Figure 11-13Anti-TNF therapy of rheumatoid arthritisQUESTIONS 1. 1.名词解释名词解释自身免疫自身免疫自身免疫病自身免疫病表位扩展表位扩展 2. 2.自身免疫病的特征是什么自身免疫病的特征是什么? ? 3. 3.试举例说明自身免疫病的分类。试举例说明自身免疫病的分类。 4. 4.试阐述自身免疫病发病的相关因素。试阐述自身免疫病发病的相关因素。谢 谢！