心脏手术的脑保护

心脏手术的脑保护近二十年来，心脏大血管手术技术进展迅速，围手术期并发症及死亡率显著下降，但体外循环手术后脑部并发症-脑功能紊乱发生率仍很高，据统计体外循环手术后60%的病人有不同程度的脑功能紊乱，症状轻重不等，可呈轻微的行为改变、暂时性记忆丧失，严重的可出现昏迷、抽搐、偏瘫、截瘫等，虽然多数程度较轻，且呈一过性，神经系统症状迅速恢复而无后遗症，但少数病人属严重脑缺血缺氧，有些病人可因而致残，甚至死亡。因此，心脏手术的脑保护问题已日益受到重视。目前脑保护的措施主要表现在以下几个方面：，低温技术低温是目前心脏手术，特别是复杂的先心手术最重要，最基本的脑保护措施。它的主要优点在于降低代谢率和氧耗量，温度每降低1，中枢神经系统氧代谢率（CMRO2）降低6-7%1。低温可以使低流量的灌注就能满足脑组织的代谢需求，同时支气管，肺，及非冠状静脉回流大大减少，为外科医生提供了良好的手术视野，低流量灌注还可以减少栓塞的损害，和血液稀释相结合能够最大程度地避免血细胞的破坏。临床应用中脑保护效果最好的措施是深低温停循环技术（DHCA），维持全身体温在20以下可以停循环40-60分钟。DHCA可以阻止毒性神经递质释放并能延迟恶性生化级联效应的发生2。降温速度不应过快，因为躯体与灌注液之间过大的温差与脑细胞坏死密切相关。应该在躯体多处监测温度的变化，食管、鼻咽、肛管之间温差应小于，保证均衡降温。， 灌注技术 (1) RCP(retrograde cerebral perfusion)/RCP-O(retrograde cerebral perfusion with occlusion of inferior vena cava)经上腔静脉逆行灌注法，即RCP是1980年Mills最先报道的，目的在于预防体外循环过程中的大量气栓。RCP还能延长DHCA的安全时程，操作安全有效，有利于术后的神经保护3。RCP伴下腔静脉阻断，即RCP-O能更有效地清除脑栓塞3。Ehrlich等近期使用荧光微粒来检测器官血流量，对比了RCP和RCP-O在DHCA中的脑灌注效果，结果表明两者根本不能提供对脑代谢有益的有效灌流量（RCP时脑灌注量0.020.02mL/min/100g，而RCP-O时脑灌注量0.040. 02mL/min/100g）3。他们认为RCP时进入上腔静脉的血流大部分都分流到低阻高容的静脉床中3，实验中即使阻断奇静脉和半奇静脉也有90%的血流从上腔静脉分流至下腔静脉而再循环。另外在实验中发现RCP-O时有大量血液回流至主动脉弓，但脑灌注量却很少，这证实了即使短暂的RCP-O也可能聚集大量的隐性水分而有增加脑水肿的危险性。Elrlich等认为早期的试验证实RCP有脑保护作用的原因在于RCP在HCA中能持续地维持颅内低温，因为如果HCA时程过长的话，脑温会逐渐上升3，但这个优点可以用其他的方法替代，如在术中使用冰枕等3。RCP-O虽然具有良好的栓塞清除功能，但由于其能导致脑水肿的危险性而不得不使我们谨慎3。(2) ACP(antegrade cerebral perfusion)或SCP（selective antegrade cerebral perfusion） ACP较之RCP有较好的脑神经保护作用4，经头臂动脉的SCP从1957年开始应用于保护中枢神经组织5，它的优点是可以可以充分延长HCA的时程，但它的缺点有：操作复杂，需要完全游离头部动脉并进行插管等5，并可增加脑血管栓塞的机会4。ACP对于费时较长的HCA来说是有益的，Jane Bachet等的临床试验在维持25-28核心温度的HCA下，采用6-12的冷血进行顺行性灌注，取得了良好的脑保护作用5。Sakurada及其同事对比了RCP、ACP及DHCA的效果，虽然RCP较之DHCA有一定的脑保护作用，但不能为脑组织提供充足的血供，而ACP则是脑保护最好的策略5。