回本溯源-立足诊疗-——关注重症肺部感染治疗的三个角度

回本溯源，立足诊疗关注重症肺部感染治疗的三个角度 肺部感染及其治疗关注点细菌-患者：重症肺部感染的识别与治疗策略细菌-药物：MDR感染的危害与治疗药物-患者：重症肺炎的治疗（抗生素的选择29:84-90. 16.2% 37.4%33.7% 34.5%0%10%20%30%40%50% 发生率 死亡率我国ICU-肺炎和VAP发生率与死亡率 ICU-肺炎呼吸机相关性肺炎对2007-2012年间的344篇文献进行系统回顾与荟萃分析，结果显示我国ICU-肺炎病死率高达37.4%以上，相关诊疗措施亟待改善。 17.1% 16.3% 14.2% 7.5% 6.0% 3.9% 2.6% 12.7% 3.7% 1.5%0%5%10%15%20% 鲍曼 不动菌 铜绿假单胞菌 肺炎克雷伯菌 大肠埃希菌 嗜麦芽窄食单胞菌 阴沟肠杆菌 流感嗜血杆菌 金黄色葡萄球菌 肺炎链球菌 化脓链球菌 2011年中国CHINET呼吸道主要病原菌分布G -菌是肺炎的主要病原体，占所有病原体的80.8%。 细菌，尤其是G-菌，是引起肺炎的主要病原体2 2. 杨青,等. 中国感染与化疗杂志,2013,13(5):357-64. 3. Waterer GW, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Jan 15;183(2):157-64. 4. Delacher S, et al. J Antimicrob Chemother. 2000 Nov;46(5):733-9. 回本溯源，立足诊疗始终从三个角度关注肺炎患者的治疗3,4 细菌-患者：病人特征及疾病严重 程度的分层，是否危及生命细菌-药物：是否存在MDR感染风险药物-患者：是否遵循PK /PD的原 理用药 肺部感染及其治疗关注点 细菌-患者：重症肺部感染的识别与治疗策略细菌-药物：MDR感染的危害与治疗药物-患者：重症肺炎的治疗（抗生素的选择336(4):243-50.9. Lim WS et al. Thorax. 2003;58:377-382. 根据各种评分标准，评估患者是否为重症肺炎 临床医生可采用CUBR-65评价标准快速评估肺炎患者病情 有条件的情况下，可联合参考CUBR-65与PSI评价标准评估患 者疾病严重情况，及时采取有效的处理措施 呼吸频率30次/分 PaO2/FiO2250 多叶、段性肺炎 意识障碍/定向障碍氮质血症 (BUN20 mg/dL, 7 mmol/L)白细胞减少症 (WBC 4000/uL)血小板减少症 (PLT100,000/uL)低体温 (中心体温36 )低血压，需要积极的液体复苏气管插管机械通气脓毒性休克，需要血管活性药物重症肺炎（ICU）的标准11 11. 中国医师协会急诊医师分会. 中国急救医学, 2011, 31(10): 865-967. 根据中国医师协会急诊医师分会专家共识诊断标准：或 要要主要标准 次要标准 1重症肺炎患者治疗策略：降阶治疗12,13 12.American Thoracic Society, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Feb 15;171(4):388-416.13 Niederman MS. Curr Opin Crit Care. 2006 Oct;12(5):452-7.定向窄谱抗生素治疗根据微生物培养结果，从广谱治疗转向窄谱治疗 起始经验性广谱抗生素的充分治疗2 获得可靠的细菌培养和药敏结果后，及时换用有针对性的窄谱抗菌药物 降阶梯治疗可降低抗菌药物的过量使用，减少耐药的发生 包括治疗适当和治疗充分两个方面 为达到充分治疗的目的不仅需要使用正确的抗生素，而且需要合理的剂量、疗程、给药途径，感染部分较高的穿透力，必要时可联合治疗 指南推荐：重症肺部感染治疗的抗生素选择14,15l 指南推荐第4代头孢菌素头孢吡肟，碳青霉烯类（美罗培南和亚胺培南等），以及BL/BLI类（哌拉西林/他唑巴坦等）单一或联合给药为目前治疗重症CAP、NP的主要方案。 14. Bodmann KF. Chemotherapy. 2005 Aug;51(5):227-33.15. Wilke M, et al. Infect Drug Resist. 2013 Dec 18;7:1-7. l PSI与CURB-65评分模式、中华医学会呼吸病学分会指南重症肺炎标准、中国医师协会专家共识重症肺炎（ICU）标准，是我国目前评估肺炎患者疾病严重程度的三大标准l 重症肺部感染患者治疗应遵循降阶策略，即起始经验性治疗应选择广谱抗生素进行充分治疗，此后根据培养结果，定向窄谱抗生素治疗l 第四代头孢、碳青霉烯类和酶抑制剂为指南所推荐治疗重症CAP、NP的一线药物小结 患者疾病严重程度的评估对于患者治疗方式及药物选择具有重要指导意义！ 肺部感染及其治疗关注点细菌-患者：重症肺部感染的识别与治疗策略 细菌-药物：MDR感染的危害与治疗药物-患者：重症肺炎的治疗（抗生素的选择197(8):1079-81. 18. USA. National Action Plan for Combating Antibiotic-Resistant Bacteria. 2015.03. 19. WHO. 2014年全球耐药报告. httpwww.who.intdrugresistancedocumentssurveillancereporten WHO：近三十年以来，无主要新型抗生素上市19 氟诺喹酮 无新型抗生素上市 抗生素耐药性是“当今世界面临的最紧迫的公共卫生问题之一”“尽一切力量确保抗生素的有效性” 奥巴马 MDR菌感染的VAP42(5):542-5.21. Micek ST, et al. Crit Care. 2015 May 6;19:219. MDR-菌感染的肺炎vs.非MDR-菌肺炎的存活率显著降低 MDR-/非MDR-铜绿假单胞菌 NP死亡率比较 MDR菌感染的ICUAP存活率显著降低，且耐药程度越高，存活率越低22 22. Martin-Loeches I, et al. J Infect. 