涂家生药用辅料收载分析

涂 家 生 ， 中 国 药 科 大 学 教 授国 家 药 典 委 员 会 委 员国 家 药 品 审 评 中 心 专 家2010.4 中 国 药 典 附 录 药 用 辅 料 的 解 析 前 言 2010年 版 中 国 药 典 收 载 药 用 辅 料 的 过 程 展 望 1234 我国药用辅料现状药 用 辅 料 也 称 为 赋 形 剂 ， 诚 如 药 物 离 不 开 剂 型 ， 制 剂 同 样 离 不 开 辅 料 。目 前 ， 药 物 制 剂 正 向 以 “ 定 时 、 定 量 、 定 位 ” 为 目 标 的 给 药 系 统 发 展 ，新 型 给 药 系 统 的 产 生 、 发 展 、 成 熟 无 不 与 新 型 辅 料 的 出 现 有 关 。1、 目 前 我 国 药 用 辅 料 的 来 源 、 生 产 、 质 量 尚 存 在 管 理 不 理 想 的状 况 ， 药 用 辅 料 的 质 量 影 响 和 制 约 了 我 国 制 剂 的 水 平 。2、 另 一 方 面 ， 尽 管 辅 料 被 认 为 应 该 生 理 惰 性 、 化 学 惰 性 ， 但 有很 多 药 物 不 良 事 件 是 与 药 用 辅 料 有 关 的 ， 例 如 1930年 的 磺 胺 酏剂 事 件 和 我 国 广 东 去 年 的 “ 齐 二 药 ” 事 件 ， 皆 因 利 益 驱 使 假 冒辅 料 （ economic-motivated adulteration, EMA） 二 甘 醇 导 致 。3、 很 多 辅 料 具 有 生 物 活 性 ， 或 会 改 变 药 物 的 作 用 ， 例 如 三 聚 氰胺 等 。 据 不 完 全 统 计 ， 我 国 制 剂 使 用 的 药 用 辅 料 大 约 543种 ， 但 具 有 药 用 质 量 标 准的 占 少 数 ， 尤 其 在 药 典 中 收 载 较 少 ， 表 1为 我 国 药 用 辅 料 的 质 量 标 准 统 计 情 况 。表 1 我 国 药 用 辅 料 的 质 量 标 准 统 计 情 况标 准 品 种 数 占 总 数 的 比 例药 典 标 准 （ 2010年 版 ） 132 24.31%部 颁 标 准 33 6.1%地 方 标 准 31 5.7%USP和 EP标 准 27 5.0%国 标 、 化 工 和 企 业 标 准 341 62.8%总 计 543 可 以 看 出 ， 我 国 药 用 辅 料 质 量 标 准 符 合 药 用 标 准 的 为 少 数 ， 尤 其 收 载 于 药 典 的仅 为 少 数 。 其 它 标 准 的 材 料 作 药 用 辅 料 的 现 象 严 重 。 与 之 不 同 的 是 ， 美 国 大 约 有1500种 辅 料 ， 大 约 50%已 经 收 载 于 USP/NF， 欧 洲 有 药 用 辅 料 约 3000种 ， 在 各 种药 典 中 收 载 也 已 经 达 到 50%。 因 此 ， 加 大 药 用 辅 料 收 载 于 中 国 药 典 具 有 重 要 意 义 。 国 际 上 药 用 辅 料 的 管 理 防 止 EMA,确 保 供 应 链 的 安 全 ： 加 强 各 国 协调 ， 防 止 跨 国 伪 劣 辅 料 的 流 入 ； 加 强 药 用辅 料 生 产 的 自 律 （ IPEC呼 吁 会 员 实 行 GMP） ； 加 强 销 售 的 管 理 （ COA、 GDP） ； 加强 用 户 审 计 。 