Jian Ye等的研究显示传统的双侧ACP可以在2小时的HCA后完全维持脑组织的正常代谢，细胞内PH值和蛋白结构 4。并且他们首次用核磁共振灌注显影实时监控的方法，对比了双侧ACP和单侧经腋动脉至右颈动脉ACP的脑保护效果，结果表明单侧ACP完全可以达到双侧ACP同样的脑保护效果4，简化了操作。ACP时必要的监护很重要，Haaren等建议使用经颅多普勒，近红外线分光光度仪（NIRS）等进行实时监测，藉以避免静脉阻塞，ACP插管滑脱等异常情况6。(3) 深低温停循环（hypothermia circulatory arrest, HCA）后的低温再灌注 Ehrlich及其同事的研究结果表明HCA后维持20的脑温下进行20分钟的再灌注，可以显著降低颅内压（intracranial pressure, ICP）,因为已有学者的研究表明HCA后患者ICP升高7。HCA后低温再灌注还可能减轻HCA后直接快速复温过程的高灌注状态，平衡脑代谢和脑血流之间的比例，缓解脑水肿，同时可能把一些神经毒性物质如自由基、细胞因子、乳酸等及时清洗出去，使它们来不及发挥毒性效应，改善脑组织内的酸中毒，这样通过逐步升温就可以达到较好的脑保护作用。目前他们已将此措施应用于临床，特别是婴幼儿HCA耗时较长时7。， 血气管理技术心脏开放手术开展的早期CPB（cardiopumonary bypass）均采用PH-strategy，向血液中添加二氧化碳可以维持正常PH值，还有利于扩张脑血管8。70年代后期有学者对PH-strategy提出质疑，相关研究表明血液PH值偏向碱性有利于维持细胞内酶的活性；更重要的，发现栓塞性因素对成人心脏手术后的神经损害要比缺氧性损害更严重，包括粥样硬化碎片、脂肪和气体栓塞等。由于添加二氧化碳使脑血流过度增加反而会加重以上原因引起的脑损害8。在DHCA中究竟是使用PH-strategy还是alpha-strategy目前仍有争议9，但是已有相当多的研究表明PH-strategy结合DHCA有更好的神经保护作用。Prestley及其同事用5到10天的小猪在维持脑温20，红血球比积20%-25%，灌流量100mL/kg/min下分别用两种血气管理方法进行90分钟的DHCA，结果表明alpha组的动物的脑损害要严重得多8。Duke研究组认为alpha-strategy由于能导致双侧肺部的窃血(血液PH值越是偏向碱性，肺血管阻力就会越低而脑血管阻力越高，这样会使大量的血液从脑血管分流到肺血管。)而具有脑损害性8。在成人的CPB中，alpha-strategy的神经保护效果较好9，而在小儿的CPB中，PH-strategy却有更好的效果。近期一个单中心临床试验表明应用PH-strategy能降低术后死亡率，减少脑电波的癫痫样发作，加快脑电波恢复活性时程9。Bellinger等人研究了一百多名一到四岁儿童的神经学结果，他们都在小于九个月时分别应用PH-strategy和alpha-strategy进行了心脏手术，结合围手术期的数据还是主张婴幼儿心脏手术采用PH-strategy9。， 脑保护药物的应用 NMDA受体拮抗剂、自由基清除剂、麻醉药物等。(1) (1) NMDA受体拮抗剂 NMDA受体是兴奋性氨基酸（EAA）的一种特异性受体。 NMDA受体介导的神经兴奋毒性在HCA所致的缺血性脑损伤中起着关键的作用。理论上从上游阻断NMDA受体兴奋所引发的破坏性级联效应是非常重要的。临床上用到的NMDA受体阻断剂有以下几个： 镁离子研究发现镁离子能阻断兴奋性氨基酸NMDA受体相关钙内流，表明镁离子脑保护作用可能是通过阻断NMDA受体相关的钙离子通道的钙内流。除此之外，镁离子还可以调节脑血管和外周血管，高镁可以减轻动静脉收缩程度和血管张力。Rose K等用实验证实在培养基中细胞外高镁可以阻止谷氨酸介导的细胞死亡9。