PSCA应用的新进展_前列腺癌的诊断,治疗和判断预后

现代泌尿外科杂志 2012年1月第17卷第1期103综 述文章编号：1009-8291(2012)01-0103-03PSCA应用的新进展:前列腺癌的诊断,治疗和判断预后张一鸣综述，郭正辉审校(中山大学孙逸仙纪念医院广东广州510120) 摘要：近几年来随着对前列腺F细胞抗原(PSCA)研究的不断深入PSCA的应帰，特别毘在诊断、治疗和判断预后方面有了长足 的进展。本文主要对PSCA最近在前列腺癌诊断、治疗和预后判断方面符别是PSCA用于PET影像学诊断和最新免疫治疗方 面的研究进展做一总结.http：/www. zgmnwk com现代泌尿外科杂志 2012年1月第17卷第1期105关權词:PSCA；前列腺癌；诊断；治疗；预后；前列腺干细胞抗原 中图分类号：R737.25立雜标志码：A前列腺癌忌男性生殖系统中常见的恶性肿瘤。在黄国男 性中前列腺癌导致死亡的人数长期据于男性癌症死因的笫 二位近年来中国人前列腺癌的发病率也有逐年升高的趋势。 尽管人类对于前列腺癌的诊断和治疗的研究已有较大进展. 但仍需要一种更特异性的标志物用于区分良.恶性肿瘤。目 前临床上较有价值的舸列腺癌肿瘤标志物是前列腺转异性抗 原(prostate special antigen PSA).但由于它是一种分泌性蛋 白并不能稳定地表达于肿瘤细胞表面导致以PSA为介导 的抗体治疗并不能特异地作用于肿瘤细胞。前列脈特异膜抗 原(prostate-specific membrane antigen, PSMA)与 PSA 相比 较表现出更髙的对前列腺肿瘤的待异性以PSMA为耙点 的抗体和疫苗也成为近年来研究的热点.但也有研究者发现 以PSMA为介导的抗体特异性有限，对雄激素耐受型的患者 治疗作用不大。随苕研究者的不断深入研究，他们发现了一 种新的前列腺特异性蛋白一一前列腺干细胞抗原(prostate stem cell antigen.PSCA),*于此物质在的列腺癌细胞上具有 髙度的持异性所以迅速受到人们的关注。1 PSCA的生物学特点PSCA最先是由REITER等在1998年从LAPC-4异 种移植前列腺癌细抱株非性激素依赖型亚株的cDNA库中. 利用待异性差异分析法(RDA)发现的一种前列腺癌相关肿瘤 抗原具有奇度的前列腺癌特异性。PSCA的基因是位于染 色体8q242并编码一种含冇123个氨基战的细胞表面蛋白. 因其与干细胞抗原-2(stem cell antigen 29 SCA-2)有30%的 同源性，故被命名为前列腺干细胞抗原。与SCA-2相似， PSCA属于Thy-1/Lr6家族GPI锚定的细胞表面抗原成 员河。关于PSCA在细胞正常活动和肿瘤形成方面的作用尚 未清楚但PSCA的同淤物在人体可能产生一系列的作用。 之前有研究显示GP1锚定蛋白可能与T细胞的活动有关。 Thy-1家族的蛋白与T细胞的活动.增殖干细胞的生存以及 生长因子的反应有关。而Ly-6家族的蛋白与肿槪的形成、 细胞的活动以及肿瘤细胞之冏的连接有关.由此推测FSCA 收積日期：2011-11-27修回日期：2011-12-18通讯作者：郭正弊男(汉族)，博士主任医师.研究方向为的列腺癌.Email: guozhenghui yahoo com cn作者简介：张一鸣(1986几男(汉族)硕士(2010级).研究方向为前列腺癌.E-mail：359281481qq. com 表达可能与泌尿系细胞的活动或泌尿系肿瘤形成有关.但在 MOORE等的实验中用敲除了 2个PSCA基因的TRAMP 小&UPSCA /一)敲除I个PSCA基因的TRAMP小鼠 (PSCA-/4-)和未敲除PSCA基因的野生型TRAMP小鼠 (PSCA+/+)做比较，发现相对于TRAMP PSCA + /+来 说,TRAMP PSCA-/一和 TRAMP PSCA-/+ 具有更高的 转移率(分别是0. 33.0. 56和0. 