新 辅 料 、 注 射 用 辅 料 实 行 注 册 管 理 已 有 辅 料 DMF管 理 质 量 标 准 加 强 安 全 性 和 功 能 性 指 标 的 设 置 儿 童 用 制 剂 辅 料 的 安 全 性 应 引 起 关 注 丙 二 醇 、 甘 油 造 假 乙 醇 使 用 ： 6岁 以 下 儿 童 0.5% ； 6-12岁 5% ； 大 于 12岁 儿童 FModel 1.025E+006 6 1.708E+005 2675.81 0.0148A 79680.32 1 79680.32 1248.03 0.0180B 2.324E+005 1 2.324E+005 3639.40 0.0106C 4032.02 1 4032.02 63.15 0.0797AB 48578.45 1 48578.45 760.88 0.0231AC 4.958E+00 5 1 4.958E+005 7765.82 0.0072BC 1.646E+005 1 1.646E+005 2577.58 0.0125Residual 63.84 1 63.84Cor Total 1.025E+006 7 各 效 应 系 数 的 拟 合 结 果 及 置 信 限因 素 系 数 估 算值 DF 标 准 差 95% CI Low 95% CI High VIF Intercept 731.40 1 2.82 695.50 767.30 A-A -99.80 1 2.82 -135.70 -63.90 1.00 B-B 170.43 1 2.82 134.53 206.32 1.00 C-C -22.45 1 2.82 -58.35 13.45 1.00 AB 77.92 1 2.82 42.03 113.82 1.00 AC 248.95 1 2.82 213.05 284.85 1.00 BC 143.43 1 2.82 107.53 179.32 1.00 Plackett-Burman设 计 1946年 提 出 ， 适 合 于 N次 试 验 研 究 K=N-1个变 量 的 二 水 平 分 式 析 因 设 计 ， 其 中 N为 4的倍 数 。 如 果 N是 2的 幂 ， 这 些 设 计 就 是 前 面的 设 计 。 一 般 N=4, 8, 12， 16, 20， 24， 28， 36. 1、 N=4、 8、 12、 16、 20、 24的 Plackett-Burman设 计 可 以 将 下 表 中 的 行 作 为 第 一 行 或 列 ， 第 二 行或 列 的 产 生 是 将 前 一 行 或 列 的 第 一 个 元 素 后移 至 最 后 ， 其 它 元 素 上 移 一 格 。 N小 于 8意 义 不 大N 第 一 行 （ 或 列 ）4 + + -8 + + + - + - -12 + + - + + + - - - + - 16 + + + + - + - + + - - + - - -20 + + - - + + - + - + - + - - - - + + -24 + + + + + - + - + + - - + + - - + - + - - - - 11因 素 12次 试 验可 以 考 察 11个 因 素 ， 即 数 学 模 型 ： 12/12/y 2i 1212110 ii ilSS l xx 挤 出 -滚 圆 法 制 备 微 丸 产 品 应 为 圆 形 或 椭 圆 形 1mm数 量 级 的 光 滑 颗 粒 其 处 方 中 通 常 含 稀 释 剂 、 粘 合 剂 、 水 等 （ 有 时 可以 加 入 其 它 物 料 ） 其 制 备 过 程 是 先 制 备 软 材 （ A wet plastic mass） ， 继 而 从 很 多 小 孔 中 挤 出 ， 得 到 长 度 不 超 过3mm的 条 状 物 ， 最 后 在 一 个 盘 中 快 速 滚 圆 因 此 ， 要 筛 选 的 因 素 既 包 括 处 方 因 素 （ 粘 合 剂 、稀 释 剂 、 水 量 ） ， 也 包 括 工 艺 因 素 （ 造 粒 时 间 、挤 出 速 度 、 滚 圆 投 量 、 滚 圆 时 间 、 滚 圆 速 度 等 ） 挤 出 -滚 圆 法 因 素 水 平 表因 素 单 位 低 限 中 间 值 高 限粘 合 剂 用 量 X1 % 0.5 0.75 1水 量 X2 % 40 45 50造 粒 时 间 X3 分 1 1.5 2滚 圆 加 