多参数电刺激下神经元放电节律的研究

摘 要非线性动力学系统有复杂和简单之分，其中复杂的非线性动力学系统之一就是神经元，神经元在不同参数的电刺激的时候，神经元就会产生比较复杂的动作电位的不同序列模式，有周期峰放电、混沌放电、交替放电、周期簇放电等多种丰富的放电节律，不同的刺激信号被神经元不同的放电节律所代表。在分析和讨论外电场下细胞膜电生理特性的通常基础上，本文建立了一个有用模型， 该模型是基于神经元建立的，各种振幅和不一样的频率都会对神经元产生明显的影响。多方研究之后可以发现神经元被多种多样的不同交流外电场刺激时神经元的动态行为是不一样的：放电规律会随着频率的变化而变化，频率不一样（比如增大），放电节律也会不一样（簇放电到峰放电）；峰与峰的间期序列根据两种周期放电模式的变换呈现的特征是整数倍关系。我们对其放电节律的深入研究和探讨都对于神经信息进行不同的编码有着十分重要的意义，我们对神经元的研究结果，进一步揭示了交流外电场对神经元的不同放电节律的作用的不同影响，该题目的研究在外电场和神经系统兴奋程度的联系和开发相关疾病的治疗等方面意义重大。关键词：神经元；放电节律；交流外电场；HH模型AbstractNeurons are complex nonlinear dynamic systems ,A complex action potential sequence pattern can be generated under different parameters of electrical sti-mulation ,(Alternating discharge、chaotic discharge、periodic peak discharge、period-ic cluster discharge, etc.)Different firing rhythms of neurons represent differe-nt stimuli.On the basis of analyzing the electrophysiological characteristics ofcell membrane under external electric field, the neure model under external electric field was established .The dynamic behavior of HHneurons underthe action of different amplitude and frequency external electric field was studied.With the increase of frequency,the reverse addition period bifurcation sequence from cluster discharge to peak discharge and chaotic discharge is shown in the discharge rhythm.There is a new alternating rhythm in the process of periodic rhythm transition. The discharge sequence is the alternation of two periodic discharge modes, and the interpeak sequence has the characteristic ofinteger multiple.The study of its discharge rhythmis of great significance forthe study of neural information coding, The study of this topic is of great significance for the excitement of external electric fields and nervous systems and the development of related disease treatments.Keywords: neure ; Discharge rhythm ; Ac external electric field ;HH model2目录摘 要1Abstract2第1章 绪 论31.1 课题背景31.1.1国内发展现状31.1.2国外发展现状41.2研究的目的51.3研究的意义5第2章 放电节律研究的理论基础72.1 生物神经元72.2动作电位的基本概念82.2.1 动作电位的产生82.2.2 动作电位的特点102.3神经元的静息电位112.4 神经元模型建立112.4.1 HH经典模型112.4.2外电场作用下的细胞模型142.4.3外电场下HH模型152.5神经元的放电节律162.6本章总结17第三章 MATLAB基本知识183.1 MATLAB组成及功能特点183.1.1 MATLAB平台的组成183.1.2 MATLAB功能193.1.3 MATLAB特点203.2 Simulink优点及建立223.2.1 Simulink优点223.2.2 Simulink建立233.2.3 Simulink建立的基本步骤253.3 本章小结25第四章 多参数电刺激下神经元放电节律的研究264.1刺激频率对神经元放电节律的影响264.2刺激振幅对神经元放电节律的影响28设计总结与存在的问题33致谢34心得体会35参考文献35第1章 绪 论1.1 课题背景目前，社会竞争压力越来越大，人口和家庭结构变化越来越明显、抑郁和痴呆来源于老年人的比例变多、非法药品的出售和滥用、多数人口的自杀现象增多以及重多受到灾害的人群的心理危机感凸显等各个方面的问题日益增多和突出，有大部分大学生的各种心理问题也会不断发生，且趋势也在不断上升。