生物遗传学复习总结

遗传学复习题型（100分制）1，专业英语（词汇）30分2，名词解释30分3，选择题 20分4，简单题 20分专业英语 遗传学遗传学（Genetics） 遗传（heredity） 变异（variation） 基因（Gene） 分离定律分离定律 （Law of SegregationLaw of Segregation） 杂合子(heterozygote) 等位基因(alleles) 遗传性状(trait) 显隐性(dominant / recessive )专业英语 不完全显性，共显性（incomplete dominance, codominance） 复等位基因 （multiple alleles） 外显率和表现度 （penetrance & expressivity） x连锁遗传(x-linked inheritance) 减数分裂（Meiosis） 交换（ crossing-over） 干涉（interference）： 逆转录 (reverse transcription) 操纵子(operon)和操纵基因(operator) messenger RNA (mRNA),专业英语 外显子与内含子外显子与内含子(extron and intron) 复合转座子复合转座子 (Composite transposon) 反转录毒反转录毒（retrovirusretrovirus） 反转录酶反转录酶 (reverse transcriptase),(reverse transcriptase), 单倍体（haploidy / monoploidy） 缺失缺失 （deletiondeletion） 重复重复 （duplicationduplication） 倒位倒位 （inversioninversion） 移位移位 （translocationtranslocation） 细胞周期（细胞周期（cell cycle） （cyclin-dependent kinases 细胞周期蛋白依赖性细胞周期蛋白依赖性激酶激酶 ）专业英语 蛋白激酶（蛋白激酶（protein kinases）：）： 凋亡（凋亡（apoptosis） cysteine-containing aspartate-specific protease cysteine-containing aspartate-specific protease ( (含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶) ) 原癌基因（原癌基因（proto-oncogenes） Genomics （基因组学）（基因组学） Genome基因组基因组 开放阅读框（open reading frame, ORF）。 基因家族（基因家族（gene familygene family）。）。 鸟枪法测序鸟枪法测序 whole genome shotgun (WGS) sequencing专业英语 molecular markermolecular marker分子标记分子标记 RFLPRFLP（Restriction Fragment Length PolymorphismRestriction Fragment Length Polymorphism，限，限制性片段长度多态性）制性片段长度多态性） 微卫星微卫星DNADNA（microsatellite DNAmicrosatellite DNA），后者又称为简短串），后者又称为简短串联重复（联重复（STRSTR、STRPSTRP或或SSLPSSLP，short tandem repeat short tandem repeat polymorphismpolymorphism或者或者simple sequence length simple sequence length polymorphismpolymorphism）。）。 单核苷酸的多态性（单核苷酸的多态性（SNPSNP，single nucleotide single nucleotide polymorphismpolymorphism）。）。 连锁图谱连锁图谱(linkage map)(linkage map)专业英语 胚胎干细胞（胚胎干细胞（Embryonic stem cells，ESCs）: 母体效应基因母体效应基因 (maternal effect gene)(maternal effect gene) 基因表达基因表达(gene expression) 负调控（负调控（ Negative controlNegative control ）：）： 阻遏蛋白（阻遏蛋白（repressor proteinrepressor protein） Transcripts （转录本）（转录本） splicing剪接剪接 Cis-acting 顺式作用顺式作用 启动子启动子 (promoter) 增强子增强子 (enhancer) 沉默子沉默子 (silencer)专业英语结构域结构域 (domain)锌指结构（锌指结构（Zinc fingers）可变可变mRNA加工加工 Alternative mRNA processing平均数（平均数（averageaverage）：）：方差（方差（variancevariance）与标准差（）与标准差（standard deviationstandard deviation）遗传率遗传率（heritability）：近交（inbreeding），杂种优势（hybrid vigor heterosis）群体遗传学（群体遗传学（population geneticspopulation genetics）：）：专业英语等位基因频率（等位基因频率（allele frequencyallele frequency）：）：哈迪哈迪温伯格法则（温伯格法则（Hardy-Weinberg