量 X4 公 斤 1 2.5 4滚 圆 速 度 X5 转 /分 750 900 1100挤 出 速 度 X6 转 /分 15 37.5 60滚 圆 时 间 X7 分 2 3.5 5 Plackett-Burman设 计编 号 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 Y%1 - - - + - + + 55.92 + - - - + - + 51.73 + + - - - + - 78.14 - + + - - - + 61.95 + - + + - - - 76.16 - + - + + - - 59.17 - - + - + + - 50.88 + + + + + + + 62.1 结 果 处 理 通 过 对 应 的 对 照 /8可 以 获 得 各 项 系 数 。8/8/y 2i 81i0 77110 ii i ilSS l y xx 处 理 结 果 b0=62;b1=5;b2=3.3;b3=0.8;b4=1.3;b5=-4.1;b6=-0.2;b7=-6 方 差 分 析 表 明 ： b1,b7有 统 计 学 意 义 ， 其 余 没 有 意 义 。 可 以 采 用 中 心 对 照 法 检 验 。 如 在 中 心 点 重 复 4次 实 验 ，其 Y分 别 测 定 为 64.3,67.9,66,63.8%。 计 算 得 平 均 值 为65.5， 标 准 差 为 1.86%， 每 个 系 数 的 标 准 差 估 算 为1.86/80.5=0.66%。 根 据 中 心 对 照 点 的 自 由 度 为 3， 查 t-检 验 临 界 值 表 得 95%置 信 限 为 3.18,故 各 参 数 的 临 界 值为 0.66*3.18=2.09， 因 此 ， b1,b2,b5,b7有 显 著 意 义 。 本 实 验 设 计 的 目 的 在 于 发 现 影 响 得 率 的 显 著 性 因 素 ，而 不 是 为 了 发 现 产 率 的 变 化 趋 势 。 如 果 实 验 结 果 表 明因 素 自 低 向 高 水 平 变 化 对 结 果 的 影 响 呈 线 性 ， 则 可 以用 线 性 方 程 推 导 结 果 。 本 实 验 的 中 心 对 照 点 的 均 值 为 65.5与 b0=62相 比 有 显 著 差 异 ， 说 明 线 性 关 系 不 显 著 ， 有 弯 曲 。 效 应 面 设 计 法 1） 优 化 的 需 要 ； 2） 进 行 模 型 方 程 模 拟 的需 要 ； 3） 为 放 大 工 艺 、 处 方 时 设 计 各 参 数作 准 备 ； 4） 可 以 描 绘 效 应 面 。 处 于 第 二 阶 段 常 用 响 应 面 设 计 方 法 如 何 通 过 一 定 的 实 验 设 计 使 获 得 的 试 验 结果 可 以 有 效 地 使 响 应 面 数 学 模 型 近 似 真 实的 设 计 方 法 。 序 贯 法 ： 爬 山 或 落 底 法 ， 分 为 数 步 走 ， 先找 出 最 优 区 域 ， 然 后 进 一 步 找 出 该 区 域 的响 应 面 曲 线 ， 直 至 优 化 。 分 别 按 数 学 模 型 是 线 性 或 二 次 多 项 式 而 分 常 用 响 应 面 设 计 方 法 必 须 是 可 以 旋 转 的 ： 可 以 保 证 各 方 向 的 精 度 拟 合 一 阶 模 型 的 设 计 析 因 设 计 单 纯 形 设 计 拟 合 二 阶 模 型 的 设 计 中 心 复 合 设 计 Box-Behnken设 计 RSM设 计 的 策 略 数 学 模 型 的 推 论 ： 线 性 模 型 比 二 次 模 型 简单 ， 需 要 的 试 验 次 数 少 ， 所 以 一 般 可 以 先假 设 为 线 性 ， 如 果 出 现 弯 曲 再 用 二 次 多 项式 RSM设 计 。 