多品种共线生产质量风险评估

多品种共线生产风险评估目录1. 前言2. 风险评估目的3. 风险评估范围4. 风险评估小组5. 评估流程6. 风险等级评估方法（ FMEA ）说明7. 共线产品信息8. 共线的可行性9. 支持性文件10. 风险评估实施风险评估结论1. 前言我公司冻干粉针剂生产车间，根据国家药品生产质量管理规范（ 2010 版）及可生产品种特性、工艺流程及相应法律制度级别要求，对厂房、生 产设施和设备进行了合理设计造型和布局，设计多品种多规格共线生产， 依据 2010 版 GMP 第四十六条（为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生 产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要 求合理设计、布局和使用，并符合要求）规定，本着对生产安全和有效性 进行风险评估，以期对其生产安全风险能正确认识并采取降低安全风险意 见的控制措施，使生产质量及风险降低到可以接受的水平。2. 风险评估目的2.1. 评估厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性；2.2. 提出降低预防污染与交叉污染措施实施过程中可能发生质量风险的措 施；2.3. 根据风险评估的结果确定的验证活动范围及深度。3. 风险评估范围本次评估仅限于对冻干粉针剂车间多品种多规格（生物制品除外）共 线生产时可能存在的潜在风险的评估，其它与共线生产无关的质量风险不 在此次评估范围内。4. 风险评估小组本次质量风险评估项目为 “多品种共线生产 ”，因此选择的成员的资质应对该项目有相适应的科学知识及经验，为此特确定以下人员为本次质量风险评估小组成员：质量风险评估小组成员姓名部门职务组内职务签名日期5. 评估流程5.1. 列出公司在共线生产采取的防止污染与交叉污染、防止混淆与差错的措 施；52对各项措施进行风险等级评估：本次进行风险评估所用的方法遵循 FMEA技术（失效模式与影响分析）；53提出预防质量风险发生的措施，以及根据风险评估的结果确定的验证活 动范围及深度。6风险等级评估方法（FMEA ）说明进行风险评估所用的方法遵循 FMEA技术（失效模式与影响分析）， 它包括以下几点：6.1. 风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险；6. 2.风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其建立在严重程度、可能性及可检测性上；6.3. 严重程度（S）:主要针对可能危害产品质量数据完整性的影响。严重程度分为五个等级:严重程度（S）描述毁灭性（5）直接影响产品质量，此风险导致产品不能使用，直接违反GMP 原则，危害人体健康。严重 （4）直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性 或可跟踪性。此风险可导致产品不能使用；直接影响 GMP原 贝几危害产品生产活动。中等 （3）影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可 跟踪性。此风险可导致产品召回或退回，不符合 GMP原则， 可能引起检查或审计中产生偏差。微小 （2）尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质 量要素或工艺与质量数据的可靠性、元整性或可跟踪性。此 风险可能造成资源的极度浪费或对企业形象产生较坏影响。可忽略（1）尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对产品质量 要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生 较小影响64可能性程度（P）:测定风险产生的可能性。工艺/操作复杂性知识或小组 提供的其他目标数据，可获得可能性的数值。为建立统一基线，建立以下 等级：可能性（P）描述发生率咼（5）基本确定，每次均会发生。发生率较咼（4）必然的问题，几乎每次都发生。发生率中度（3）反复出现的问题，通常会发生。发生率偏低（2）偶尔出现的问题，有时会发生。发生率低（1）不太可能出现的问题，或很少发生。6.5.可检测性（D）:在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性，定义如下:可检测性（D）描述无法检测（5）不可能检测到难检测（4）问题总是检测不到，没有可行的检测手段，可认为是无法检测到的能检测（3）问题有时能被检测到，但是更倾向于检测不到。