lawHardy-Weinberg law）突变（突变（mutation）自然选择（自然选择（natural selection）适合度（适合度（fitness）遗传漂变（遗传漂变（genetic drift）奠基者效应（founder effect）：药物基因组学（药物基因组学（PharmacogenomicsPharmacogenomics）个体化个体化给药（personalized medicine），DNA 芯片（gene chip）专业英语 噬菌体 Bacteriophage 大肠杆菌 E.coli 酿酒酵母Saccharomyces cerevisiae 果蝇Drosophila melanogaster 秀丽线虫Caenorhabditis elegans 斑马鱼zebra fish 小鼠 Mus musculus 拟南芥 Arabidopsis thaliana专业英语 RNAi RNARNAi RNA干扰干扰 （RNA interferenceRNA interference，缩，缩写为写为RNAiRNAi）名词解释遗传学：研究生物的遗传（heredity）与变异（variation）的科学。分离定律分离定律 （Law of SegregationLaw of Segregation）：）： 杂合子(heterozygote)的一对等位基因(alleles) 在形成配子时互相不影响地独立分配到配子中去的规律。杂合子杂合子: :基因座上两个不同的等位基因的个体。纯合子纯合子: :基因座上两个相同的等位基因的个体。等位基因等位基因: :（allele）指位于一对同源染色相同位置上的基因。配子：配子：生物进行有性生殖时由生殖系统所产生的成熟性细胞。基因型基因型:生物个体的基因组成。表型表型: :生物个体形成的性状表现。显性显性: :杂合子生物表现出来的性状。隐性隐性: :杂合子生物被掩盖的性状。名词解释名词解释复等位基因 （multiple alleles）：在同源染色体相对应的基因座位上存在三种以上不同形式的等位基因，称为复等位基因（multiple allelism）。外显率：带某种基因后表现出相应表型的百分比。外显率：带某种基因后表现出相应表型的百分比。表现度：表现度：带某种基因后，表现出来的表型程度。孟德尔自由组合定律：孟德尔自由组合定律：两对非同源色体上的非等位基因在形成配子时，各自独立地分开和组合，形成四种基因型的配子。连锁基因：连锁基因：由于在同一个染色体上相关连而通常在遗传上连锁的两个或多个非等位的基因。遗传学图遗传学图: 把一个连锁群的各个基因按距离和顺序标志出来而绘制的把一个连锁群的各个基因按距离和顺序标志出来而绘制的图谱。图谱。将重组率的符号去掉，数值就可作为两个基因之间在遗传学将重组率的符号去掉，数值就可作为两个基因之间在遗传学图上的图距（图上的图距（map distance），一个图距单位也称为一摩尔根单位），一个图距单位也称为一摩尔根单位(cm)。名词解释名词解释干涉（interference）：每发生一次单交换时，它的邻近也发生一次交换的机会要减少些。控制性状的基因位于性染色体上，所以遗传常常与性别相关联，这种现象叫伴性遗传。遗传密码又称密码子、遗传密码子、三联体密码。指信使RNA(mRNA)分子上从5端到3端方向，由起始密码子AUG开始，每三个核苷酸组成的三联体。它决定肽链上某一个氨基酸或蛋白质合成的起始、终止信号。密码子简并性（degeneracy）：一种AA有2个或以上的密码子生物体内普遍存在同义密码子非均衡使用的现象，例如：某一物种或某一基因通常倾向于使用一种或几种特定的同义密码子，这些密码子被称为偏爱密码子（prefer codon)，此现象被称为密码子的偏嗜性（codon bias）。名词解释名词解释 复制：复制：以亲代以亲代DNA或或RNA为模板，根据为模板，根据碱基配对的原则碱基配对的原则，在一系列，在一系列酶的作用下，生成与亲代相同的子代酶的作用下，生成与亲代相同的子代DNA或或RNA的过程。的过程。 转录：转录：以以DNA为模板，按照碱基配对原则合成为模板，按照碱基配对原则合成RNA，即将，即将DNA所含所含的遗传信息传给的遗传信息传给RNA，形成一条，形成一条与与DNA链互补的链互补的RNA的过程。的过程。 翻译：翻译：亦叫转译，以亦叫转译，以mRNA为模板，将为模板，将mRNA的密码解读成蛋白质的密码解读成蛋白质的的氨基酸顺序氨基酸顺序的过程。的过程。逆转录逆转录 (reverse transcription)以以RNA为模板，合成与其互补的为模板，合成与其互补的DNA的过程。的过程。朊病毒朊病毒就是蛋白质病毒，是只有蛋白质而没有核酸的病毒。就是蛋白质病毒，是只有蛋白质而没有核酸的病毒。名词解释名词解释等位基因（allele）指位于一对同源染色相同位置上的基因。基因：编码蛋白质或RNA等具有特定功能产物的遗传信息的基本单位，是染色体或基因组的一段DNA序列(对以RNA作为遗传信息载体的RNA病毒而言则是RNA序列)。包括编码序列(外显子)、编码区前后对于基因表达具有调控功能的序列和单个编码序列间的间隔序列(内含子)。转座子：能将自身插入基因组新位置的DNA序列。cyclins （细胞周期蛋白）：通过调节CDK的活性而控制细胞周期，它们的合成与降解随着细胞周期的进展而呈周期性变化细胞凋亡的概念：细胞凋亡（apoptosis）是由基因调控的主动而有序的细胞死亡，又称程序性细胞死亡（programmed cell death ,PCD）。名词解释名词解释原癌基因（proto-oncogenes）：正常情况下促进细胞分裂的基因癌基因（oncogenes）：原癌基因的突变形式，导致细胞分裂失去控制基因组：生物细胞中单套染色体的所含DNA序列的全部组成。以起始密码子开始，终止密码子结束的一段DNA序列，称为开放阅读框（open reading frame, ORF）。