因此，我们必须通过有效的干预以及合理的进行控制这种神经精神类疾病的发生，这种情况已经刻不容缓，它不仅可以改善我国人民的健康状况和生活质量，而且可以降低我国的医疗支出的费用。虽然利用药物来预防和控制神经精神疾病是一种比较传统的方法，但是实践证明：药物治疗能给神经精神疾病带来一定程度上的疗效，但也存在着很多的不足之处。例如，对大脑用药的时候其余的正常脑区域也会受到药物的负面影响，这些药物会干扰到部分正常的脑区域进行的工作；然而药物也会对于多数具有抗药性的有关各种具有运动障碍的疾病，例如原发性震颤、帕金森症以及肌张力的异常等药物的治疗效果都表现为不佳的状态。研究学者们想要通过克服药物的治疗过程中所出现的各种各样的问题，人们则需要通过研究使用非药物性的神经刺激的不同方法来对具有神经功能性的疾病来进行相关的控制和具有针对性的治疗。1.1.1国内发展现状这些年来技术不断进步，我们国家的很多研究人员在建立关于神经细胞的数学模型方面颇有建树，不仅在国内，在国际上也得到了很多同行的认可。我国学者惠萍在20年前首次发现了具有非线性特征的HH模型，科学家们利用HH模型具有很多种状态的特性解释清楚了为什么生物的细胞膜会表现出激发现象。2004年，学者刘青云等人针对白噪声设计实施了很多实验，最终表明如果噪音的分贝数达到一定的阀值，自共振现象就会相应而生。学者韩晓鹏等人在这一年基于HH模型也做了很多研究，他们得出的结论是单个的神经细胞到达临界值后会产生随机共振现象，但这只是单个神经细胞自己的作用，其对神经元网络（双层结构）判别临界值的能力影响甚微。八年后，研究人员刘少宝研究了噪声对K离子和Na离子的影响，结果表明：当K离子和Na离子的通道收到噪声影响后会对HH模型产生影响，不仅影响其空间模式，还会影响模型的时间模式。学者邓斌在2014年仿真模拟了主神经元和丛神经元的协同控制问题并最终得到了多种图像。主神经元在适当的算法的控制下可以表现出和丛神经元一样的放电情况。HH模型中参数众多，细胞膜的特性可以从模型中找到相应的参数和它对应，默认状态下这些参数对应的是能够使细胞膜活跃的动态性质。1.1.2国外发展现状过去的一段时间，国际上在研究神经组织与神经细胞的过程中，取得了越来越多的研究成果。最早在1791年，意大利科学家加尔瓦尼首次发现生物体中的带电现象。60年后，科学家们发现不仅生物体带电，神经组织中的神经元也会出现电现象。之后科学家对神经组织对研究在上个世纪中期有来长足对进步。英国生物学家赫胥黎和霍奇金首次对生物放电现象进行了详细的解释，并提出来一个能准确描述其规律对数学模型，即HH模型。他们以大西洋枪乌贼为研究对象，重点研究其神经元的放电状况，然后对他们获得的数据进行拟合，并将这一结果发在了国际期刊上。他们的发现极大的鼓舞了后来的生物学家，这也成为生物学发展的一个里程碑，从此以后，很多生物学家进行研究的同时，不仅要做出相应的实验，还要找到可以反映实验情况的数学模型，这极大地改变了科学研究的方式。到了20世纪末，科学家们基于HH模型做的大量的研究，他们在研究中发现，只要有轻微的耦合作，神经细胞中的神经元就会产生放电现象，而且这种放电现象呈现一定的规律。而且研究人员发现，如果这种耦合是兴奋性的，那么在这种情况下神经元的放电现象就会减弱。科学家在1998年又发现基于HH模型的神经元在噪声刺激下会产生相干共振，这又是一个新发现。转眼来到21世纪，外国科学家在2005年发现当外界有电信号刺激到神经细胞以后，神经组织中的信号传输速率就会受到一定程度上的影响。2013年又有两个科学家发现，。当给定一个刺激信号，如果这个刺激信号没有达到它的阀值，那我在这种情况下HH模型的性质是没有任何变化的。因此科学界得到如下结论：如果外界的刺激频率没有达到神经网络中的阀值，那么神经网络中就会产生一个和这个刺激频率以相匹配的一个信号，二者之间有明显的相关性。到了第二年，也就是2014年，科学家们研究了鲨鱼的神经系统，科学家发现鲨鱼能够对外界的噪音造成产生反应，即使这个刺激很微弱。这也说明鲨鱼的神经系统相当发达，灵敏。这也帮助鲨鱼驰骋大海，轻易的捕获猎物。然后科学家们又根据HH模型研究分析来鲨鱼的神经系统，对鲨鱼大脑的工作机制有了深入的了解。这种研究方法对以后人类的研究也大有裨益。1.2研究的目的神经细胞和神经胶质共同构成了人体的神经系统，其中，在人体中主要起主导作用的是神经系统。神经系统在人体内发挥着巨大的作用，对人体各种信号之间传递有着不可或缺的作用。神经系统的最基本单位是神经元，神经元是神经系统中信号传递的最基本单位，当神经元传递信号时神经元自身会产生放电行为，传递的信号不同，放电行为也会有所差异。因此就可以通过实验分析神经元的放电规律进而解析出神经元传递的信号。这对于在不同刺激状态下神经信息在神经系统中的编码规律的研究意义重大。而且最重要的是，这项研究不仅可以应用于生物学，还可以用于临床医学，对现代神经学疾病的研究也有很大的作用。现如今，人们越来越多的疾病和疼痛来自于电场，神经元的生理变化和外电厂之间的联系如果能研究明白，那对于这类疾病的治愈将很有帮助。