实 验 范 围 ： RSM设 计 的 边 界 可 以 是 球 形 、正 方 体 或 混 合 （ 圆 柱 体 ） 的 ； RSM水 平 数： 可 以 根 据 实 际 情 况 选 择 。 优 化 技 术优 化 过 程 单 效 应 （ 指 标 ） 优 化 多 效 应 （ 指 标 ） 优 化优 化 方 法 的 选 择 ： 效 应 面 图 形 、 最 速 上 升 或下 降 法 、 单 纯 形 优 化 效 应 面 的 图 形 通 常 为 二 次 多 项 式 模 型 （ conic functions） 2因 素 模 型 可 以 是 椭 圆 形 或 双 曲 线 型 所 有 方 程 均 可 以 转 化 为 ： 多 指 标 效 应 面 分 析 对 于 效 应 面 ， 可 以 直 接 通 过 图 形 分 析获 得 优 化 。 这 种 方 法 直 观 、 易 行 。 但 如 果 因 素 多 则 不 易 进 行 。 1、 2因 素 2反 向 指 标 的 效 应 面通 过 俯 视 图 (contour)交 汇 区 获 得 。 线 性 模 型 ： 最 速 上 升 法 或 下 降 法 沿 着 相 应 值 有 最 大 增 量 或 减 量 的 方 向 逐 步 移 动 的方 法 。 例 如 ， 序 贯 法 第 一 步 得 到 的 为 一 阶 函 数 ， 其 等 高线 为 一 系 列 平 行 线 。 最 速 上 升 法 是 从 设 计 中 心 沿 着 平 行 线 的 法 线 的 途径 。 直 至 不 增 加 。 以 此 为 中 心 ， 重 新 设 计 一 系 列 试 验 ， 重 新 找 出 响应 面 ， 继 而 按 最 速 上 升 法 找 出 新 的 中 心 点 。 . 最 速 上 升 （ 或 下 降 ） 法 步 骤 确 定 优 化 区 域 ： x1（ x1i， x1j） ,. xn（ xni， xnj） 将 自 变 量 范 围 规 范 在 （ -1， 1） 之 间 根 据 试 验 （ 如 析 因 设 计 ） 结 果 确 定 线 性 模 型 假 定 x1=x2=.=xn=0为 原 点 或 基 点 选 取 一 个 过 程 变 量 的 步 长 xj， 通 常 以 回 归 系 数 绝 对 值 最大 者 计 算 其 它 自 变 量 的 步 长 ： 将 规 范 变 量 转 化 为 自 然 变 量 ， 进 行 实 验 某 药 物 毫 微 球 包 封 率 的 优 化 已 知 在 155F下 蒸 发 35分 钟 ， 得 到 的 包 封 率是 40%。 设 首 次 优 化 区 间 为 （ 150， 160F） 、 （ 30， 40分 ） 自 变 量 规 范 化 ： 采 用 22析 因 设 计 （ 加 5个 中 心 对 照 点 ） 通 过 中 心 对 照 点 检 验 弯 曲 性 ， 拟 合 一 阶 方程 ， 对 模 型 进 行 统 计 检 验 表 1 首 次 析 因 设 计 试 验 结 果 表 2 回 归 分 析 模 型 的 方 差 分 析 最 速 上 升 路 线 的 确 定 以 时 间 为 基 本 步 长 X1=1 则 X2=(0.325/0.775) X1 =0.42 最 速 上 升 实 验 结 果 可 以 看 到 最 优 点在 85， 175附 近 因 此 在 80， 90和170， 180范 围内 再 做 一 次 22析 因设 计 加 5个 中 心 点 第 二 次 析 因 设 计 结 果 第 二 次 方 差 分 析 单 纯 形 优 化双 因 素 基 本 单 纯 形 法如 果 我 们 有 一 个 试 验 设 计 ， 只 选 有 两 个 影 响 因 素， 即 因 素 数 为 2。 分 别 取 值 a1和 a2作 为 试 验 的 初 点。 记 为 A(a1,a2)。 对 其 余 两 个 点 分 别 设 为 B和 C，再 设 三 角 形 的 边 长 为 a(步 长 )。 