一个生物体的基因组DNA用限制性内切酶部分酶切后，将酶切片段插入到载体DNA分子中，所有这些插入了基因组DNA片段的载体分子的集合体，将包含这个生物体的整个基因组，也就是构成了这个生物体的基因文库。遗传位标是用来进行染色体区段跟踪的工具DNA序列，它必须符合下列特征：1，该DNA序列在家系的不同个体中，存在序列差异（颜色不同）2，存在较为简单、经济的实验方法鉴定该DNA序列什么是干细胞？是动物（包括人）胚胎及器官中具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞全能干细胞（Totipotent stem cell）:可以分化成为所有的成体细胞和组织，并具有形成完整个体的潜能，如人胚胎干细胞基因表达(gene expression) 基因经过转录、翻译，产生具有特异生物学功能的蛋白质分子或RNA分子的过程名词解释名词解释 负调控（负调控（ Negative control Negative control ）：阻遏蛋白（）：阻遏蛋白（repressor repressor proteinprotein）结合在受控基因上时不表达，不结合时就表达）结合在受控基因上时不表达，不结合时就表达的形式的形式 正调控（正调控（ Positive control Positive control ）：基因表达的活化物）：基因表达的活化物（ activators activators ）结合在受控基因上时，激活基因表达，）结合在受控基因上时，激活基因表达，不结合时就不表达的形式不结合时就不表达的形式 Cis-acting Cis-acting 顺式作用顺式作用 与靶基因位于同一条染色体上的与靶基因位于同一条染色体上的DNADNA序列发挥调控作用序列发挥调控作用 Trans-acting Trans-acting 反式作用反式作用 基因编码产物，基因编码产物，RNARNA或或proteinprotein调控另一簇基因的表达调控另一簇基因的表达 启动子：启动子：DNADNA分子上能与分子上能与RNARNA聚合酶结合并形成转录起始复聚合酶结合并形成转录起始复合体的区域，在许多情况下，还包括促进这一过程的调节合体的区域，在许多情况下，还包括促进这一过程的调节蛋白的结合位点蛋白的结合位点 在一个有性生殖的自然群体中，在符合以下5个条件则被称为理想群体。在理想群体中各等位基因的频率和基因型频率在一代一代的遗传中是稳定不变的：种群无限大种群中个体间的交配是随机的没有突变发生没有新基因加入没有自然选择理想群体理想群体名词解释名词解释 增强子是生物中能够增强基因表达的调控序列 可变加工是指一个特定的前mRNA通过使用不同的poly (A)位点或不同的剪接方式产生出一种以上的成熟的mRNA 质量性状：( 血型）：质量性状指表型可以明确分成不同的类型, 遗传方式为单基因的孟德尔式遗传, 环境因素对表型的影响很小, 通常可以忽略. 数量性状：（血压、身高）：由于多个基因各自的微小影响,数量性状表现为连续分布的变异, 如果由多个影响平均的微效基因控制, 群体中的个体数呈现正态分布. 遗传率遗传率（heritability）：在多基因决定的性状遗传中，遗传因素所起作用的程度为遗传率，一般用百分率表示。名词解释名词解释 遗传漂变（genetic drift）：由于群体较小和偶然事件所造成的基因频率的随机波动. 药物基因组学（Pharmacogenomics）：研究基因序列多态性与药物效应多样性之间关系，即基因本身及其突变体与药物效应相互关系的一门科学。 模式生物：生物学家通过对选定的生物物种进行科学研究，用于揭示某种具有普遍规律的生命现象，此时，这种被选定的生物物种就是模式生物。鼠父母鼠父母鼠兄妹鼠兄妹名词解释名词解释基因敲除：用一个突变的基因去修饰其对应的野生型基因，然后观察原基因正常功能终止时的生物学变化。基因敲入：用一个正常的基因替代突变基因，或者引用新基因在受体细胞中表达。细胞转染细胞转染:将具生物功能的核酸转移或运送到细胞内并使核酸在细胞将具生物功能的核酸转移或运送到细胞内并使核酸在细胞内维持其生物功能内维持其生物功能RNAi是是指一些小的双链指一些小的双链RNA序列导入机体或细胞中，机体或细胞中序列导入机体或细胞中，机体或细胞中与之有同源序列的基因的表达将会受到高效特异的抑制或阻断（沉与之有同源序列的基因的表达将会受到高效特异的抑制或阻断（沉默），因为默），因为RNAi作用发生在转录后水平，所以又被称为作用发生在转录后水平，所以又被称为转录后基因转录后基因沉默沉默其他知识点实现分离定律，看到实现分离定律，看到3:1分离比需要满足的条件分离比需要满足的条件1.遗传性状(trait) 由遗传因子决定。2.遗传因子是成对存在的。3.生殖细胞中具有成对因子中的一个。4.每对因子分别来自雌雄亲代的生殖细胞。5.形成生殖细胞时，成对因子相互分离。 6.生殖细胞的结合是随机的。7.遗传因子有显隐性(dominant / recessive ) 之分。 艾弗里的实验引起了人们的注意，但是，由于艾弗里艾弗里的实验引起了人们的注意，但是，由于艾弗里实验中提取出的实验中提取出的DNADNA，纯度最高时也还有，纯度最高时也还有0.02%0.02%的蛋白的蛋白质。因此，有人对他的实验结论表示怀疑。质。因此，有人对他的实验结论表示怀疑。用标记的噬菌体侵染未被标记的大肠杆菌用标记的噬菌体侵染未被标记的大肠杆菌结论结论: DNA是遗传物质 将结合的氨酰将结合的氨酰- tRNA- tRNA-三核苷酸三核苷酸- -核糖体吸附在硝酸纤维素滤膜上，这样，核糖体吸附在硝酸纤维素滤膜上，这样，凡是结合在核糖体（带特定氨基酸）上的凡是结合在核糖体（带特定氨基酸）上的tRNAtRNA分子在通过硝酸纤维素滤膜时分子在通过硝酸纤维素滤膜时被截留下来，而未结合的被截留下来，而未结合的tRNAtRNA则可通过。由于三核苷酸模板只能与一定的则可通过。