较易检测 （2）出了问题有方法能检测到，发生的时候很有可能检测到。易检测（1）只要出了问题就能被检测到。6.6.RPN （风险优先系数）计算：将各不同因素相乘；严重程度*可能性程度*可检测性二可获得风险系数（RPN = S*P*D ） 661. RPN > 36或严重程度 二5高风险水平：此为不可接受风险。必须尽快采用控制措施，通过提高 可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。验证应先集中于 确认已采用控制措施且持续执行。严重程度为5时，导致的高风险水平，必须将其降低至RPN最大等于186.6.236 > RPN > 18中等风险水平：此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及（或） 降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。所采用的措施可以是规程或 技术措施，但均应经过验证。6.6.3RPN < 17低风险水平：此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。7共线产品信息序号药品名称齐U型规格备注1注射用鮭降钙素冻干粉针剂50IU全年生产2注射用鮭降钙素冻干粉针剂100 IU全年生产3注射用胸腺五肽冻干粉针剂1mg/支全年生产4注射用亚叶酸钙冻干粉针剂100mg/支全年生产5注射用泮托拉唑钠冻干粉针剂40 mg/支全年生产6注射用生长抑素冻干粉针剂0.25mg支全年生产7注射用生长抑素冻干粉针剂3 mg/支全年生产8注射用苦参素冻干粉针剂200 mg支全年生产8共线的可行性8.1. 共线生产的全部8个品种规格均不是特殊性质的药品，如高致敏性药品 （如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品）或B-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品，或某些激素类、细胞毒 性类、高活性化学药品；8.2. 共线车间具备了防止污染和交叉污染的措施，包括：821 车间各生产工序在生产结束、更换品种、规格或批号前，应彻底清理 及检查生产场所，每次设备检修或房间清场失效后也应清场，操作间内无 前次产品的遗留物，设备无油垢。822顶面、地面、回风口、水池、地漏、操作台、容器架，洁具架，消防 栓外表，中间控制所用仪器仪表外表等无积灰。823使用的工具、容器、衡器清洁无异物，无前次产品的遗留物。8.2.4包装工序换品种、规格或批号前，多余的标签、说明书及包装材料等 应全部按规定处理。8.2.5室内不得存放与生产无关的杂物，各工序的生产废弃物按规定处理好， 并整理好生产记录。8.2.6更换品种时应彻底清洗设备、工具、顶棚、墙壁、门窗及地面等。827凡清场合格的房间，门应常闭，人员不得随意进入。9.支持性文件序号文件名称文件编号备注1洁净区清洁SOP2质量风险管理标准3清场管理标准4过滤器滤芯使用管理标准5车间除菌过滤系统完整性测试SOP6车间工作服管理标准7清洁工具清洗、保存及使用管理标准8GMP培训管理标准9生产人员上岗培训管理标准10设备相关清洁操作规程详见具体设备的清洁类文件11物料相关管理文件详见具体物料管理类文件12清场相关操作规程详见具体清场的SOP类文件10.风险评估实施10.1.评估要点10.1.1文件及培训的完整性。10.12设施设备清洁方法有效性及重现性。10.1.3设施设备的清洁。10.14清洁剂的使用。10.1.5清场的效果维护。10.1.6滤芯的管理。10.1.7物料的管理。10.1.8.清洗工具及容器具的管理。10.1.9洁净服的管理10.2风险评估实施内容：多品种共线生产风险分析采取措施前采取措施后编号子步骤风险影响S原因P控制措施DRPN风险水平采取的措施SPDRPN状态是否引进新风险01文件培训相关文件不完善无有效操作，产品质量得不到保证4制订相关文件不详细4制订详细可操作的相关文件464高风险完善各类相关文件1111可接受否未做培训操作人员未按规定要求操作4未对相关文件进行培训3对相关操作人员培训对培训人员考核合格后上岗224中等风险生产人员上岗培训管理标准1111可接受否02设施 设备 清洁 方法人员操作的不规范。产品污染5人员变更、人员 培训不到位或 未严格执行清 洁程序。