大量的实验已经证明，英国科学家赫胥黎提出的HH模型可以将神经元的膜电位变化形象的的描述出来，HH模型给神经系统的研究指出来一条可行之路。因此本论文基于HH模型分析探讨了细胞在外电场作用下的工作原理和神经元的电位规律，本文使用的外电场为大脑的电刺激。这种治疗方式会对病人产生一定的损伤，因为在治疗的时候会在病人的脑部植入一个电极，当然为了安全起见这个电极很微小。这个电极会产生不同频率和不同幅度的电信号来刺激细胞。虽然现在已经有方案（DBS）用于治疗神经疾病，但这种治疗方法的具体工作原理等尚未明朗，还需要进一步探索。利用外电场的刺激之所以能够治疗神经类疾病是因为外电场的控制器能够发出和脑刺激一样的电信号来代替脑刺激，对大脑深部的神经元产生影响，这样就能够控制和治愈疾病。所以这就为抑郁症等精神类疾病的治疗提供类解决方法。1.3研究的意义通过技术的进步和时代的不断更新，世界上当前已经发展了很多种包含有纯数学的或者具有不同生理意义的相关的神经元的具体模型，尽管HH模型具有较高的维数和非线性，以至于HH模型不能够适用于大规模的神经网络的模拟，但是，我们要详细研究单个的神经元具有的不同的特性，因为，HH模型的参数规定的生理意义比较具体和清晰，具有十分典型的代表性。所以我将以HH模型为我的研究基础，于是便建立了在外电场的作用下通过改进后的神经元的具体模型，通过修改不同参数的电刺激来研究神经元的放电节律，并给出了仿真结果和理论解释。如果将精神疾病的病因放到了细胞水平来看的话，那就是因为神经细胞的兴奋阀值变化不规律导致的。神经细胞的兴奋阀值，不论是减小还是变大都会引起疾病，因此治病要治本，要从根本上抑制这些精神类的疾病，必须要改变神经细胞兴奋阀值的兴奋程度。世界卫生组织对中国精神疾病的负担做了一下预算，根据他的推测，中国精神疾病的负担会逐年上升，到2020年会增长到疾病总负担的四分之一，这也给中国医疗卫生行业敲响了警钟，我们必须要对精神类疾病加以控制和治疗，此任务迫在眉睫，刻不容缓。精神类的疾病如果能治好，不仅能为国家节省大笔的财政，还可以极大的提升人们的生活质量和幸福指数，让人们活得越好。市面上已经有了很多精神类疾病的药物，但是尽管这样的药物给疾病带来一定程度上的缓解，却无法根治，而且使用不当还会有很大的副作用，因为大脑毕竟是十分敏感的区域，使用不当会影响大脑的正常功能，因此，药物治疗不是长久之计。科学家一直以来也在想办法克服这个问题，他们进行了很多研究和实验，最后也开发出了一些可以控制和治疗精神疾病的神经刺激药物。神经元网络的研究也被列为21世纪以脑科学主要研究目标之一。因为在神经系统中神经元是神经系统最基本的单位，想要研究神经系统，必须先从神经元入手，通过对神经元的研究，我们最终也会搞明白信息是如何在神经系统中进行传递的，神经元在此过程中具有不可或缺的地位和作用。38第2章 放电节律研究的理论基础2.1 生物神经元生物神经元作为最基本的人类大脑的神经系统。每个神经元与一万多个其他神经元相连接，而一百多亿个神经元构成了生物神经元。人类大脑的神经元细胞可以产生、传递和处理相关的电信号，这就是人类大脑神经元与身体神经元所不同之处。细胞核、细胞膜和细胞质这三个重要的部分共同构成了神经元。神经元轴突投影长度长短不一，从最短几微米到最长1米。轴突的表面十分光滑，厚度也很均匀。神经元的信息通过胞体向四周扩散，通过树突传输到其他神经元。神经元之间的连接方式是通过突触实现的，有轴突和细胞体，轴突和轴突，轴突和树突，树突和树突还有许多其他的连接形式。同样的脉冲串的宽度和振幅是神经元单元，输出脉冲激发它的轴突是神经元的高频率；另一方面，突触的输出脉冲减少了神经元的频率，即没有脉冲。科学家将突触分为两类，活跃性突触和克制性突触，这是突触对下一个神经元将要进行活动的不同影响。活跃性突触能够让下一个神经元变得很活跃，相应的，克制性突触就会抑制神经元的活动。一般情况下在以下两种情况发生时神经元的静息电位就会被触发：第一种情况是由于细胞膜具有特殊的成分和结构，导致它有特殊的功能，比如细胞膜对不同对离子对通过能力是不同的，有的离子通过的多，有的离子就不能通过，这样也起到一定的保护作用。细胞膜所具有的特性是对离子的选择通透性；二是细胞膜两侧的离子的浓度有所不同。在未受到外界的刺激时，神经元的细胞膜上会大批量的掀开钾离子通过所使用的相应通道，神经元细胞内部的钾离子大量流出，那钠离子相应的通道就只有很少被开启，细胞内部很多带有负电的大分子因为不能像钾离子一样经过细胞膜，就留在来细胞内部。这样细胞膜两面的带电性就会不同，细胞膜外面带正电，细胞膜内带负点。当内外达到平衡的时候就是一种稳定状态，也叫静息态。通过以上分析可以知道，影响静息电位的最重要的因素是钾离子的浓度，如果细胞膜两侧的浓度突然发生变化，稳定态，也就是静息态就会发生改变，科学家经过科学的实验，也证明了这一点。如果系统处在一种平衡的状态，也就是静息态，因为细胞膜的选择通过性这一特性就会导致细胞膜两侧产生浓度差，也就会产生外正内负的电位差，也就是我们经常说的静息电位。人类最早发现静息电位是在上个世纪30年代末期，英国科学家赫胥黎等人以枪乌贼为研究对象，对其神经轴进行研究的时候偶然发现了一个电位差。于是他们进行了更进一步的研究，如果把检测单位的装置都放在细胞膜外，装置就检测不到电位，如果把其中的一个缓慢的穿过细胞膜就会出现电位差，这就是我们后来所说的外正内负的静息电位，它的大小介于-10mV到100mV之间。细胞膜把神经元的胞体分成两个部分，即外部和内部，由于外正内负，外部电位高于内部电路，这种情况下就会形成电位差，最终产生膜电位。