由于三核苷酸模板只能与一定的tRNAtRNA对应，而一定的对应，而一定的tRNAtRNA又只与特定的氨基酸结合，所以只要了解何种氨基又只与特定的氨基酸结合，所以只要了解何种氨基酸被滤膜截留，就可以测出三联体对应氨基酸的密码子。酸被滤膜截留，就可以测出三联体对应氨基酸的密码子。 （3）密码）密码通用性通用性和和变异性变异性 生物界有共用的一套遗传密码生物界有共用的一套遗传密码 线粒体线粒体DNA具有独特的编码方式具有独特的编码方式 遗传密码的基本特性遗传密码的基本特性（1）简并性简并性（degeneracy）（2）变偶性变偶性（wobble）（3）密码）密码通用性通用性和和变异性变异性（4）密码）密码的防错系统的防错系统 （5）密码子）密码子的倾向性（偏爱性）的倾向性（偏爱性）复杂性状复杂性状环境因素（E)基因背景（G)年龄因素（A)出生前胚胎发育和母体的因素（M) E G A M核基因组线粒体基因组基因印迹In this example, the target is a 5 bp sequence. The ends of the transposon consist of inverted repeats of 9 bp. 插入序列的结构特征插入序列的结构特征 （1）含短的末端反向重复序列）含短的末端反向重复序列;（2）含编码转座酶的基因）含编码转座酶的基因;（3）靶位点存在）靶位点存在 5-9 bp 的短正的短正 向重复序列。向重复序列。插入序列的转座特点插入序列的转座特点作为一个整体进行转座作为一个整体进行转座可以作为一个整体进行转座；可以作为一个整体进行转座；含有的一个或两个含有的一个或两个ISIS元件也可进行单独转座。元件也可进行单独转座。复合转座子的转座特点复合转座子的转座特点转座机制转座机制 所有转座子的共同机制：所有转座子的共同机制： 在靶在靶DNADNA上造成交错切口，转座子与突出的末端相连，填补缺口。上造成交错切口，转座子与突出的末端相连，填补缺口。转座类型转座类型据转座子的移动机制，可分为：据转座子的移动机制，可分为：复制型转座（复制型转座（replicative transpositionreplicative transposition）非复制型转座（非复制型转座（nonreplicative transpositionnonreplicative transposition）保守型转座（保守型转座（conservative transpositionconservative transposition）Replicative transpositionNonreplicative transpositionConservative transpositionFour types of transposable elements constitute Four types of transposable elements constitute almost half of the human genome. almost half of the human genome. 染色体畸变的种类可用于育种可用于育种(单倍体选择后加倍，相关性状基因是纯合的）单倍体选择后加倍，相关性状基因是纯合的）植物种间杂交产生新种植物种间杂交产生新种Down syndrom与母亲生育年龄的关系母亲年母亲年龄龄生育生育21三体的三体的风险风险1626 7.7/100002734 4/100003539 29/100004044 100/100004547 333/10000重复区段间的同源重组引起染色体结构的变化重复区段间的同源重组引起染色体结构的变化2. 对细胞周期控制点的控制主要通过主要通过两类蛋白质两类蛋白质之间的相互作用之间的相互作用蛋白激酶（蛋白激酶（protein kinases）：）：当自身被激活后，能选择性地将靶蛋白磷酸化。当自身被激活后，能选择性地将靶蛋白磷酸化。（控制细胞周期的）蛋白激酶（控制细胞周期的）蛋白激酶它们的活性随着细胞周期的进展而增加或降低它们的活性随着细胞周期的进展而增加或降低（1 1）CDKs（cyclin-dependent kinases cyclin-dependent kinases 细胞周期蛋白依赖性细胞周期蛋白依赖性激酶激酶 ）（2）cyclins （细胞周期蛋白）通过调节通过调节CDK的活性而控制细胞周期的活性而控制细胞周期它们的合成与降解随着细胞周期的进展而呈周期性变化它们的合成与降解随着细胞周期的进展而呈周期性变化（一）概念与意义凋亡（凋亡（apoptosisapoptosis）一词来自希腊语，apo指分离，ptosis指落下，Apoptosis即花瓣或树叶的枯落。 1972年Kerr等人首先提出了细胞凋亡的概念：细胞凋亡（apoptosis）是由基因调控的主动而有序的细胞死亡，又称程序性细胞死亡（programmed cell death ,PCD）。细胞凋亡的意义： 1.正常的发育过程 2.清除受损、突变或衰老的细胞。例如例如 蝌蚪尾的消失蝌蚪尾的消失 脊椎动物的神经系脊椎动物的神经系统的发育统的发育 发育过程中手和足发育过程中手和足的成形过程的成形过程DNA的片段化断裂的片段化断裂 蛋白质的降解蛋白质的降解 (三三) 细胞凋亡的生化改变细胞凋亡的两条通路：膜受体通路、线粒体通路细胞凋亡的两条通路：膜受体通路、线粒体通路能够引起肉瘤的能够引起肉瘤的RSV基因组中还有一个基因组中还有一个v-src基因。基因。这这才是引起肉瘤的基因，也是第一个发现的癌基因。才是引起肉瘤的基因，也是第一个发现的癌基因。1977年，年，Michael Bishop 和和 Harold Varmus 在鸡和其他生在鸡和其他生物的正常细胞中发现了物的正常细胞中发现了v-src基因的同源基因，称为基因的同源基因，称为c-src。 细胞癌基因： RSV引起肿瘤的原因：v-srcc-src v-src与c-src的区别c-src的第的第527位酪氨酸（位酪氨酸（Tyr527）（）（C末端倒数第末端倒数第6）通常被磷酸化使）通常被磷酸化使src失活。