药理学》第10章肾上腺素受体激动药

第 十 章 肾 上 腺 素 受 体 激 动 药 Adrenoceptor Agonists 内 容 提 要 第 一 节 构 效 关 系 及 分 类 第 二 节 肾 上 腺 素 受 体 激 动 药 第 三 节 、 肾 上 腺 素 受 体 激 动 药 第 四 节 肾 上 腺 素 受 体 激 动 药 教 学 基 本 要 求 掌 握 ： 肾 上 腺 素 受 体 激 动 药 的 分 类 、 各类 药 物 的 药 理 作 用 ， 临 床 应 用 和 不 良 反 应 。 熟 悉 ： 肾 上 腺 素 受 体 激 动 药 的 作 用 机 制 、体 内 过 程 。 是 一 类 化 学 结 构 及 药 理 作 用 和 肾 上 腺 素 、 去甲 肾 上 腺 素 相 似 的 药 物 ， 与 肾 上 腺 素 受 体 结 合 并激 动 受 体 ， 产 生 肾 上 腺 素 样 作 用 ， 又 称 拟 肾 上 腺素 药 （ adrenomimetic drugs） 。 它 们 都 是 胺 类 ，作 用 亦 与 兴 奋 交 感 神 经 的 效 应 相 似 ， 故 又 称 拟 交感 胺 类 （ sympathomimetic amines） 。 概 念 第 一 节 构 效 关 系 及 分 类 第 一 节 构 效 关 系 及 分 类 1) 苯 环 上 化 学 基 团 的 不 同 2) 烷 胺 侧 链 碳 原 子 上 氢 被 取 代 3) 氨 基 上 氢 原 子 被 取 代 4) 光 学 异 构 体 第 一 节 构 效 关 系 及 分 类 药 物 分 类 （ 1） 受 体 激 动 药 ： 去 甲 肾 上 腺 素 ， 间 羟 胺 ， 去 氧 肾 上 腺 素 。 （ 2） 、 受 体 激 动 药 : 肾 上 腺 素 ， 多 巴 胺 ， 麻 黄 碱 。 （ 3） 受 体 激 动 药 : 异 丙 肾 上 腺 素 ， 多 巴 酚 丁 胺 第 一 节 构 效 关 系 及 分 类肾 上 腺 素 受 体 激 动 后 的 效 应受 体受 体 突 触 前 膜突 触 后 膜突 触 前 膜 突 触 后 膜 2受 体 抑 制 递 质 NA释 放1受 体 瞳 孔 扩 大血 管 收 缩促 进 递 质 释 放1受 体2受 体 心 脏 兴 奋支 气 管 扩 张 骨 骼 肌 血 管 扩 张 第 二 节 肾 上 腺 素 受 体 激 动 药 去 甲 肾 上 腺 素 （ noradrenaline , NA） 【 体 内 过 程 】 1.吸 收 口 服 不 产 生 吸 收 作 用 ， 因 迅 速 被 肠 液 破 坏 。 不 肌 注 和 皮 下 注 射 ， 因 强 烈 血 管 收 缩 ， 可 引 起 局 部 组织 缺 血 坏 死 。 临 床 上 一 般 采 用 静 脉 给 药 。 2.消 除 主 要 被 COMT， MAO破 坏 。 肝 脏 是 外 源 性 NA代 谢 的 主 要 器 官 。也 可 被 再 摄 取 。 由 于 NA进 入 机 体 后 迅 速 被 代 谢 和 摄 取 ，故 作 用 时 间 短 。 去 甲 肾 上 腺 素 （ noradrenaline , NA） 【 药 理 作 用 】 对 受 体 有 强 大 激 动 作 用 ； 对 1受 体 激 动 作 用 弱 ； 对 2 受 体 几 无 作 用 。 1. 血 管 ：主 要 是 小 动 脉 和 小 静 脉 收 缩 。 皮 肤 黏 膜 血 管 收 缩 最 明 显 ， 肾 血 管 次 之 。此 外 脑 、 肝 、 肠 系 膜 、 骨 骼 肌 血 管 均 呈 收 缩 状 态 。 冠 状 血 管 扩 张 。 2. 心 脏 ：激 动 心 脏 1受 体 ， 使 心 脏 兴 奋 。 但 在 整 体 情 况 下 ， 由 于 血 压 升 高 ， 反 射性 兴 奋 迷 走 神 经 ， 使 心 率 减 慢 。 