62)提示PSCA可能起到限 制肿瘤进展的作用敲除PSCA基因可能会促进肿瘤的转移 MOORE的研究还显示敲除PSCA基因的小鼠是可以存活的 并具有繁殖能力说明PSCA的表达与正常的尿路上皮的活 动无关并且他们对比了(PSCA十/+)、(PSCA/+和 (PSCA-/-)三种TRAMP小鼠的肿瘤发生率和肿瘤的光谱 分析发现三组小鼠之间的结果差界不大，并利用伽马射线对 杂合子和完全基因敲除的小鼠进行二次打击，与之前的结果 还是差异不大这说明f PSCA与原发肿瘤的形成.进展或抑 制无太大的联系。2 PSCA的牆床应用2.1 PSCA用于前列腺癌的诊断2.1.1 PSCA的定童检测 前列腺癌诊断的常规检査项目主 要有三项：PSA的检测.经直肠B超检査和直肠指检.而 PSA由于缺乏高度待异性，在前列腺癌早期诊断中往往会出 现假阳性或假阴性的结果而导致漏诊、误诊.而研究发现 PSCA能在85%以上的的列腺癌患者和100%出现骨转移患 者的组织中呈现出岛表达在其他正常组织(包括泌尿上皮)、 前列腺增生、前列腺正常上皮等却呈现不表达或低表达，这些 特性决定了 PSCA的检测在前列腺癌早期诊断具冇一定的指 导盘义.ZHAO等利用免疫组织化学(IHC)和原位杂交技 术(1SH),来检测48份曲列腺癌组织样本中的PSCA蛋白和 PSCA mRNA的表达.免疫组化和原位杂交检测结果显示有 19份样本均为强阳性有21份样本均为中度阳性另外4份 样本原位杂交显示中度阳性到强阳性其中2份样本免疫组 化为弱阳性.若以中度阳性及以上为诊断标准那么免疫组 织化学检测前列腺组织中PSCA蛋白表达在诊断舸列腺癌的 敏感性为83. 3%(40/48),原位杂交技术诊断前列腺癌的敏感 性为917%(44/48),表明了 PSCA蛋白和PSCA mRNA的 过度表达与前列腺癌冇密切的关系。因此PSCA有望成为前 列腺癌新的常规栓査，并且同时运用IHC和1SH更能提奇诊 断的列腺癌的敏感性.2.1.2 PSMA用于PET的成像 PET成像应用于前列腺癌 及转移的诊断已在临床上开展。几种放射示踪剂包括C 和“F-氛脱氧葡萄糖已经在前列腺癌的PET成像方面被利用 和评价效泉.但存在的不足是以C为基础的放射示踪剂需 要一台现场的回旋加速器而F标记的小分子示踪物-般都 有较高的尿路清除率。另外导致这些示踪剂很难应用于临床 的原因还有这些觀质在机体的摄取缺乏特异性、低的葡萄糖 利用率以及低示踪效率等。为了克服特异性摄取低和阳性率 低等缺点，研究者选择在肿瘤细胞表面高表达、而在正常组织 低表达的特异件爱体.先用放射示踪标记这些辖异件召体的 抗体，再用于体内肿瘤的成像。临床上最先应用的是标 记的单克隆抗体卡罗单抗喷地肽.它是对PSMA特异的. 它已经用于临床上前列腺癌的诊断、复发和淋巴结转移但 由于它的敏感性较低一直受到人们的争议。而PSCA在 80%的前列腺局部肿瘤和全部骨转移中高度表达，在临床上 我们可以应用免疫示踪法标记定位于PSCA的抗体，再接种 于患者身上通过使用PET成像达到早期诊断前列腺癌和 准确定位前列腺癌的微转移J OLAFSEN尊最先使用山 In-MX DTPA muJG8接种于载冇PC-PSCA的小鼠中在96 h后肿瘤的摄取率最髙达(17. 167)% ID/g.肝的摄取率为 8439)%】D/g而在其他正常器官(包括脾、肾、肺等)却 很低。再用山I来标记两种PSCA抗体:mulG8和hulG8然 后分别接种于两种SC1I)小亂。这两种小鼠模型分别载有 PC3-PSCAC人前列腺和C3(抗体阴性)的细胞系.经过94 h 后用microPET成像.尽管两种抗体都能定位显示阳性肿胸 细胞mulG8 为(13.64.0)% ID/gthulG8 为(12.7 1. 6)% JD/g 但是并不比在阴性肿瘤中要高很多(97 士 2.4)% ID/g of the mulG8 and(7. 6 士 2 8)% of the hulG8# 再分别建立两种小蚁模型分别载有LAPC-9(抗体阳性)和 C3(抗体阴性)。从72 h开始用microPET成像到168 h为 止。从图像结果中看到从72 h起即可显示肿瘤的成像但对 比度最髙是在168 h的时候结果还显示抗体阳性肿牺中的 放射强度要比抗体阴性肿瘤中明显要髙。