2人员必须经培训合格后方能上岗操作220高风险生产人员上岗培训管理标准1122可接受否清洁方法无可操作性。无法清洁干净，造成产品污染5清洁方法不利于操作。31、详细的厂房清洁程序2、生产设备规定具体而完整 的清洁方法，对于需拆装设备 规定了拆装的顺序和方法230高风险各设备清洁SOP1111可接受否清洁效果不可靠残留超标，污染产品5每次执行清洁的效果不一致51、按照厂房、设备等清洁规程进行日常清洁维护2、QA检查，检查确认合格230高风险各设备清洁SOP各工序清场SOP1111可接受否03清洁不彻底导致污残留超标，污染产品5未严格执行清洁程序1QA检查，检查确认合格15高风险各设备清洁SOP生产人员上岗培训管理1111可接受否共用设施设备染与交叉污染标准清洁验证方案中对产品的清洁评估错误3在设备清洁验证中做好产品清洁验证的评估460高风险设备清洁验证管理标准各设备清洁验证1111可接受否使用前未确认设备状况残留超标，污染产品5没有合适的清洁检查方法3规定使用前检查设备清洁状况的方法460高风险各设备清洁SOP1111可接受否设备清洁后保存时间过长导致清场失效3规定已清洁设备最长的保存期 限460高风险设备清洁管理标准1111可接受否04清洁剂清洁剂失效无清洁效果，污染产品5浓度配制错误；2明确规定各清洗剂的配制220高风险车间消毒剂配制SOP1111可接受否使用不同种类的清洁剂1配制清洁剂时必须二人复核 操作。210高风险清洁剂、消毒剂管理标准1111可接受否清洁剂残留超标残留超标，污染产品4未严格执行清洁程序2人员经培训合格后方能上岗 操作324中等风险洁净区清洁SOP1111可接受否05清场效果的维护清洁后到 使用前的 维护错误 导致清场 失效微生物超标，污染产品4人员培训不到位3人员经培训合格后方能上岗 操作336高风险各工序清场SOP1122可接受否已清洁设备存放、处置不合适3已清洁设备在清洁、干燥的条件下存放336高风险设备清洁管理标准各设备清洁SOP1122可接受否未遵守清场后的管理制度3凡清场合格的工作室，门应常 闭，人员不得随意进入。336高风险清场管理标准1111可接受否06滤芯管生产中使交叉污染5使用了其他品2需使用滤芯时，由岗位操作人220高风险过滤器滤芯使用管1111可接受否理用了错误的滤芯种的滤芯员凭生产指令向滤芯管理员领用相应的滤芯理标准使用时对 滤芯处置 不当导致 污染微生物超标，污染产品5使用滤芯前未进行清洁灭菌、完整性测试导致污染4使用滤芯前应对滤芯进行清洁灭菌、完整性测试240高风险过滤器滤芯使用管理标准车间除菌过滤系统完整性测试SOP1111可接受否07物料管理领用或使 用了不符 合生产要 求的物料交叉污染5领用了错误的物料2从仓库核对并确认物料无误 后领用。220高风险原辅料的米购、验收、贮存、发放、退料及补发管理标准1111可接受否物料存放距离 过近导致交叉 污染或是拿错 使用3不同物料及不同批次的物料 存放有适宜的间距，并有相应 的状态标识。每件物料外应有物料卡。460高风险原料药出入库及贮藏管理标准1122可接受否使用过程中缺少物料的核对检查2使用过程中在每一步生产期 间要有两个人检查、核对及签 字。220高风险各产品半成品配制工序SOP1111可接受否08清洗工 具及容 器具清洗工具 或容器具 导致污染 发生产品污染5清洁工具或容 器具本身未清 洁彻底。3有每种清洁工具详细的清洁 方法；明确丝光毛布的材质、标色 （不同颜色的使用范围）。345高风险容器具清洁SOP清洁工具清洗、清洁及管理SOP1111可接受否存放不当导致污染3清洁用工具经清洁后，存放在各自区域的洁具存放间。345高风险车间容器具清洁SOP清洁工具清洗、保存 及使用管理标准1111可接受否11.风险评估结论经质量风险评估小组成员共同对以上所列 8 个项目进行风险评 估后， 可确认目前我公司采取的防止污染和交叉污染、 防止混淆与差 错的措施适用于公司日常生产操作， 可以确定我公司粉针剂生产车间 用于多产品的生产是可行的。同时应注意以下几点：1、在日常工作中要加强对员工的培训与管理，树立严格按照操 作规程操作的意识与行为，做到有效的清洁与清洁状态维护。2、在清洁验证工作中，应做好清洁验证中清洁效果的有效性及 可行性确认工作，尤其对于新增产品、批量改变产品、设备变更等重 要情况要做好质量风险评估以确定验证内容的范围及深度。此后应每年进行质量风险再评估， 以确定在新的情况下生产车间 多产品共用的可行性， 重点放在检查防止污染和交叉污染、 防止混淆 与差错的措施并评估其适用性和有效性上。评价人： 日期：批准人：日期：