心 博 出 量 变 化 不 大 ， 这 是 由 于 外 周 阻 力 增 加 ， 增 加 心 脏 的 射 血 阻 力 所 致 。 3. 血 压 ： 有 较 强 升 压 作 用 ， 避 免 用 大 剂 量 。 去 甲 肾 上 腺 素 （ noradrenaline , NA）【 临 床 应 用 】 1.休 克 （ 1） 休 克 （ 出 血 性 休 克 不 用 ） 早 期 血 压 明 显 下 降 时 ， 小 剂 量 、 短 时 间 应 用 ， 以 保 证 心 脑 等 重 要 器 官 血 液 供 应 。 （ 2） 另 外 可 用 于 ： 休 克 经 补 充 血 容 量 而 血 压 仍 不 回 升 或 外 周 阻 力 降 低 及 心 排 出 量 减 少 者 。 休 克 的 关 键 是 微 循 环 障 碍 和 有 效 循 环 量 下 降 ， 所 以 休 克 治 疗 的 关 键 在 于 改 善 微 循 环 和 补 充 血 容 量 。 2.上 消 化 道 出 血 ： 1 - 3mg稀 释 后 口 服 注 意 ： 【 不 良 反 应 及 禁 忌 症 】 1. 局 部 组 织 缺 血 坏 死 。 如 发 现 药 液 外 漏 或 滴 注 部 位 皮 肤 变 白 应 如 何 处 理 ？（ 1） 停 止 注 射 或 更 换 部 位 。 （ 2） 热 敷 。 （ 3） 0.25%普 鲁 卡 因 局 部 封 闭 。 （ 4） 受 体 阻 断 剂 。2. 急 性 肾 功 能 衰 竭 3. 禁 忌 证 ： 高 血 压 ， 动 脉 硬 化 症 ， 器 质 性 心 脏 病 及 少 尿 、 无 尿 ， 严 重 微循 环 障 碍 的 病 人 。去 甲 肾 上 腺 素 （ noradrenaline , NA） 第 二 节 肾 上 腺 素 受 体 激 动 药 间 羟 胺 （ metaraminol， 阿 拉 明 ， aramine） 1. 作 用 与 NA相 似 ， 但 作 用 较 弱 ， 维 持 时 间 长 。 （ 1） 直 接 激 动 受 体 ， 对 1受 体 作 用 弱 ； 可 促 使 NA的释 放 ， 所 以 有 直 接 作 用 和 间 接 作 用 。 （ 2） 不 易 被 MAO破 坏 ， 故 作 用 时 间 长 。 2. 可 作 为 NA的 代 用 品 3. 主 要 用 于 ： 休 克 早 期 ， 术 后 或 腰 麻 后 的 休 克 第 二 节 肾 上 腺 素 受 体 激 动 药 去 氧 肾 上 腺 素 （ phenylephrine， 苯 肾 上 腺 素 ， neosynephrine） 甲 氧 明 （ methoxamine， 甲 氧 胺 ， methoxamedrine） 1. 作 用 与 NA相 似 ， 但 较 弱 ， 维 持 时 间 长 。 2. 应 用 （ 1） 抗 休 克 （ 少 用 ， 因 可 减 少 肾 血 流 量 ） 。 （ 2） 防 止 麻 醉 时 的 低 血 压 。 （ 3） 阵 发 性 室 上 性 心 动 过 速 。 原 因 ： 通 过 血 压 升 高 ， 反 射 性 兴 奋 迷 走 神 经 ， 使 心 率 减 慢 。 （ 4） 扩 瞳 原 因 ： 激 动 瞳 孔 开 大 肌 上 受 体 。 特 点 ： 作 用 快 ， 维 持 时 间 短 ， 可 作 为 快 速 、 短 效 扩 瞳 药 。 第 二 节 肾 上 腺 素 受 体 激 动 药 羟 甲 唑 啉 （ oxymetazoline， 氧 甲 唑 啉 ） 阿 可 乐 定 （ apraclonidine） 是 外 周 突 触 后 膜 2受 体 激 动 药 。 羟 甲 唑 啉 收 缩 血 管 ， 滴 鼻 用 于 治 疗 鼻 粘 膜 充 血 和 鼻 炎 。 阿 可 乐 定 主 要 用 于 青 光 眼 的 短 期 辅 助 治 疗 ， 特 别 在 激 光 疗法 之 后 ， 预 防 眼 压 的 回 升 。 