失活。磷酸化的磷酸化的Tyr527与与N端端SH2 domain结合，使激酶活性部位被包埋。结合，使激酶活性部位被包埋。当当Tyr527被特殊的磷酸酶去磷酸化以后就能激活整被特殊的磷酸酶去磷酸化以后就能激活整个蛋白的个蛋白的激酶活性激酶活性。Tyr与与SH2 domain结合结合图19-3 当Rb被磷酸化（在正常细胞中）或和肿瘤抗原结合时（在转化细胞中）细胞周期阻断被消除（引自Lewin,2000） 图19-3表面明RB在正常细胞中与E2F结合，在转化细胞中与肿瘤抗原结合的模型。非磷酸化的RB可以阻止细胞的扩增。为了要使细胞周期得以进行必须要阻遏RB的活性。其途径就是周期蛋白使RB磷酸化。当肿瘤蛋白和非磷酸化的RB结合时也能抑制其活性。由于RB-肿瘤复合物不再和E2F结合，使E2F得以游离进入S期，可活化S期需要的一些基因。 p53的作用主要的功能是能够激活某些特殊基因的表达，其中最重要的是主要的功能是能够激活某些特殊基因的表达，其中最重要的是P21蛋白蛋白P21是一个是一个CDK的抑制因子，能与的抑制因子，能与G1 期的期的Cdk-cyclin复合物结合，并复合物结合，并抑制抑制Cdk的活性（如的活性（如CDK4/cyclin D），结果细胞被阻止在），结果细胞被阻止在G1期直到期直到DNA损伤被修复，然后损伤被修复，然后P53和和P21减少，细胞周期才能继续进行。减少，细胞周期才能继续进行。p53p21CDK4/cyclin DE2F激活激活抑制抑制磷酸化磷酸化RB/E2F释放释放DNA复制复制图19-4几种和G0/G1或G1/S期控制有关的蛋白是肿瘤抑制物（引自Lewin,2000）癌基因的形成机制原癌基因通过三种机制转化为癌基因原癌基因通过三种机制转化为癌基因:（1）点突变）点突变原癌基因的点突变导致产生结构性激活的蛋白。原癌基因的点突变导致产生结构性激活的蛋白。c-Src的的Tyr527突变，成为突变，成为v-Src。c-ras的第的第12个氨基酸（甘氨酸）和第个氨基酸（甘氨酸）和第61个氨基酸（谷个氨基酸（谷氨酰胺）突变会激活成癌基因氨酰胺）突变会激活成癌基因 v-ras。如：如：Ras是第一个被确认的非病毒性癌基因。是第一个被确认的非病毒性癌基因。（2）易位染色体易位将生长调节基因带到其它染色体易位将生长调节基因带到其它启动子启动子的控制下，导致的控制下，导致基因不适当地表达。基因不适当地表达。Burkitt淋巴瘤淋巴瘤c-myc(8号染色体上）易位到号染色体上）易位到14、2、22号染色号染色体的免疫球蛋白的强启动子下，导致过量表达。体的免疫球蛋白的强启动子下，导致过量表达。慢性粒细胞白血病（慢性粒细胞白血病（CML）的）的费城染色体费城染色体，是，是9和和22号染色体易位，导致号染色体易位，导致bcr-abl 原癌基因融合。原癌基因融合。（3）原癌基因的原位扩增（amplification）原癌基因的原位扩增导致原癌基因的产物过量表达。原癌基因的原位扩增导致原癌基因的产物过量表达。人神经母细胞瘤中人神经母细胞瘤中v-myc基因复本多（基因复本多（N-myc）（2）FAP结肠癌形成过程的特点 多次突变多次突变在人的一生中突变率是恒定的，如果只需一次突变就可以使细胞变成恶在人的一生中突变率是恒定的，如果只需一次突变就可以使细胞变成恶性，癌症的发病率就应当与年龄无关。性，癌症的发病率就应当与年龄无关。 正常的细胞转化为恶性肿瘤需要经过正常的细胞转化为恶性肿瘤需要经过多次突变多次突变调查显示绝大多数人癌症发病率的对数与年调查显示绝大多数人癌症发病率的对数与年龄的对数成正比龄的对数成正比说明恶性肿说明恶性肿瘤的形成需瘤的形成需要多次突变要多次突变基因组的特点基因组的特点 1.1. 不同生物基因组大小不同不同生物基因组大小不同基因组大小与进化位置无关基因组大小与进化位置无关基因数目和基因组大小也不成比例基因数目和基因组大小也不成比例C C值悖论值悖论 生物体单倍体DNA总量称为 C值。 高等生物具有比低等生物更复杂的生命活动，理论上应该是它们的C值也应该更高。但是很多情况下但是很多情况下C C值没有值没有体现出与物种进化程度相关的趋势体现出与物种进化程度相关的趋势。高等生物的C值不一定就意味着它的C值高于比它低等的生物。这种生物学上的DNA总量的比较和矛盾，称为C值悖论。基因文库基因文库一个生物体的一个生物体的基因组基因组DNADNA用限用限制性内切酶部分制性内切酶部分酶切后酶切后，将，将酶切片段酶切片段插入到载体插入到载体DNADNA分子分子中中，所有这些插入了基因组，所有这些插入了基因组DNADNA片段的载体分子的片段的载体分子的集合体集合体，将包含这个生物体的整个基将包含这个生物体的整个基因组，也就是构成了这个生因组，也就是构成了这个生物体的物体的基因文库基因文库。基因组测序基因组测序两个策略：两个策略：鸟枪法测序鸟枪法测序 whole genome shotgun (WGS) sequencingwhole genome shotgun (WGS) sequencing克隆的依次测序克隆的依次测序 ordered clone sequencingordered clone sequencing鸟枪法测序鸟枪法测序克隆的依次测序克隆的依次测序第一代第一代DNADNA测序技术：测序技术：SangerSanger法法第一代DNA测序技术：Sanger法第一代DNA测序技术：荧光自动测序技术 原理：基于Sanger原理,用荧光标记代替同位素标记,并用成像系统自动检测,从而大大提高了DNA测序的速度和准确性。