2.2动作电位的基本概念当没有外部刺激时，神经元的细胞膜的状态是静息电位，当外部信号刺激到神经元时，稳定状态不再持续，静息电位的状态就会发生改变，产生动作电位。形成动作电位主要有以下这些基本的条件：（1) 细胞膜对带电离子的的选择通过性（2)外部刺激。（3)细胞膜两侧存在浓度差。2.2.1 动作电位的产生神经元细胞的活动规律的表现形式为放电行为，也就是说神经元相互之间的放电行为，这种放电行为也是神经元之间相互传递信息的一种方式，大脑活动和神经网络之间的联系也靠放电行为来完成。当没有外界环境的刺激时，神经元处在稳定状态，该电位称为静息电位。如果有外界环境刺激到神经元的细胞，神经元的稳定状态就会被破坏，静息电位发生改变，会产生一个脉冲，这就是动作电位。神经元细胞膜两侧电位不一样，表现为外正内负。如果这种电位差情况加剧，就会成为超极化。当有外界环境的刺激时，随之产生的动作电位会削弱这种极化，也叫去极化。神经元的电位经常在这两种模式之间切换。后来霍奇金等科学家仔细研究了动作电位的产生机制，并结合神经元的离子模型阐述了这种机制：(l) 因为细胞膜对离子具有选择透过性，这就会导致细胞膜内外出现离子浓度差，这样就会形成静息电位。(2) 如果有神经元细胞受到外界的信号刺激，去极化就会产生静息电位转变成动作电位，这时候细胞膜的离子通透性也会发生改变。首先会打通钠离子的通道，这样钠离子就可以大量通过，从细胞膜外流入细胞内，随着钠离子的大量进入，细胞膜内的电位也会发生变化，细胞膜的原来是负电位现在变成了正电位，去极化也会加速进行，如此循环，细胞膜内的电位越来越高，而且会因为此时会产生相当大的内向电流，最终导致出现超射现象，动作电位进一步上升。(3) 细胞膜内部的电位不会盲目的增长，当电位增加到一定程度就会趋于饱和，细胞膜就会关闭一部分钠离子通道，相应的内向电流也会逐渐降低。(4) 细胞膜上的钠离子通道逐渐关闭以后，细胞膜内部的动作电位达到最高，此时钾离子开始向外流动形成外向电流，细胞膜内的动作电位开始降低。(5) 钾离子外流后细胞膜内的离子浓度重新趋于平衡，重新形成新一轮的静息电位。神经元膜上的钠泵能吸收钾离子并排泄钠离子，从而维持神经元膜内外的离子浓度差。通过前面的描述我们已经知道，静息电位和动作电位的产生原理是不一样的，但是在研究二者的时候可以采用类比的方法去研究。正常情况下因为细胞膜对离子的选择通过性会导致细胞膜内的哪里的浓度很低，细胞膜外的钠离子浓度比较高，但即使存在这样的浓度差，钠离子也不能随意进入到细胞膜内部，因为细胞膜特殊的结构，正常状态下细胞膜上的钠离子通道是不会开启的，这样钠离子就进不来。如果此时有外界环境的刺激信号，细胞膜上的钠离子通道就会打开一部分，少数钠离子就可以通过细胞膜上的钠离子通道进入细胞内部，这时候细胞膜内外的离子浓度差就会发生变化，有离子浓度差导致的电位差在这种情况下也会变小。如果细胞膜两侧的电位差继续减小的话，这样会导致细胞膜上钠离子通道更多的被打开，钠离子从细胞外进入细胞内的速度加快，细胞内的钠离子浓度迅速增加，细胞内的正电荷因为钠离子的涌入越来越多，细胞内的电位也越来越高，当电位高到一定程度之后就会趋于饱和，阻碍钠离子的流动，钠离子的数量也会趋于饱和，这个时候进入到钠离子的平衡电位，细胞膜上的钠离子通道这个时候就会关闭，钠离子不再从细胞外流向细胞内部。这时候虽然钠离子通道已经关闭，但是细胞内部过高的钠离子会刺激到钾离子的通道开启，由于细胞内部的钾离子本身就比外部的钾离子浓度高，因此在这个时候钾离子就会通过细胞膜上的钾离子通道从细胞内流向细胞外，如果钾离子外流的速度和钠离子内流的速度达到平衡的时候就会出现峰值电位，随着钾离子继续外流，这个峰值电位的状态就会发生改变，随着细胞内部大量的钾离子流到细胞外部，细胞内部的正电荷迅速减少，细胞内部的膜电位也迅速降低，即动作电位降低。动作电位降低以后，就会接近于静息电位，但这并不是真实的静息电位，因为本来细胞膜内部应该有大量的钾离子，而这时候由于钾离子大量流出和钠离子的大量涌入导致细胞内部主要是钠离子。这时候就需要细胞膜上的ATP酶发挥作用了。细胞膜上有两种特殊的ATP酶，一种是钠ATP酶，一种是钾ATP酶。钠ATP酶会把细胞内部的钠离子输送到细胞外，钾ATP酶则把钾离子从细胞外重新带回到细胞内部，这就会回到钾离子和钠离子在细胞膜两侧具有浓度差的初始状态。这种状态也为以后的兴奋状态提供了有利的条件。下面我们来做一下总结，细胞膜上的钠离子通道打开，钠离子从细胞的外部迅速流向细胞内部，这就会导致动作电位上升。然后钾离子通过细胞膜上的钾离子通道流向细胞外部，导致动作电位降低。动作电位的变化主要是因为钠离子在细胞外和细胞内的浓度差所导致的，如果钠离子向细胞内流动，细胞内部的钠离子浓度就会升高，相应的，动作电位也会在一定程度上升高。因此，如果想要限制动作电位的变化，就需要改变细胞膜对钠离子的通透性，具体方法可以向细胞膜上注射药物，达到阻断钠离子开启的效果。2.2.2 动作电位的特点（1） 动作电位的第一大特性就是在传递的时候不会衰减，这就是说，从某一个神经元产生的动作电位在不同的神经元之间进行传递的时候，动作电位不会发生衰减，也就是说，这个动作电位的幅值和它的形态都不会发生任何变化。（2） 动作电位的第二大特性就是有或者无：神经元的工作原理并不是我们通常想象的那样，一有刺激就会兴奋，只有外界的刺激，超过神经元自身的阀值时，神经元才能够达到兴奋状态，然后动作电位才会出现，但是这个动作电位变化与否，这个动作电位的状态性质，与外界刺激的类型没有关系，也就是说无论外界的刺激类型如何发生改变，动作电位的特性也不会变化，比如持续时间或者是幅值。