第 三 节 、 肾 上 腺 素 受 体 激 动 药 肾 上 腺 素 （ adrenaline） 【 体 内 过 程 】 1.口 服 ： 大 部 分 被 肠 液 破 坏 ， 吸 收 后 在 肠 黏 膜 、 肝 内 破 坏 ， 故 口 服达 不 到 有 效 血 药 浓 度 。 2.皮 下 注 射 ： 因 局 部 血 管 收 缩 而 吸 收 慢 ， 维 持 时 间 1小 时 左 右 。 3.肌 肉 注 射 ： 吸 收 快 ， 维 持 10-30分 钟 。 肾 上 腺 素 （ adrenaline） 【 药 理 作 用 】 直 接 激 动 、 受 体 ， 产 生 较 强 的 型 和 型 作 用 。 1. 心 脏 ： 兴 奋 心 脏 1受 体 。 特 点 ： 缺 点 ： 2. 血 管 因 体 内 不 同 部 位 血 管 平 滑 肌 细 胞 上 、 受 体 分 布 密 度 不 同 ， 故 作 用 复 杂 。 （ 1） 皮 肤 黏 膜 血 管 ： 收 缩 最 明 显 。 （ 2） 内 脏 血 管 ， 尤 其 肾 血 管 ： 收 缩 明 显 。 （ 3） 骨 骼 肌 血 管 ： 扩 张 （ 受 体 占 优 势 ） 。 （ 4） 脑 和 肺 血 管 ： 作 用 弱 ， 有 时 由 于 血 压 升 高 而 被 动 扩 张 。 （ 5） 冠 状 血 管 ： 扩 张 （ 激 动 冠 状 血 管 2受 体 ； 心 脏 兴 奋 ， 代 谢 产 物 增 加 引 起 ） 。作 用 快 、 强 。心 肌 耗 氧 量 明 显 增 加 ， 易 引 起 心 律 失 常 。 3.血 压 肾 上 腺 素 （ adrenaline）小 剂 量 ： 收 缩 压 升 高 （ 心 脏 1受 体 兴 奋 ） ， 舒 张压 不 变 或 稍 下 降 较 大 剂 量 ： 收 缩 压 和 舒 张 压 均 升 高 。 注 意 ： 在 低 浓 度 时 受 体 对 肾 上 腺 素 的 敏 感 性 高 于 受 体 ； 高 浓 度 时 受 体 对 肾 上 腺 素 敏 感 性 高 于 受体 。4.代 谢 代 谢 增 强 ， 耗 氧 量 增 加 ， 肝 糖 原 分 解 增 加 ， 血糖 升 高 等 。 5.平 滑 肌（ 1） 支 气 管 ：A. 强 大 的 舒 张 作 用 。B. 收 缩 支 气 管 黏 膜 血 管 ， 降 低 毛 细 血 管 通 透 性 ， 有 利 于 消 除 支 气 管 黏 膜 水 肿 。C. 抑 制 肥 大 细 胞 释 放 组 胺 等 过 敏 物 质 。（ 2） 胃 肠 平 滑 肌 张 力 降 低 。（ 3） 膀 胱 逼 尿 肌 舒 张 （ 2受 体 ） ； 膀 胱 括 约 肌 收 缩 （ 受 体 ） 。 可 引 起 排 尿 困 难 和 尿 潴 留 。 肾 上 腺 素 （ adrenaline） 6 中 枢 神 经 系 统肾 上 腺 素 不 易 透 过 血 脑 屏 障 ， 治 疗 量 时 一 般 无 明显 中 枢 兴 奋 现 象 ， 大 剂 量 时 出 现 中 枢 兴 奋 症 状 ，如 激 动 、 呕 吐 、 肌 强 直 ， 甚 至 惊 厥 等 。肾 上 腺 素 （ adrenaline） 【 临 床 应 用 】1. 心 脏 骤 停 ：一 般 采 用 心 内 注 射 ， 同 时 配 合 有 效 的 人 工 呼 吸 ， 心 脏 挤压 ， 纠 正 酸 中 毒 等 。注 意 ： 对 电 击 伤 所 致 心 脏 骤 停 禁 用 ； 但 在 有 心 脏 除 颤 器或 利 多 卡 因 等 除 颤 条 件 下 仍 可 应 用 。2. 过 敏 性 休 克 首 选过 敏 性 休 克 ： 心 跳 无 力 ， 血 压 下 降 ， 呼 吸 困 难 等 。肾 上 腺 素 ： 强 、 快 的 心 脏 兴 奋 作 用 ； 血 压 上 升 ； 强 大的 支 气 松 弛 作 用 ， 消 除 黏 膜 水 肿 及 减 少 组 胺 等 过 敏 介质 释 放 。 