2015 Mar;70(3):213-22. G-菌是导致HAP、VAP和HCAP的常见致病菌 肺部感染的G-耐药菌以铜绿假单胞菌，大肠杆菌，肺炎克雷伯氏菌和不动杆菌属为主肺部感染的主要耐药菌12,20,23,24 12.American Thoracic Society, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Feb 15;171(4):388-416.20.Tedja R, et al. Am J Infect Control. 2014 May;42(5):542-5.23.Jean SS, et al. Expert Opin Pharmacother. 2011 Oct;12(14):2145-8. 24.胡付品, 等. 中国感染与化疗杂志,2014,14(5):365-74.27.21%19.64%16.40%13.38%6.18%3.96% 2.97%1.71%1.42%1.57%1.25%4.31%耐药监测数据 大肠埃希菌克雷伯菌属不动杆菌属铜绿假单胞菌肠杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌变形杆菌属沙雷菌属沙门菌属流感嗜血杆菌伯克霍尔德菌属其他 54.0% 31.8% 16.4% 13.4%0%10%20%30%40%50%60% 产ESBL大肠埃希菌 产ESBL肺炎克雷伯菌属 不动杆菌属* 铜绿假单胞菌*我国耐药形式严峻，耐药G-菌检出率高*在G-菌中的检出率l 产ESBL肠杆菌、不动杆菌属、铜绿假单胞菌是肺部感染感染的主要G-耐药菌数据来自2013年CHINET耐药监测结果 细菌 共同点 不同点产ESBL肠杆菌感染 长期住院(14天) 入住ICU 既往接受抗菌治疗 插管 (如尿路插管、中心静脉插管、经鼻胃管) 机械通气 尤其与既往接受头孢菌素或青霉素治疗相关MDR鲍曼不动杆菌感染 鲍曼不动杆菌定植MDR铜绿假单胞菌感染 住院时间更长，多20天 化疗、皮质激素治疗、外科引流、全身营养、粒细胞缺乏(粒细胞计数MIC时间依赖性抗生素血药浓度MSW 的假说非常重要，因当下抗生素给药方案的血药浓度- 时间曲线多在MSW 区域（药物浓度高于MIC，但低于MPC）。临床治疗方案单以”治疗成功率“ 为目的，这 一“ 无心” 的错误如果继续下去，最终会导致耐药菌成为主要感染细菌。Abdul-Aziz MH, et al.Semin Respir Crit Care Med. 2015 Feb;36(1):136-53 MSW 肺泡上皮细胞毛细血管壁肺泡-毛细血管屏障的结构图 肺部组织药物浓度是决定肺部感染治疗成功的关键43,44 l 肺泡上皮细胞间连接致密，是抗生素进入肺部组织的主要屏障，因此根据血药浓度与MIC值所制定的体外药物敏感性折点不完全适用于肺部感染l 肺泡-毛细血管屏障的存在，可显著降低水溶性抗生素（如-内酰胺类）在肺部的浓度，因而对MIC值高的细菌易出现 亚治疗浓度，达不到其PK/PD目标值43.Marta uLldemolins et al. CHEST 2011; 139: 12101220.44.TuLien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324. 肺泡毛细血管屏障的特性和影响因素43,44l 肺泡上皮细胞连接紧密，可影响抗生素在细胞间的被动扩散；抗生素必须通过血-肺泡屏障才能够到达肺部组织，有窗的毛细血管床预计能够容许分子量1000的抗生素被动扩散l抗生素被动扩散通过肺泡上皮细胞间紧密 连接的影响因素 感染部位支气管粘膜和肺泡的炎症感染部位的pH值抗生素的极性和扩散性：脂溶性抗生素能够较好的通过肺泡上皮细胞脂质膜，水溶性抗生素通过肺泡上皮细胞较困难蛋白连接的程度：仅游离的抗生素能够在血清和间质液之间平衡，蛋白连接可影响间质液和肺部组织中的抗生素浓度43.Marta uLldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210-1220.44.TuLien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324.特性和影响因素 按照理化溶解特性抗生素的分类43,44 43.Marta uLldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220.44.TuLien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324. 水溶性抗生素：脂溶性抗生素： 优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不能通过渗透到达有效的浓度，不能杀灭细胞内的病原菌，ELF/血浆浓度比率1 脂溶性抗生素Vd依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比例，有较大的Vd值；主要在肝脏代谢 常见的水溶性和脂溶性抗生素45 45.Crit Care Med 2009; 37(3): 840-51. 水溶性 脂溶性-内酰胺 氟喹诺酮氨基糖苷类 大环内酯类糖肽类 林可酰胺类达托霉素 四环素和替加环素多粘菌素 利福平甲硝唑棘白菌素类利奈唑胺 总结 患者药物 细菌挽救生命 PSI与CURB-65评分模式、中国医师协会专家共识重症肺炎（ICU）标准、中华医学会呼吸病学分会重症肺炎标准，是目前我国评估肺炎患者疾病严重程度的三大标准 MDR菌感染风险是决定抗菌治疗方案的关键，同时应给予充足的剂量、缩短给药间期和延长滴注 抗生素的选择要考虑对细菌的敏感性，可参考相关第三方的耐药监测分析（如前文的红绿灯图示和蜘蛛图）并结合当地的药敏数据 抗生素肺部PK/PD达标值是决定肺部感染治疗成功的关键