（3） 动作电位的第三个特点是不能够叠加，因为动作电位不会因为外界刺激的改变而发生变化，也就是说，只要动作电位产生了，它就不会再发生改变，而且不能叠加，也就是说增加刺激也不会增加动作电位，在任何维度都不可以。2.3神经元的静息电位神经元能够产生静息电位主要有两个原因，首先一个就是细胞膜自身的原因，细胞膜对不同离子的离子通透性是不一样的，也就是说，它对离子具有选择透过性。第二个就是由于细胞模对离子具有选择透过性，会导致细胞膜两侧的离子浓度有差异。正常情况下，细胞膜上的钾离子通道开启，大量的钾离子从细胞内部经过细胞膜上的钾离子通道流到细胞外部，但细胞膜上的钠离子通道开启的很少，钠离子就进不去，这就会导致细胞膜内外出现浓度差。除此之外，由于细胞膜上没有可供大分子通过的通道，细胞膜内部的带负电的大分子只能留在细胞内部，而由于带正电的钾离子已经流出，这样就会导致细胞膜两侧的电位出现外正内负的情况，因为细胞膜外呈现出正电状态，正电荷趋于饱和，钾离子外流的情况就会受到抑制，直到最终钾离子不再向细胞膜外流动，这个时候就会达到一种平衡稳定的状态，这种状态就叫做静息态，这种电位叫做静息电位。因此我们可以得到这样的结论，钾离子是影响静息电位的最重要的原因，当钾离子外流到细胞膜外以后，细胞膜内钾离子浓度就会发生变化，这样就会改变静息电位，科学家柯蒂斯等人也通过实验研究证明来这一点。由于神经元的细胞膜对不同的离子具有选择透过性，所以如果没有外部刺激的话神经系统细胞膜的两侧就会存在浓度差，钾离子在细胞膜内部含量低而在细胞膜外部含量高，由于钾离子带正电，此时就会产生电位差，呈现一种外正内负的状态，这种状态也叫做静息电位，上个世纪30年代末期，英国生物学家赫胥黎和霍奇金首次对静息电位进行了详细的解释。他们以枪乌贼为研究对象，对其神经轴进行研究的时候偶然发现了一个电位差。于是他们进行了更进一步的研究，如果把检测单位的装置都放在细胞膜外，装置就检测不到电位，如果把其中的一个缓慢的穿过细胞膜就会出现电位差，这就是我们后来所说的外正内负的静息电位。2.4 神经元模型建立2.4.1 HH经典模型在HH神经元模型建模过程中，用等效电路来模拟神经元具有的电学特性。取一小段乌贼的巨大轴突，其等效的电路如图一所示。电容则表示细胞膜内存储电荷的能力大小，存在差异的离子通道由电阻进行表示，细胞膜的膜内和膜外因为离子的浓度差异产生的电位差由电动势进行表示。图一 HH模型的神经元等效电路图在图一中跨膜电流主要包括两个部分：（1） 通过细胞膜的膜电容电流。（2） 通过各种不同的离子通道的电流（钠电流INa、钾电流IK和漏电流IL）。根据基尔霍夫电流定律表示等效电路的微分方程为： (2-1)式中，Cm表示膜电容；V表示细胞膜内外的电位差；Iion = INa+IK+IL表示Na离子和钾离子穿过细胞时产生的电流，其中Iext表示外界环境的刺激信号的电流大小。以下微分方程共同组成了经典的HH模型： (2-2)式中，Cm表示膜电容；Iext为外部施加的刺激电流；、分别为钠离子通道、钾离子通道和漏离子通道的最大电导；m，h和n分是跟离子有关的变量，n是跟钾离子有关的激活变量，m和h则和钠离子有关，一个控制激活，一个控制抑制；VNa、VK和VL是一种平衡电位，对着着各自离子的电流；=3(T-6.3)/10是一个常数，这个常数和电流电压无关，只跟温度有关，在本文中这个温度T设定为6.3。和分别表示离子通道开通和关闭的转换率。跨膜电压V的非线性函数： (2-3)HH神经元的模型中各参数值如下表一所示，为了便于研究和观察，我们仿真时将真实的膜电位数值向上平移了约65 mV，使该模型的静息电位变为零。设定V、m、h、n的初始数值分别为0、0.053、0.596、0.317。表一 HH神经元模型的典型参数HH模型参数参数数值单位符号Cm1.0F/cm2120mS/cm236mS/cm2gL0.3mS/cm2VNa115mVVK-12mVVL10.59mVT6.3将（22）改写成标准形式： 其中 （2-4）2.4.2外电场作用下的细胞模型 图二 外电场作用下的细胞模型图图二中E(t)为外加电场场强,为外电场与其在细胞上某点处感应产生的V的夹角，如下表所示为各参数的典型值：表二细胞模型中各参数的典型值参数表示符号典型值细胞半径R10m膜厚度d0.5nm细胞质电导率i0.3S/m细胞膜电导率m3107S/m膜外介质电导率o1.2S/m细胞介质电常数i6.410-10As/Vm细胞膜介电常数m4.410-11As/Vm膜外介质介电常数o6.410-10As/Vm细胞质的电容因为外加来低频电场它的容抗值不小因此它的电容效应a影响不大，可以被忽略掉，这是允许的。也就是说我们不再考虑这两个介电常数 i 和 o ;细胞质的电容是可以忽略掉的，因为它影响不大，但是细胞膜电容万万不可被忽略，因为细胞膜不同于细胞质，它的电阻远远超过来细胞质。前人针对VE的计算已经做了大量的研究，我们选择其中一个研究结果计算VE： （2-5）其中，和K都是常数，前者和时间有关，后者与细胞特性有关,根据文献采用下面的公式来计算： （2-6）2.4.3外电场下HH模型为了更好的描述在外加电场情况下模型的适用范围，我们基于HH模型用膜电位的变化来表示极低频电场在微观下的作用。为了描述精确我们在考虑VE，的情况下对电场的作用重新建立数学模型。