肾 上 腺 素 （ adrenaline） 3. 支 气 管 哮 喘（ 1） 强 大 的 支 气 管 平 滑 肌 松 弛 作 用 。（ 2） 支 气 管 黏 膜 血 管 收 缩 ， 有 利 于 消 除 黏 膜 水 肿 ， 有 利 于 通 气 。（ 3） 有 一 定 抗 过 敏 作 用 。（ 4） 主 要 用 于 支 气 管 哮 喘 急 性 发 作 。4. 与 局 麻 药 配 伍作 用 ： 延 长 局 麻 药 作 用 时 间 ； 减 少 吸 收 中 毒 。注 意 ： 手 指 、 足 趾 、 阴 茎 等 手 术 不 加 肾 上 腺 素 ， 以 免 影 响 局 部 血 液 循 环 。5. 局 部 止 血 ：鼻 黏 膜 及 齿 龈 出 血6. 治 疗 青 光 眼 肾 上 腺 素 （ adrenaline） 促 进 房 水 流 出 【 不 良 反 应 及 禁 忌 症 】 1. 量 大 可 致 心 律 失 常 ， 血 压 升 高 ， 头 痛 等 。2. 禁 用 于 ： 高 血 压 、 脑 动 脉 硬 化 、 器 质 性 心 脏 病 、 糖 尿 病 和 甲 状 腺 功 能 亢 进 症 等 。 第 三 节 、 肾 上 腺 素 受 体 激 动 药 【 体 内 过 程 】 1. 因 口 服 在 肠 和 肝 破 坏 ， 一 般 采 用 静 脉 注 射 。 2. 在 体 内 迅 速 被 COMT和 MAO破 坏 ， 作 用 时 间 短 。 3. 不 易 透 过 血 脑 屏 障 ， 几 无 中 枢 作 用 。 多 巴 胺 （ dopanine ,DA） 多 巴 胺 （ dopanine ,DA）【 药 理 作 用 】可 激 动 、 和 DA受 体 。1. 心 脏 ：激 动 心 脏 1受 体 作 用 比 Ad 弱 ， 一 般 不 易 产 生心 律 失 常 。 2. 血 管 （ 1） 激 动 受 体 ， 对 2受 体 作 用 弱 。 （ 2） 肾 血 管 、 肠 系 膜 及 冠 状 血 管 扩 张 ， 这 是 由 于 激 动 这 些 部 位 上 的 DA受 体 。注 意 ： 剂 量 较 大 通 过 激 动 受 体 引 起 血 管 收 缩 作 用 超 过血 管 舒 张 作 用 。 多 巴 胺 （ dopanine ,DA）3. 血 压低 浓 度 ： 收 缩 压 上 升 ； 舒 张 压 变 化 不 大 或 稍 升 高 。高 浓 度 ： 收 缩 压 与 舒 张 压 均 升 高 。 4. 肾 脏（ 1） 激 动 肾 血 管 的 DA受 体 使 血 管 扩 张 ， 肾 血 流 增 加 ； 另 外 可 抑 制 肾 小 管 对 钠 离 子 再 吸 收 ， 所 以 可 使 尿 量 增 加 。（ 2） 大 剂 量 ： 激 动 肾 血 管 受 体 引 起 血 管 收 缩 ， 使 肾血 流 量 减 少 。 【 临 床 应 用 】多 巴 胺 （ dopanine ,DA）（ 1） 抗 休 克各 种 休 克 ， 如 感 染 中 毒 性 休 克 、 心 源 性 休 克 及 出 血 性 休克 等 。 尤 其 对 伴 有 心 功 能 降 低 ， 尿 量 减 少 而 血 容 量 已 补充 的 休 克 较 好 。（ 2） 急 性 肾 功 能 衰 竭与 利 尿 剂 合 用 疗 效 较 好 。 【 不 良 反 应 】 多 巴 胺 （ dopanine ,DA）1. 治 疗 量 一 般 较 轻 ， 如 恶 心 、 呕 吐 等 。2. 剂 量 大 或 静 滴 过 快 可 引 起 心 律 失 常 ， 肾 血 流 减 少 ，肾 功 能 下 降 等一 旦 发 生 可 采 取 的 措 施 ： （ 1） 及 时 减 量 或 停 药 。 （ 2） 必 要 时 可 用 酚 妥 拉 明 。 麻 黄 碱 （ ephedrine）1. 