McDonald JW等给7天的小鼠脑室腔内注入NMDA后再用大剂量的硫酸镁可以明显降低神经元的减少9。但是Greenwood等所作的试验表明缺血性脑损伤后单独给与硫酸镁并没有脑保护作用，尽管硫酸镁和轻度低温或自由基清除剂结合使用仍有脑保护作用9。应注意大剂量应用镁剂对于小儿来说是不安全的，因为可以影响心率及降低平均动脉压9。 其他美金刚(memantine)，氯胺酮，苯环利定和MK-801等。美金刚在常温下的体外及体内试验均显示可以改善NMDA受体介导的神经毒性作用10，但Jussi Rimpilainen等的试验证明美金刚在HCA中的应用并无神经保护作用10，可能是因为谷氨酸受体阻断会导致谷氨酸受体数量的上调10。以前的研究认为氯胺酮，苯环利定和MK-801的脑保护作用很小1，关于他们的作用还有很多争议1。虽然有体外实验证实NMDA受体阻断剂有明显的脑保护作用1，但Giffard R认为NMDA受体的激活对PH是高度敏感的，脑组织缺血性酸中毒可以抑制NMDA受体的活性，因此临床研究时再使用NMDA受体抑制剂是没有益处的，而体外实验不存在酸中毒，故可以看到NMDA受体抑制剂的保护作用1。，自由基清除剂 已有很多限制自由基生成及发挥作用的药物应用于动物模型1。Forsman M等用超氧化物岐化酶和过氧化氢酶，Fleischer J等用去铁胺都没有得到神经保护的结果1。21-氨类固醇的应用目前引起了人们的重视，这种高脂溶性的物质可能阻断缺血细胞脂质过氧化和花生四烯酸的释放1，很多动物试验表明该药物的应用不论对局部性还是广泛性脑缺血都有良好的保护作用1。，麻醉药物 巴比妥类的应用受到了很大关注，但动物试验的研究结果并不一致，临床研究也没有提供令人信服的证据，脑复苏研究组在心脏停循环后给与巴比妥类药并没有观察到脑神经保护作用1，Nussmeier等在停循环前给与巴比妥类药直至脑电图呈现等电位也没有观察到有益的效应1。利多卡因的作用机理同巴比妥类类似，Simon J等的临床研究表明利多卡因可强烈而持久地保护脑组织11。周源等用狗进行90分钟的HCA，结果显示静脉使用利多卡因可以明显促进神经功能的恢复12。Ma S等的研究表明在一定的范围内利多卡因的脑保护作用与剂量成正比12。，其他脑保护措施白细胞滤过缺血性脑损伤表现为三个阶段：去极化，生化级联效应和再灌注损伤。白细胞侵润和细胞因子介导的炎性反应在再灌注阶段起着关键作用2。白细胞清除不仅可以减轻再灌注损伤对心肌的损害，还可以减轻自由基介导的肺功能损害2。Rimpilainen等用猪的模型证实白细胞清清除可以促进HCA的安全性，近期他们又用猪的模型来研究白细胞滤过对脑组织的保护作用，结果表明白细胞滤过技术的使用可以改善脑内的再灌注损伤，特别在费时较长的HCA中可以显著促进脑神经的保护2。血液稀释血液稀释不论在动物还是人类实验中都可以有效地促进缺血脑组织的灌注。血液稀释的理论基础是Hagen-Poiseuille方程，此方程表明血流量和血液粘滞度成反比，而血细胞比容是影响血液粘滞度的主要因素，特别是在缺血组织的低流量灌注状态的情况下1。DHCA时血液稀释的程度在各个地方差别很大，从5%-30%13。Cook DJ等的动物实验证实即使血液稀释到5g/dL，仍然可以为脑组织代谢提供充足的原料供应13。Hulya Sungurtekin等的临床试验表明脑组织氧代谢率（CMRO2）在血液稀释至6.2-8.5g/dL时仍可保持稳定，因为血流量的增加可以代偿血红蛋白浓度的减少13。总之，为了取得良好的手术效果，不论从近期还是从长远来看，必须认真地考虑脑神经的保护,特别对于婴幼儿的先天性心脏病手术。为此，基础研究人员和外科医师应不断地总结脑保护的良好策略，提高患者的生存质量。参考文献：1. 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