后来LEYTON 尊提出用“灯放射示踪标记的2B3微抗体来代酱hulG80 因为2B3微抗体标记的肿瘤在PET成像中最快出现在4 h 后对比度最髙在21 h比hulG8对应的94 h和168 h要明显 缩短而且测得的放射强度与hulG8差不多为临床上的广 泛使用提供了可能而且2B3既能用于椎激素依赖型前列腺 癌的成像也能用于雄激素非依赖用前列腺癌的成像戢近 LEPIN等使用酵母显示技术，对抗体的亲和力进行改造， 制造出一种All微抗体并接种于LAPC-9的动物模型结果 显示这种All微抗体的亲和力比之前的微抗体都要高具有 更高的籽异性.将PSCA用于PET成像具有良好的前垠2.2 PSCA用于前列腺癌免疫治疗2.2.1 抗PSCA的DNA疫苗加入HSP70增役抗肿瘤作用 DNA疫苗已经被证实是一种有效的方法可以诱导抗体特异 性细胞免疫对抑制肿瘤生长有一定的作用。然而在多次的 临床实验中发现DNA疫苗产生的免疫强度较低这大大限制 了它在临床上的应用。ZHANG等研究发现在以PSCA为 耙点的DNA疫苗中加入热休克蛋白7O(HSP7O)作为佐剂可 以引起机体内产生很强的CD8+的T细胞反应能更好地杀 伤PSCA*的肿瘤细胞。研究者将制作好的含有HSP70的 PSCA疫苗不含HSP70的PSCA疫苗和PBS注入已用RM1 诱导产生RM-PSCA表达肿删的C57BL/6的小亂中，结果发 现含有HSP70的DNA疫苗能产生最强的CD8*的T细胞反 应和分泌最多的IFN.而且与对照组相比较能明显地延长小 畝的生存天数而且在体内并不会产生HSP70的抗体因此 不会降低疫苗的效价。但在研究中也发现加入HSP70的疫 苗引起的CDL的TH；和TH,的免蛙反应与不含HSP70的 疫苗相差不明显而且也不能引起B细胞免疫反应，这是加入 热休克蛋白家族作为佐剂不尽人意的地方.如果能找到一种 佐剂，既能增强CD8,的T细胞反应又能堆强CDT的TH, 和TH?的免爰反应还能引起B细胞免疫反应那么将会使 DNA疫苗广泛应用于临床更迈进一步.2. 2.2用含有PSCA启动子的慢病#栽体来特异性治疗前 列腺原发性和转移性肿瘤对前列腺癌基因治疗的研究已有 一段时间研究者相继制备出以PSCA为祀点的抗体或疫苗， 如1G8.3C5抗体和DNA疫苗等并且证实了它们一定的效 果。最近研究发现虽然PSCA有很高的特异性，但在肾脏、尿 路上皮.胰腺、胃中还有一定的表达这就限制了其在治疗前 列腺癌中的应用最近.PETRIG1 JAN等利用慢病毒为 载体，以PSCA启动子为靶点，通过单纯疱疹病毒的胸腺唏陀 脱氧核昔激S(HSV-TK)来杀伤前列腺癌细胞.WATABE 等?研究发现在体外实验PSCA启动子区域只在前列腺 (PrEC.LNCaP and LAPC4)和膀胱(HTI367)细胞系中表达， 但在肾脏、乳腺或尿路细胞系中不表达.它比PSCA蛋白也 有待异性。而HSV-TK可能是嚴具有待征的自杀转基因。 它能将没有毒性的核昔模型更昔洛韦(GCV)转化为一种磷酸 化合物。这和磷酸化合物可以终止细胞DNA的合成：“) HSV-TK对肿瘤细胞的杀伤主要是通过坏死和凋亡.再加 上周围那些不表达HSV-TK的细胞可能会从邻近的HSV- TK阳性细胞中荻得有毒的代谢物，产生一种“旁观者效应”， 可增强肿瘤细胞的破坏作用。PETRIGLIAN等分别进行 了体外和体内实验。在体外实验中研究者分别用Lv-PSCA- TK和Lv-CMV-TK转导入前列腺癌细胞系(LNCaP和C4- 2B)和非前列腺癌细胞系(HeL*和MCF-7).观察在不同GCV 浓度下细胞出生长。结果显示Lv-CMV-TK能使四种细胞系 的存活力都刖显下降，而Lv-PSCA-TK只能使前列腺癌细胞 系的存活力明乂下降对非前列腺癌细胞无明显影响.而在 体内实验载有C4 2B的小鼠模型两组起始的平均肿瘤体积 为50在l、3、5d分别肿瘤内注射Lv PSCA-TK和PBS,连续14 d给予100 mg/kg GCV.在14 d的时候，用Lw PSCA-TK基因治疗的小亂的平均肿瘤体积为190 mm而在 对照组平均的肿瘤体积为850 mm从以上的两次实验可以 看出丄v-PSCA-TK具有明显的抑制肿痫生长的作用，而且对 非前列腺癌组织的影响甚力、说明了 HSV-TK/GCV系统在 基因治疗中的优势，因为它的细胞毒性是剂最依赖的而且能 被有规律地给予GCV来调节。