于是改进后的细胞模型如下: （2-7）改写为： （2-8）其中： 为电场在膜电容上产生的感生电流。 图三 外电场下HH神经元的电路模型图三是该HH模型所对应的电路模型。我们从图中可以看到，极低频的外电场的引入，它的作用其实实质上就是给细胞膜增添一个电动势，尽管如此，但是HH模型整体结构却没有发生改变，只是改变了各个离子的反电动势，因为改变了离子的反电动势，电容上也随之产生来一个感应电流。从一般情况下的控制系统的角度来看，加入的外电场的参数对于本来的系统来说是一种干扰，可以算作是扰动，以此来分析系统受到扰动后系统的动态特性。2.5神经元的放电节律我们可以把放电节律变化过程分为下面几个状态：(1) 兴奋，膜电位处于静息电位或者波形处于小幅阈下震荡阶段。由于神经元是可兴奋的，如果逐渐增加刺激，细胞膜的膜电位会在某个时刻突然增大，但这种增大并不会毫无限制，达到顶峰之后会放电，然后就会重新回到静息状态，整个过程循环下来就会产生一个动作电位，如图四 a)所示。 图四 三种不同神经元动作电位序列为了便于观察外界刺激对放电序列的影响，我们将引入以下衡量的标准：峰值(Amplitude, AMP)，是指神经元动作电位的极大值的数值。峰峰间期(interspike interval, ISI)，两个相邻的动作电位触发会经过一定的时间，这个时间就叫做峰峰间期，如果这个峰是周期性的，那他们之间的峰峰间期就不会不同，想要研究神经元信息的编码过程，峰峰间期研究至关重要。周期簇放电的峰峰间期分为两种，时间较短的峰峰间期是一个簇内的两个相邻的动作电位的时间差，而时间较长的峰峰间期是两个相邻的簇之间的时间差，我们称之为簇簇间期(interburst interval, IBI)。平均放电率(Firing Rate, FR)，刺激周期内动作电位的个数与刺激周期数的比。假设刺激周期内动作电位的个数为p，外界刺激周期数为q，则平均放电率的等式为： (2-9)对于刺激为周期性刺激，并且响应也是周期性放电的情况下，FR是一个恒值p/q，此时系统放电存在锁相，锁相比为p:q；系统混沌放电时FR是无规则的，系统不存在锁相现象；神经纤维不放电时锁相比可视为0:1。2.6本章总结1、 介绍了生物神经元。2、 并介绍了有关动作电位和静息电位的概念产生及特点，提供了理论基础。3、 阐述了HH经典神经元模型和外电场作用下细胞模型的动力学方程组成及参数选择，通过HH经典神经元模型和外电场作用下细胞模型的结合，得到了外电场下HH模型。4、 介绍了神经元放电节律的几种典型模式和衡量标准。第三章 MATLAB基本知识3.1 MATLAB组成及功能特点3.1.1 MATLAB平台的组成MATLAB不仅是一门编程语言,还是一个集成的软件平台,包含以下几个主要部分：（1） MATLAB语言MATLAB是一种比较高级的编程类语言,它提供了多种不同的数据类型、丰富的运算符和程序控制语句可以供给相关的用户进行使用。所以即使用户有不同的需求，也没有关系，MATLAB适用性很强，不同行业的人都可以用它来完成自己的任务。（2） MATLAB集成工作环境MATLAB集成工作环境有很多部分组成，主要有程序编辑器、变量查看器、系统仿真器和帮助系统等。在这种情况下，用户就可以根据自己的需要编写，调试，运行程序，直到最终得到自己满意的成果。（3） MATLAB数学函数库MATLAB内部自带多种用于计算的函数库，这其中不仅有我们大众所熟知的数学函数，还有众多专业领域的专业数值计算模型，在很多情况下，用户不用自己编写，而只需要根据自己的需要调用就行了，大大节省了工作时间，提高了工作效率。（4） MATLAB图形系统MATLAB具有图形操作界面，可以将一些数据以三维或者二维图形的形式显示出来，还可以对窗口进行修改，十分方便用户的使用。（5） Simulink交互式仿真环境通过交互式的仿真环境 Simulink,用户可以通过采用图形化的数学模型,完成对各类不同系统的模型进行建立和系统的仿真,仿真结果也能够以直观的图形方式进行显示。Simulink可以接受用户的键盘和鼠标进行输入,也可以通过程序的语句来实现不同数据的交换,应用也很方便和灵活。（6） MATLAB编译器通过编译器,可以将用MATLAB语言编写的程序编译成脱离MATLAB环境的C源代码、动态连接库或者可以独立运行的可执行文件。（7） 应用程序接口API这是 MATLAB的应用程序接口,它提供了 MATLAB和C、 Fortran、VB、VC等多种语言之间的接口程序库,使用户可以通过在这些语言的程序里调用 MATLAB相关的程序。（8） MATLAB工具箱MATLAB自带的工具箱功能齐全，应有尽有。工具箱由各个领域的顶级专家进行编写, 免去了用户自己编辑的麻烦，用户如果需要直接调用就可以了，这样就大大提高了效率，节省了时间和成本。用户可以直接利用基础程序进行更高层次和深度的研究。例如:控制领域的工具箱就有Systen Identification(系统辨识工具箱)、Optimization(最优化工具箱)等。（9） Notebook工具Notebook可以让用户在Word环境中进行使用 MATLAB所提供的各种有用的资源,为用户营造出一种容文字处理、科学计算、工程设计于一体的完美工作环境。用 Notebook制作的M-Book文档不仅拥有Word的全部字处理的功能,而且具备了 MATLAB的计算结果可视化的能力和数学运算的能力。3.1.2 MATLAB功能MATLAB软件推出后它的母公司MathWorks公司一直在对它进行更新和升级，MATLAB功能也越来越多，越来越完善。