基 本 作 用 与 Ad相 似 ， 其 特 点 为 ： （ 1） 性 质 稳 定 ， 可 口 服 （ 2） 作 用 温 和 而 持 久 （ 3） 中 枢 兴 奋 作 用 强 （ 4） 易 产 生 快 速 耐 受 性2. 作 用 机 制 （ 1） 直 接 激 动 、 受 体 （ 2） 促 进 NA的 释 放 发 挥 间 接 作 用3. 应 用 （ 1） 支 气 管 哮 喘 ： 预 防 或 轻 症 治 疗 （ 2） 鼻 黏 膜 充 血 引 起 的 鼻 塞 （ 3） 防 止 某 些 低 血 压 （ 4） 缓 解 荨 麻 疹 等 皮 肤 黏 膜 症 状 伪 麻 黄 碱 （ pseudoephedrine） 是 麻 黄 碱 的 立 体 异 构 物 ， 作 用 与 麻 黄 碱 相 似 ， 但 升压 作 用 和 中 枢 作 用 较 弱 。 口 服 易 吸 收 ， 不 易 被 MAO代 谢 ，大 部 分 以 原 形 经 肾 排 泄 ， t1/2约 数 小 时 ， 主 要 用 于 鼻 粘 膜充 血 。 不 良 反 应 参 见 麻 黄 碱 。 美 芬 丁 胺 （ mephentermine） 为 、 受 体 激 动 药 ， 药 理 作 用 与 麻 黄 碱 相 似 ，通 过 直 接 作 用 于 肾 上 腺 素 受 体 和 间 接 促 进 递 质 释 放 两种 机 制 发 挥 作 用 。 本 药 能 加 强 心 肌 收 缩 力 ， 增 加 心 排 出 量 ， 略 增 加外 周 血 管 阻 力 ， 使 收 缩 压 和 舒 张 压 升 高 。 其 兴 奋 心 脏的 作 用 比 异 丙 肾 上 腺 素 弱 而 持 久 。 加 快 心 率 的 作 用 不明 显 ， 较 少 引 起 心 律 失 常 。 与 麻 黄 碱 相 似 ， 也 具 有 中枢 兴 奋 作 用 。 进 入 体 内 的 美 芬 丁 胺 经 甲 基 化 和 羟 基 化后 ， 最 后 以 原 形 和 代 谢 产 物 经 肾 排 出 ； 在 酸 性 尿 中 排泄 较 快 。 主 要 用 于 腰 麻 时 预 防 血 压 下 降 ； 也 可 用 于 心 源 性休 克 或 其 他 低 血 压 ， 此 外 尚 可 用 0.5%滴 鼻 治 疗 鼻 炎 。本 药 可 产 生 中 枢 兴 奋 症 状 ， 特 别 是 过 量 时 ， 可 出 现 焦虑 、 精 神 兴 奋 ； 也 可 致 血 压 过 高 和 心 律 失 常 等 。 甲 状腺 功 能 亢 进 患 者 禁 用 ， 失 血 性 休 克 慎 用 。 美 芬 丁 胺 （ mephentermine） 异 丙 肾 上 腺 素 （ isoprenaline）【 药 理 作 用 】 激 动 1、 2受 体1. 心 脏 ： 作 用 强 ， 易 引 起 心 律 失 常 。2. 血 管 ： 主 要 舒 张 骨 骼 肌 血 管 、 冠 状 血 管3. 血 压 ： 收 缩 压 升 高 ； 舒 张 压 下 降 ； 脉 压 差 加 大4. 支 气 管 ： 舒 张 作 用 强 。 【 临 床 应 用 】异 丙 肾 上 腺 素 （ isoprenaline）1.支 气 管 哮 喘 急 性 发 作 ： 舌 下 或 喷 雾 给 药 。2.房 室 传 导 阻 滞3.心 脏 骤 停4.感 染 性 休 克 （ 目 前 少 用 ）【 应 用 注 意 】 1.心 绞 痛 、 心 肌 炎 、 甲 亢 不 用 。2.易 发 生 心 动 过 速 及 室 颤 。 1. 主 要 激 动 1受 体 。 2. 心 肌 收 缩 力 增 加 ， 对 心 率 影 响 较 小 。 3. 应 用 （ 1） 静 滴 用 于 心 脏 术 后 排 出 量 低 的 休 克 或 心 肌 梗 死 并 发 心 力 衰 竭 ， 可 增 加 心 排 出 量 。 （ 2） 易 产 生 快 速 耐 受 性 。多 巴 酚 丁 胺 （ dobutamine）