JAIN等】通过DNA陽印迹 技术，发现了 PSCA启动子里面有两个雄激素受体结合位点， 这说明了 PSCA启动子具有雄激素反应性同时在PET- RIGLIANl01中的研究也发现HSV-TK/GCV系统中加入双 氢睾S（DHT）能一定程度增加细胞揖性作用。但与之前研 究的前列腺待异启动子（ARR? FB）过分依赖于雄激索不 同.PSCA启动子在融入慢病瞬载体后，仍能保持雄激素反 应性所以尽管受堆激素的调节但在前列腺癌细胞系中不依 赖于雄激索这对于那些使用过抗雄激索治疗而发展为雄激 素耐受型的总者有重要的治疗意义。PETR1GL1AN的研究 提示FSCA删动的戟体可以用于治疗阿列腺转移性肿瘤并 且能融入宿主的基因，形成稳定细胞奉性的转基因表达.但 同时也要注意转基因治疗可能带来的不可预测的后果.2.3 PSCA用于预测前列腺癌患者的预后 预测前列腺癌患 者治疗后是否会复发或转移主要是通过三个临床上的参数： 肿瘤的分期.PSAtfl和Gleason评分。通过这三个参数医生 可将总者分为高风险和低风险奇风险的想者更倾向于发生 复发和微转移。但随着医学的发展临床上也岀现了-部分 虽然被评为离风险的患者但仅仅接受前列腺癌根治术后并 未出现任何的复发或病情进展的情况.因此，临床上迫切需 要一种可以更加准确预测患者预后的新方法.2002年H/V RA等用RT-PCR来检测前列腺癌患者1 ml-外周血中 PSA.PSMA和PSCA的值来评估患者的预后结果显示在 58名受试患者中，评估预后的价值的分级大致为PSCA PSAPSMA而且结果还显示了 PSCA PCR阳性的患者的 病情进展得更快因此HARA提出了可以通过检测PSCA来 预测前列腺痛的预后.ZHAO等仍也先后对接受过權激 素去除治疗和体外照射治疗后前列腺癌患者体内PSCA mR- NA表达的检测做了两次试验.擀激索去除治疗前.42例经 烈道前列腺切除术厉的患者有40例PSCA阳性。经过雄激 素去除治疗后有27例想者PSCA mRNA（76%28%）农达 下降而另外13例PSCA mRNA表达升髙（54%67%。后 面经过38个月追踪研究发现PSCA mRNA表达下降的27例 患者无原位复发或远处转移而另外的13例患者中有3例发 生原位复发,4例发生远处转移.相似的结果也发生在体外 照射治疗（ERBT）的实验中在81例PSCA阳性的飾列腺癌 患者中接受ERBT治疗后，冇62例PSCA mRNA表达下 降在追踪研究中发现只有6例出现复发，其余56例情况良 好。而19例PSCA mRNA表达上升中有15例不同程度地 出现生物复发 JOUNG等在对接受过前列腺癌根治术后 PSCA mRNA的表达与预后关系的研究后，也认为PSCA在 临床上可以用于前列腺癌患者接受各种治疗后的疗效评估及 预测患者的预后，为术后的治疗方向提出指导和建议但现 今对PSCA检测的敏感性以及实用性还需进一步的提高.3结语PSCA作为一种锚定在前列腺癌细胞膜表面的待异性蛋 白展示了在前列腺癌诊治方面的广阔前虽然现今的研 究中有大蚩的证据表明PSCA在前列腺癌的免疫治疗中主要 是通过CTI.的机制来杀伤肿瘤细胞但对于为什么不能引起 辅助T细胞产生效应尚未清楚。究竟是因为肿瘤细胞产生免 疫逃避还是因为人造抗体或辅助剂的问题呢？另外PSCA 在某些正常组织或病变组织中也可有低或中度表达.如何进 一步提髙PSCA的持只性如加入辅助剂或使用PSCA启动 子等需要我们进一步思考.现今的技术局限在只能通过实 验室检测蛋白质及其mRNA水平来定性测员PSCA.所以 PSCA要广泛应用定気检测的简便化、临床化和精确化势在 必行。综上所述，PSCA将会往前列腺癌的早期诊断、免疫治 疗、控制复发和判断预后各方面发挥极其重要的作用参考文献：1 REITER RE.GUZ.WATABE T.et al. 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