STRSTR在家系中的传递在家系中的传递STRSTR多态性产生机理多态性产生机理 主流的两种理论模型主流的两种理论模型 滑移模型滑移模型 （ slippageslippage） 不等交换模型（不等交换模型（unequal cross-over)unequal cross-over)滑移模型滑移模型 认为在 DNA 复制合成的过程中发生了局部解链, 引起STR存在区域的新生链和模板链相对滑动而产生错配, 使得1 个或者几个重复单位形成环状而未能参与配对, 经后期修复过程中增添新的碱基与成环部分配对，从而导致了重复单元数量的改变，引起STR多态性的产生. 不等交换模型不等交换模型 两条染色体间两条染色体间DNA DNA 重组过程中重组过程中发生的发生的不等交换不等交换以及基因转换以及基因转换可可能是引起能是引起STRSTR多态多态性产生的主要原性产生的主要原因因发育遗传学的特点发育遗传学的特点发育是生物的共同属性发育是生物的共同属性 发育是贯穿每个生物体的整个生活史，对有性生殖生物而言，则是从发育是贯穿每个生物体的整个生活史，对有性生殖生物而言，则是从受精卵开始到个体正常死亡，其中早期胚胎发育过程包括受精、卵裂和受精卵开始到个体正常死亡，其中早期胚胎发育过程包括受精、卵裂和胚层分化胚层分化, ,是发育的关键的阶段是发育的关键的阶段, , 如哺乳类的早期发育过程如哺乳类的早期发育过程发育是基因型与环境因子的相互作用发育是基因型与环境因子的相互作用 遗传控制发育的图式，发育则是基因按严格的时间和空间顺序表达的遗传控制发育的图式，发育则是基因按严格的时间和空间顺序表达的结果，是基因型与环境因子相互作用转化为相应表型的过程结果，是基因型与环境因子相互作用转化为相应表型的过程发育中存在基因之间的作用发育中存在基因之间的作用 生物发育过程中的基因与基因的相互作用对执行了发育进程的调控生物发育过程中的基因与基因的相互作用对执行了发育进程的调控发育调控基因具有保守性发育调控基因具有保守性 无脊椎动物和脊椎动物，如线虫、果蝇和人类的发育途径基本相同，无脊椎动物和脊椎动物，如线虫、果蝇和人类的发育途径基本相同，控制发育的基因在进化上是保守的，在结构和功能上有很高的同源性控制发育的基因在进化上是保守的，在结构和功能上有很高的同源性发育机制发育机制实质是细胞分化的问题实质是细胞分化的问题，受精卵发育为成熟个体的各种各样组织和器官，受精卵发育为成熟个体的各种各样组织和器官的过程，也就是的过程，也就是原始的胚胎细胞转变为具有特定的形态结构与功能的细胞学过程原始的胚胎细胞转变为具有特定的形态结构与功能的细胞学过程细胞分化的本质就是在胚胎发育过程中，各类细胞合成它们各自所特有的蛋白质细胞分化的本质就是在胚胎发育过程中，各类细胞合成它们各自所特有的蛋白质在形成三个胚层之后，胚胎细胞的发育能力由多能逐渐向一定的方向发展，最后在形成三个胚层之后，胚胎细胞的发育能力由多能逐渐向一定的方向发展，最后限定形成一种细胞，从而构成成体的某种器官、组织的细胞限定形成一种细胞，从而构成成体的某种器官、组织的细胞胚胎发育机制胚胎发育机制干细胞概念和应用干细胞概念和应用 什么是干细胞？什么是干细胞？ 是动物（包括人）胚胎及器官中具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞是动物（包括人）胚胎及器官中具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞 能分裂、产生出表现型和基因型都和自己完全相同的子细胞能分裂、产生出表现型和基因型都和自己完全相同的子细胞 同时还能分化为各类祖细胞，是重建、修复病损或衰老组织、器官功能的同时还能分化为各类祖细胞，是重建、修复病损或衰老组织、器官功能的 理理 想种子细胞想种子细胞 干细胞的特点干细胞的特点具有无限增殖分裂的能力具有无限增殖分裂的能力长期保持自我稳定的能力长期保持自我稳定的能力长期保持分化成其它细胞的可能性长期保持分化成其它细胞的可能性产生新细胞是对组织（细胞）损伤的反应产生新细胞是对组织（细胞）损伤的反应以对称和以对称和/ /或不对称两种方式进行生长，或不对称两种方式进行生长， 或保持不分化状态，或不可逆地向终末分化或保持不分化状态，或不可逆地向终末分化干细胞干细胞胰岛胰岛A细胞细胞红细胞红细胞肌细胞肌细胞神经元细胞神经元细胞肝细胞肝细胞 根据分化潜能分类根据分化潜能分类全能干细胞（全能干细胞（Totipotent stem cellTotipotent stem cell）: :可以分化成为所有的成体细可以分化成为所有的成体细胞和组织，并具有形成完整个体的潜能，如人胚胎干细胞胞和组织，并具有形成完整个体的潜能，如人胚胎干细胞多能干细胞（多能干细胞（Pluripotent stem cellPluripotent stem cell）: :具有分化成为多种细胞、组具有分化成为多种细胞、组织的潜能，但不具备发育成完整个体的能力，如造血干细胞、神经干织的潜能，但不具备发育成完整个体的能力，如造血干细胞、神经干细胞、间充质干细胞、皮肤干细胞等细胞、间充质干细胞、皮肤干细胞等专能干细胞（专能干细胞（Unipotent stem cellUnipotent stem cell）: :只能向一种类型或与之密切相只能向一种类型或与之密切相关细胞分化，维持某一特定组织细胞的自我更新，如肠上皮干细胞关细胞分化，维持某一特定组织细胞的自我更新，如肠上皮干细胞干细胞分类干细胞分类根据发育过程中出现的先后次序分类根据发育过程中出现的先后次序分类 胚胎干细胞（胚胎干细胞（Embryonic stem cellsEmbryonic stem cells，ESCsESCs）: :是一种高是一种高度未分化细胞，具有发育的全能性度未分化细胞，具有发育的全能性 成体干细胞（成体干细胞（Adult stem cellAdult stem cell，ASCsASCs）: :普遍存在于机体普遍存在于机体的大多数组织器官中的大多数组织器官中20072007年世界十大科技进展之一年世界十大科技进展之一（iPSiPS细胞）诱导多功能干细胞细胞）诱导多功能干细胞 20072007年年1111月月2020日，日，美国威斯康星大学麦迪逊分校美国威斯康星大学麦迪逊分校James