那 么 B、 C点 就 可以 计 算 出 来 图 解a2+pa2+qa 2 a1+pa1+qa1因 素 2 因 素 1A BC D Eoaa a 假 设 AB、 AC、 BC间 距 均 为 a， 等 边 三 角 形 可 以算 出 B点 为 ： B=(a1+p, a2+q) 根 据 对 称 性 可 知 ： C=(a1+q, a2+p) 可 以 根 据 等 边 三 角 形 性 质 解 得 ： 由 A、 B、 C三 点 构 成 得 单 纯 形 称 为 初 始单 纯 形 首 先 在 A、 B、 C三 点 下 分 别 试 验 ， 得 出 三 个响 应 值 ， 比 较 其 大 小 ， 找 出 最 坏 响 应 值 的 点称 为 坏 点 此 处 设 A为 坏 点 ， 去 掉 A点 并 取 A的 对 称 点 D点 作 为 新 试 验 点 ， 比 较 B、 C、 D三 点 响 应 值的 好 坏 此 处 设 C为 坏 点 ， 去 点 C点 ， 取 其 反 点 E， 此时 C、 D、 E三 点 又 构 成 新 的 单 纯 形 重 复 以 上 结 果 ， 最 终 达 到 优 化 试 验 的 目 的 新 试 验 点 的 计 算 方 法 以 初 始 单 纯 形 A、 B、 C为 例 ， 设 A为 坏 点， A应 该 去 掉 ， 求 其 反 射 点 D， 此 时 A(a1,a2)、 B=(a1+p, a2+q)、 C=(a1+q, a2+p) D=B+C-A=(a1+p+q,a2+p+q) E=B+D-C=(a1+2p,a2+2q) 即 ： 新 试 验 点 留 下 各 点 之 和 去 掉点 按 给 药 途 径 分 按 来 源 分 按 作 用 和 用 途 分 123 药 用 辅 料 的 分 类 按 来 源 按来源分类 可分为天然物、半合成物和全合成物。 辅料的来源很广泛：从动物（如乳糖，明胶，硬脂酸等）、植物（如淀粉，糊精，纤维素，精氨酸等）、矿物质（如磷酸钙，硅胶等）到合成物（如聚乙二醇、聚山梨酯80、聚维酮等）。 药 用 辅 料 数 在 不 同 国 家 、 地 区 的 使 用 有 较 大 的 区 别 ， 欧 盟 据 称 有3000种 、 美 国 有 1500种 ， 我 国 约 543种 药 用 辅 料 用 于 制 剂 中 。 它 们 是不 同 种 类 的 化 合 物 ， 从 简 单 分 子 （ 水 ） 到 复 杂 的 天 然 产 品 ， 半 合 成 产品 或 合 成 产 品 的 混 合 物 ， 大 致 可 被 分 为 三 类 。 第 一 类 为 被 认 可 的 辅 料 ：源 于 食 品 工 业 （ 通 常 被 认 为 是 安 全 的 ： 美 国 FDA列 入 GRAS） 或 者 应用 于 制 药 工 中 已 经 有 相 当 长 的 时 间 ； 第 二 类 ： 新 辅 料 ， 包 括 通 过 对 已证 实 或 已 用 于 食 品 或 化 妆 品 工 业 的 辅 料 进 行 结 构 修 饰 得 来 的 材 料 ； 第 三 类 ： 为 新 化 合 物 ， 它 们 从 未 被 用 于 制 药 领 域 。 关 注 来 源 辅 料 往 往 是 混 合 物 ： 特 别 是 天 然 产 物 合 成 和 半 合 成 辅 料 : 关 注 其 合 成 工 艺 例 4、 倍 他 环 糊 精 的 来 源 两 条 工 艺 ： （ 1） 工 艺 流 程 ： 酶 液 +淀 粉 反 应 转 化 一 次 结 晶 离 心 分 离 溶 解水 洗 二 次 结 晶 离 心 分 离 脱 色 三 次 结 晶 离 心 分 离 干 燥 粉碎 过 筛 包 装 生 产 中 没 有 使 用 一 类 有 机 溶 剂 生 产 中 后 三 步 工 艺 没 有 使 用 有 机 溶 剂 （ 2） 工 艺 流 程 ： 木 薯 淀 粉 调 浆 酶 液 化 酶 络 合 反 应 除 去 络 合 剂脱 色 过 滤 浓 缩 结 晶 固 液 分 离 干 燥 灭 菌 包 装 检 验 出 厂 在 生 产 过 程 中 前 工 序 的 络 合 反 应 使 用 适 量 环 己 烷 有 机 溶 剂2010年 版 ： 本 品 为 环 状 糊 精 葡 萄 糖 基 转 移 酶 作 用 于 淀 粉 而 生 成 的 7个 葡 萄 糖 以 -1， 4糖 苷 键 结 合 的 环 状 低 聚 糖 。 