发展到现在，MATLAB不仅可以进行复杂的计算和程序的设计，还可以进行建模仿真，功能强大，性能优越，使用方便。下面介绍一下MATLAB应用最多的一些功能：（1）数据的计算超厉害的数据计算能力是MATLAB的看家本领，基于矩阵的计算机制使MATLAB在线性代数、数值分析、方程求解、数值微积分、矩阵分析、傅里叶分析等多个方面表现出了良好的应用，更容易获得更精确和十分可靠的结果。（2）符号的计算MATLAB提供了专门的工具箱以来用于符号的运算，使多种用户可以直接对字符串符号进行分析和计算，以至于进一步拓展了计算机解决相关数学问题的能力。符号的计算在逻辑计算、公式推导等方面具有十分关键的应用。（3）图形功能MATLAB提供了相关的数据的可视化功能，包括常用二维图形和三维图形的绘制，用户可以便捷地绘制各种各样不同的图形。与此同时，使用MATLAB的绘制功能，还可以方便地进行编辑图形，设置了相应的图形注释等，进行优化绘制不同的图形。（4）建模仿真除了优异的计算能力，MATLAB仿真模拟的功能也很强大，用户使用MATLAB的这一功能可以对现实进行更逼真的模拟，说到这里就不得不提一下MATLAB的simulink部分，这一部分是MATLAB在仿真过程中使用最频繁的工具，它可以逼真的模拟现实，真实的还原实际条件，这样就可以在实际的生活中减少损失降低成本。（5）程序设计MATLAB具备功能齐全的的程序设计模块，包含面向对象的程序设计机制。MATLAB内置的函数库非常之多，有需要的用户根据自己的需要直接进行调用相应的模块就可以了，不仅如此，为了方便用户简便快捷的改进自己的程序，MATLAB也提供完善的调试功能，直接给用户展示出程序哪里出现来问题。（6）界面设计MATLAB软件为用户提供了最为方便的界面设计功能，用户可以利用图形界面的设计功能，完成相应的界面设计。MATLAB中的图形界面的设计大多数为界面的操作，不需要大量复杂的算法。MATLAB的界面设计功能可以进一步提高MATLAB所设计的相关程序的可操作性。（7）兼容性MATLAB的软件的兼容性做的非常好，其他的编程语言可以通过MATLAB的接口和MATLAB软件实现数据互通。不仅如此，为了方便更广大的用户，MATLAB软件的接口还完美兼容Office，这样就极大的方便来用户使用MATLAB软件的功能。3.1.3 MATLAB软件的特点（1）运算机制效率很高MATLAB软件的运算机制是基于矩阵计算开发的，在MATLAB软件中用户能够直接应用矩阵完成一系列复杂的计算，而相同的操作在其他的编程语言中就得使用多个for语句，所以当需要处理的数据比较多且复杂的时候，MATLAB与其他编程相比将具备不可超越的优势。（2）工具箱数量多且功能齐全相对于算法的应用和开发，MATLAB提供了大多数现成的函数，用户可以通过直接调用而使用。MATLAB软件对当前流行的算法都提供了现成大量的函数，不仅如此，MATLAB软件还人性化的针对各个专业整合了数量庞大的工具箱。这些工具箱不仅包括经济类，还包括信号处理方面的东西，而且更重要的是MATLAB软件的母公司仍然在对这个软件进行更新和升级，所以以后功能会越来越强大，工具箱也会越来越多。MATLAB语言这个优异的特点，将大量的节省算法开发的时间，也降低了用户的使用成本，用户不需要懂得算法的开发，只要会用就行了，需要什么就直接从工具箱里调用来完成自己的任务就可以了。（3）操作方便快捷多样MATLAB语言为用户提供了多种操作方式并可进行选择。用户可以通过编写代码从而实现各种各样的功能，代码可进行重复的利用，与此同时，不擅长编程的用户也可以通过对MATLAB图形界面进行操作，完成MATLAB的相应功能。（4）兼容性强利用MATLAB语言编写的程序具有良好的扩展能力，可以更加方便地与各种编程的语言进行链接。MATLAB语言具有良好的接口编程的技术。（5）帮助系统完善完善的帮助系统是MATLAB的又一个十分重要的特点，MATLAB向用户们提供了多种帮助的途径，通过MATLAB的帮助系统，用户可以直接获取MATLAB常用函数的使用方法及应用实例，并且这种帮助可以是实时的、在线的。为了便于用户们更好地使用到MATLAB软件，在MATLAB中的主要算法都是可以直接观察到源代码。3.2 Simulink的优点及建立3.2.1 Simulink的优点（1）模块库内容丰富翔实，功能强大而且可以根据用户的需要进行扩充。（2）调制解调器采用图形设计语言，方便用户查看程序的运行情况。（3）可以把模型进行分割操作，这样即使再复杂也可以比较简单的应用，。（4）MATLAB算法程序可以被调用到其他嵌入式系统中执行。（5）接口兼容性很好，可以兼容其他的编程语言。（6）利用Model Explorer进行建模设计。（7）仿真采用的模式既可以是定步长也可以变步长，运行简单方便。（8）采用图形设计语言，人机交互友好，。（9）能够访问MATLAB，这样就可以读取结果，进行分析。（10）软件自身可以诊断程序的错误，帮助用户改进和分析程序，。3.2.2 Simulink建立图3-1 Simulink整体模块的建立图3-2 钠通道的流程框图图3-3 钾通道的流程框图图3-4 漏电流通道Simulink的信号源本质上是方波电流，这个电流可以被程序所控制，我可以通过改变振幅或者拼图来改变整个系统框图的输入。方波电流的波形的可以通过示波器Scope被用户监视，用户可以很方便通过屏幕看到系统的实际运行情况，然后根据自己的实际需要决定是否需要做出改进。