James ThomsonThomson小组小组和和日本京都大学日本京都大学中山亚弥小组中山亚弥小组都利用了相同的技都利用了相同的技术术基因重新编排技术基因重新编排技术，即向皮肤细胞中植入一组，即向皮肤细胞中植入一组4 4个基因，个基因，通过基因重新编排，使皮肤细胞具备胚胎干细胞的功能通过基因重新编排，使皮肤细胞具备胚胎干细胞的功能这种被改造过的细胞被称作这种被改造过的细胞被称作“iPSiPS细胞细胞”两个研究小组选择的植入基因组合略有不同，另外它们选用两个研究小组选择的植入基因组合略有不同，另外它们选用了不同类型的人体皮肤细胞为了不同类型的人体皮肤细胞为“底版底版”：美国研究小组选用的：美国研究小组选用的是成纤维细胞，而日本研究小组选择的是面部皮肤细胞是成纤维细胞，而日本研究小组选择的是面部皮肤细胞中山亚弥中山亚弥俞君英：俞君英： 威斯康星大学威斯康星大学独自确定了独自确定了1414种新的候选重组基因种新的候选重组基因通过系统的排除，最终使用了通过系统的排除，最终使用了4 4个基因个基因OCT3OCT3，SOX2SOX2，NANOGNANOG和和LIN28LIN28，其中前两，其中前两个和个和YamanakaYamanaka小组是相同的小组是相同的ThomsonThomson和同事利用的是胎儿皮肤细胞以及一个新生儿的包皮细胞和同事利用的是胎儿皮肤细胞以及一个新生儿的包皮细胞与与YamanakaYamanaka小组相比，这项研究需要小组相比，这项研究需要1 1万个细胞才能分离出一个万个细胞才能分离出一个iPSiPS细胞系，但对细胞系，但对实验而言已经足够了实验而言已经足够了利用此前研究的利用此前研究的4 4种基因副本种基因副本Oct3/4Oct3/4，Sox2Sox2，c-Mycc-Myc和和 Klf4Klf4，导入，导入方式也与此前的小鼠实验类似，只不过实现基因重组的细胞分别来自方式也与此前的小鼠实验类似，只不过实现基因重组的细胞分别来自一位一位3636岁妇女的表皮和一位岁妇女的表皮和一位6969岁男性的结缔组织岁男性的结缔组织研究人员表示，利用该技术，大约每研究人员表示，利用该技术，大约每50005000个细胞就能制造一个个细胞就能制造一个iPSiPS细细胞系，这一高效率保证他们在每项实验中都能得到数个细胞系胞系，这一高效率保证他们在每项实验中都能得到数个细胞系中山亚弥：中山亚弥： 日本京都大学日本京都大学四种母源影响基因的四种母源影响基因的mRNAmRNA和蛋白沿果蝇卵和蛋白沿果蝇卵子和胚胎前子和胚胎前- -后轴分布后轴分布的浓度变化图的浓度变化图 APBICOIDCAUDALHUNCHBACKNANOS果蝇体节发育的调控果蝇体节发育的调控Bicoid Bicoid 蛋白定位蛋白定位 受精后受精后bcd mRNAbcd mRNA迅迅速翻译，速翻译，BCDBCD蛋白在蛋白在前端积累并向后端前端积累并向后端弥散，形成从前向弥散，形成从前向后稳定的浓度梯度后稳定的浓度梯度 BCDBCD蛋白主要覆盖胚蛋白主要覆盖胚胎前胎前2 23 3区域区域免疫染色免疫染色母性效应基因（母性效应基因（maternal-effect genesmaternal-effect genes）母性效应基因编码转录母性效应基因编码转录因子、受体和调节翻译的因子、受体和调节翻译的蛋白，在卵子发生中转录，蛋白，在卵子发生中转录，产物储存在卵母细胞中，产物储存在卵母细胞中，沿前沿前- -后轴呈梯度分布后轴呈梯度分布母性效应基因产物的梯母性效应基因产物的梯度起始胚胎发育度起始胚胎发育, ,突变研突变研究指出，调节果蝇发育的究指出，调节果蝇发育的母性效应基因约母性效应基因约4040个个幼体幼体胚外组织胚外组织：绒毛膜和胎盘等：绒毛膜和胎盘等外部细胞内细胞团囊胚的发育囊胚的发育动物极动物极植物极植物极囊胚腔囊胚腔基因表达与调控基因表达与调控 基因表达（基因表达（gene expression):gene expression):基因通过转录和翻译，产基因通过转录和翻译，产生蛋白质产物和直接转录生蛋白质产物和直接转录RNARNA参与生物功能的过程参与生物功能的过程 基因调控：基因调控：涉及基因的启动关闭，活性的增加或减弱涉及基因的启动关闭，活性的增加或减弱, ,发发生在转录阶段，转录后加工阶段和翻译阶段生在转录阶段，转录后加工阶段和翻译阶段 负调控（负调控（ Negative controlNegative control ）：）：阻遏蛋白（阻遏蛋白（repressor repressor proteinprotein）结合在受控基因上时不表达，不结合时就表达）结合在受控基因上时不表达，不结合时就表达的形式的形式 正调控（正调控（ Positive controlPositive control ）：）：基因表达的活化物基因表达的活化物（ activators activators ）结合在受控基因上时，激活基因表达，）结合在受控基因上时，激活基因表达，不结合时就不表达的形式不结合时就不表达的形式真核基因的内部结构包括几种不同的控制转录的调控真核基因的内部结构包括几种不同的控制转录的调控元件元件, ,主要的元件有：启动子、增强子、弱化子、绝缘子、主要的元件有：启动子、增强子、弱化子、绝缘子、沉默子沉默子这些调控元件可邻接，位于之中或远离该基因，它们这些调控元件可邻接，位于之中或远离该基因，它们可以与许多类蛋白相互作用从而起到调节这些元件活性可以与许多类蛋白相互作用从而起到调节这些元件活性的作用，这些蛋白称为的作用，这些蛋白称为转录因子转录因子下面将用通用的模型说下面将用通用的模型说明这些元件和因子在真核基因表达调控中的功能明这些元件和因子在真核基因表达调控中的功能Cis-acting Cis-acting 顺式作用顺式作用 与靶基因位于同一条染色体上的与靶基因位于同一条染色体上的DNADNA序列发挥调控作用序列发挥调控作用Trans-acting Trans-acting 反式作用反式作用 基因编码产物，基因编码产物，RNARNA或或proteinprotein调控另一簇基因的表达调控另一簇基因的表达顺式作用元件与反式作用因子顺式作用元件与反式作用因子细菌启动子含有顺式作用核苷酸序列，是RNA聚合酶结合的识别位点，因此它含有启动转录所必要的区域并紧挨它可调节的基因真核启动子是由RNA聚合酶II（将基因转录为mRNA）识别的，它常含有一些短的典型的DNA序列，其位于基因5上游100bp区间内启动子的核心区有位于转录起始位点上游25-30bp的TATA框，在8 bp的共有序列中仅有T-A对，两侧有富含G-C的区域启动子启动子启动子启动子DNADNA分子上能与分子上能与RNARNA聚合酶结合并形成转录起始复合体的聚合酶结合并形成转录起始复合体的区域，在许多情况下，还包括促进这一过程的调节蛋白区域，在许多情况下，还包括促进这一过程的调节蛋白的结合位点的结合位点增强子（增强子（enhancerenhancer） 增强子增强子是是生物中能够增强基因表达的调控序列生物中能够增强基因表达的调控序列作用特征：作用特征：1.可以相隔数千个碱基对远距离发生调控作用可以相隔数千个碱基对远距离发生调控作用2.不管正向或反向，均可以发挥调控作用不管正向或反向，均可以发挥调控作用3.在结构基因的上游或下游都具有调控的作用在结构基因的上游或下游都具有调控的作用由蛋白质因子参与的转录调控作用主要是正向调控由蛋白质因子参与的转录调控作用主要是正向调控在讨论这些因子怎样调节基因表达之前，我们先来了解在讨论这些因子怎样调节基因表达之前，我们先来了解它们是怎样结合到核酸上的它们是怎样结合到核酸上的转录因子的结构模式：转录因子的结构模式：真核生物因子的真核生物因子的DNADNA结合结构域有多种形式，它们具有不结合结构域有多种形式，它们具有不同的三维结构，主要有三种主要的结构模式：同的三维结构，主要有三种主要的结构模式： （1 1）螺旋）螺旋- -转角转角- -螺旋结构（螺旋结构（helix-turn-helixhelix-turn-helix，HTHHTH）（2 2）锌指结构（）锌指结构（Zinc fingersZinc fingers）（3 3）亮氨酸拉链结构（）亮氨酸拉链结构（leucine zipperleucine zipper）调节基因调节基因操纵子操纵子Lac 阻遏物阻遏物半乳糖苷酶半乳糖苷酶半乳糖苷半乳糖苷透性酶透性酶半乳糖苷半乳糖苷乙酰基转移酶乙酰基转移酶E.Coli E.Coli 诱导型诱导型LacLac操纵子结构模型操纵子结构模型基基因因 长长度度PI: i基因启动子基因启动子 gene i：调节基因：调节基因 P： 结构基因启动子结构基因启动子 gene Z,Y,A：结构基因：结构基因 O： 操纵单元操纵单元 92一个真核基因的典型结构一个真核基因的典型结构enhancerorsilencer5 UTR3 UTR55端加帽端加帽 （ 5 capping5 capping）在在mRNAmRNA转录链长度超过转录链长度超过20-30nt20-30nt之前，其之前，其55端经化学端经化学修饰被加上修饰被加上7-7-甲基鸟苷残基，这种甲基鸟苷残基，这种55端的修饰称为帽端的修饰称为帽子结构子结构连接方式是连接方式是3 -5-5连接，与正常的连接，与正常的3 3 -5-5连接方式不连接方式不同，是由同，是由mRNAmRNA鸟苷转移酶催化鸟苷转移酶催化这一添加核苷酸反应这一添加核苷酸反应33端剪切及加尾端剪切及加尾 3cleavage and polyadenylation3cleavage and polyadenylation大部分成熟大部分成熟mRNAmRNA具有具有33多聚多聚A A尾巴，它是经过剪切后再加上一串尾巴，它是经过剪切后再加上一串A A残基而残基而成，通常叫做成，通常叫做poly Apoly A尾巴，这个特征可用于纯化尾巴，这个特征可用于纯化mRNAmRNA特定序列元件：特定序列元件：1 1）5-AAUAAA-35-AAUAAA-3 聚腺苷酸信号序列聚腺苷酸信号序列，2 2）在其后）在其后1120nt1120nt处紧随着一个处紧随着一个“ “ 5-YA-3 ”5-YA-3 ”结构，结构，3 3）在其下游方向的）在其下游方向的GUGUGUG GUGUGUG 这些序列共同决定了这些序列共同决定了聚腺苷酸化位点聚腺苷酸化位点(polyadenylation site)(polyadenylation site)可变剪接可变剪接 Alternative splicingAlternative splicing可变剪接可变剪接是指从一个特定的基因转录物中通过利用不是指从一个特定的基因转录物中通过利用不同同5 5 、33剪接位点产生出不同的成熟的剪接位点产生出不同的成熟的mRNAmRNA的过的过程程，主要有四种方式：，主要有四种方式：（1 1）利用不同的启动子）利用不同的启动子（2 2）利用不同的）利用不同的PolyPoly（A A）位点）位点（3 3）保留某些内含子）保留某些内含子（4 4）保留或去除某些外显子）保留或去除某些外显子可变剪接导致可变剪接导致-淀粉酶基因淀粉酶基因在不同组织中的表达差异在不同组织中的表达差异 siRNAmiRNARNA acts as a regulator of gene expression-基因沉默基因沉默遗传性状遗传性状质量性状质量性状（qualitative character）数量性状数量性状（quantitative character）质量性状与数量性状质量性状与数量性状 质量性状：( 血型）质量性状指表型可以明确分成不同的类型, 遗传方式为单基因的孟德尔式遗传, 环境因素对表型的影响很小, 通常可以忽略. 数量性状：（血压、身高）由于多个基因各自的微小影响,数量性状表现为连续分布的变异, 如果由多个影响平均的微效基因控制, 群体中的个体数呈现正态分布. F F PF