我们从示波器Scope1中就可以看到我们前面所说的动作电位，因为神经细胞受到外界的刺激之后，会产生变化，这一变化可以被示波器检测到。三个通道的具体框图可以从图3-2，图3-3，和图3-4看出来。流程图构建出来以后就可以被使用至各种各样的公式中，然后经过一系列的计算，建模，最终就能够得到钾离子和钠离子通道的电流的模型。观察这个模型我们可以得出这样的结论：在三个通道中钠通道的结构是最麻烦的，它的控制参数不止一个，而最简单的漏电流通道甚至都没有控制参数。3.2.3 Simulink建立的基本步骤第一步，启动Matlab中的Simulink模块。想要打开Simulink模块，一种方法是可以直接点击工具栏的按钮启动，另一种方法也可以采用命令行的形式在命令窗口，输入启动Simulink命令。第二步，根据需要从Simulink标准模块库中找到构建自己的方程式需要的模块，然后调出来。调出了之后，我们就可以根据自己的需要和所要解决的问题对模块的参数进行修改了。如果觉得模块不够，我们可以继续提取，如果觉得多余，可以删除它，删除的方法也很简单，按一下Delete删除就行了。第三步，根据控制系统连接模块。通过信号线将各个模块的输入和输出之间连接起来，信号的流动方向可以通过箭头的指向显示出来。第四步，根据我们的控制系统和所要解决的问题，我们对系统模块参数进行修改，想要修正哪一个部分就点击那个部分就行，修正之后便可以用于我们的问题的计算和仿真。第五步，所有的准备工作做好之后，找到工具栏中的“运行”按钮，点击它一下系统就可以运行了。只要我们把模型准确的构建好，过一会儿在示波器上我们就能看到我们想要的仿真图形；如果模型搭建过程中出现问题或者错误，那么示波器上就会出现警告的提示语，这是我们就要找出并修正这个错误，然后再进行运算。运行正确之后，我们就会得到我们想要的仿真图形，然后再进行后续的分析和研究。3.3 本章小结本章介绍了MATLAB平台的组成及功能特点，然后着重描述来一下Simulink模块，因为这个模块是MATLAB中的可视化仿真工具，功能强大，适用性广，在建模和仿真的过程中必须要用的。本文基于经典的HH模型利用Simulink模块搭建来神经元受外界刺激的模型，以达到研究外界电刺激对神经元放电节律的研究。第四章 多参数电刺激下神经元放电节律的研究4.1刺激频率对神经元放电节律的影响先固定A（幅值），通过修改f（频率）来观察神经元的状态：以A=10为定值，如下图：（a）A=10 f=50（b）A=10 f=100（c）A=10 f=500（d）A=10 f=1000经过不断的修改频率，我尝试了从0-100进行了详细的取值，发现图像不发生变化，后有从100-1000进行了大致的取值，图像仍然没有发生变化，1000-5000又进行了大致的取值，图像仍旧没有变化。由此说明，改变频率并不能使神经元的放电节律发生变化,运行完的结果（峰值）amp=105.2558、105.2890、105.3010、105.2942、105.2704、105.2313、105.1785、（峰峰间期）isi=0.0058、0.0059、0.0059、0.0059、0.0059、0.0058、（发放率）fr=7，这些值均不发生改变，都呈现出相同的周期峰放电状态。4.2刺激振幅对神经元放电节律的影响先固定f（频率），通过修改A（幅值）来观察神经元的状态：以f=50为定值，如下图：（a） A=0（b）A=6（c）A=6.2（d）A=7（e）A=10（f）A=20（g）A=80（h）A=150（i） A=1000经过幅值在（0-1000）范围内的仿真图进行研究，我发现：（1） 在（0-5.9）范围内，神经元呈动作电位，amp=0，isi和fr不存在；（2） 在（6-6.1）范围内，神经元呈现峰放电状态，有俩个峰值，以A=6为例，amp=104.4558、104.4178 fr=2 isi=0.0116；（3） A=6.2神经元有三个峰值，神经元呈现峰放电状态，amp=104.4863、104.5161、104.4941 fr=3 isi=0.0096、0.0097；（4） 在（6.3-7.5）范围内，神经元呈现周期峰放电，有6个峰值，以A=7为例，amp=104.7108、104.7248、104.7298、104.7266、104.7156、104.6974 fr=6 isi=0.0039、0.0039、0.0039、0.0039、0.0039；（5） 在（7.8-11）范围内，神经元呈现周期峰放电，有7个峰值，以A=10为例，amp=105.2558、105.2890、105.3010、105.2942、105.2704、105.2313、105.1785fr=7 isi=0.0058、0.0059、0.0059、0.0059、0.0059、0.0058；（6） 在（20-179）范围内，神经元呈现周期峰放电，峰值不断增加，以A=20、80、150这三个为例：A=20情况下，amp=106.2201、106.3096、106.3357、106.3093、106.2396、106.1339、105.9981、105.8366、105.6533 fr=9 isi=0.0099、0.0099、0.0099、0.0099、0.0100、0.0099、0.0100、0.0099； A=80情况下，amp=108.1079、109.0538、109.2818、109.1076、108.7118、108.1836、107.5651、