按 干 燥 品 计 算 ， 含 (C6H10O5)7应为 98 0% 102 0%。 药 用 辅 料 的 分 类 按 作 用 与 用 途 可 分 为 溶 媒 、 抛 射 剂 、 增 溶 剂 、 助 溶 剂 、 乳化 剂 、 着 色 剂 、 黏 合 剂 、 崩 解 剂 、 填 充 剂 、 润滑 剂 、 润 湿 剂 、 渗 透 压 调 节 剂 、 稳 定 剂 、 助 流剂 、 矫 味 剂 、 防 腐 剂 、 助 悬 剂 、 包 衣 材 料 、 芳香 剂 、 抗 黏 着 剂 、 抗 氧 剂 、 螯 合 剂 、 渗 透 促 进剂 、 pH 调 节 剂 、 增 塑 剂 、 表 面 活 性 剂 、 发 泡剂 、 消 泡 剂 、 增 稠 剂 、 包 合 剂 、 保 湿 剂 、 吸 收剂 、 稀 释 剂 、 絮 凝 剂 与 反 絮 凝 剂 、 助 滤 剂 等 。目 前 ， 药 典 2010年 版 正 文 中 收 载 类 别 一 般 未超 过 两 类 。 药 用 辅 料 的 分 类 按 给 药 途 径 按给药途径分类 可分为口服、注射、黏膜、经皮或局部给药、经鼻或口腔吸入给药和眼部给药等。 同一药用辅料可用于不同给药途径,且有不同的作用和用途。 高 危 制 剂 中 药 用 辅 料 的 关 注 点 1、 人 体 直 接 暴 露 ： 如 注 射 、 粘 膜 给 药 （ 如眼 用 、 鼻 用 等 ） 2、 过 敏 性 ： 油 酸 、 某 些 表 面 活 性 剂 、 溶 剂 3、 溶 血 性 （ 静 脉 注 射 ） ： 某 些 表 面 活 性 剂、 溶 剂 4、 刺 激 性 ： 对 粘 膜 、 血 管 、 肌 肉 、 皮 下 。有 些 无 法 恢 复 。 例 如 某 些 防 腐 剂 5、 敏 感 物 质 应 查 找 是 否 适 用 ， 如 果 加 入 应定 量 检 查 ： FDA IIG、 日 本 药 用 添 加 剂 事 典 药用辅料在生产、贮存和应用中应符合下列规定：生产药品所用的药用辅料必须符合药用要求；注射剂用药用辅料应符合注射用质量要求。 药用辅料应经安全性评估对人体无毒害作用；化学性质稳定，不易受温度、pH 值、保存时间等的影响；与主药及辅料之间无配伍禁忌，不影响制剂的检验，或可按允许的方法除去对制剂检验的影响，且尽可能用较小的用量发挥较大的作用。药用辅料的安全性应对人体无毒害作用，是指在制剂中的用量下，须进行安全性评估。近年来，越来越多的资料表明，药用辅料不是完全生理惰性的，具有一定的生理活性。药 用 辅 料 的 安 全 性 问 题 食 品 添 加 剂 作 为 药 用 辅 料 的 接 受 问题 由 于 大 量 食 品 规 格 的 辅 料 可 以 用 于 制 药 工业 ， 如 何 设 定 指 标 以 决 定 是 否 接 受 经 过 正 规 审 批 的 食 品 添 加 剂 ： 由 于 FDA对食 品 添 加 剂 均 要 进 行 化 学 、 安 全 性 、 环 境评 价 ， 故 批 准 的 食 品 添 加 剂 可 以 作 为 药 用辅 料 使 用 。 但 药 厂 应 提 供 相 应 的 使 用 依 据。 GRAS食 品 物 质 ： 1958年 前 已 经 作 为 食 品添 加 剂 的 ； 经 过 FDA的 GRAS审 评 的 食 品添 加 剂 。 中 国 对 于 食 品 添 加 剂 作 药 用 辅 料 的问 题 食 品 添 加 剂 很 乱 无 严 格 审 批 制 度 ， 存 在 隐 患 量 小 、 口 服 、 外 用 等 尚 可 注 射 剂 不 认 可 是 否 制 订 合 理 的 标 准 是 关 键 例 5 食 品 规 格 与 药 用 要 求 ： 琼 脂 GB1987-85(食 品 标 准 )： 淀 粉 含 量 应 符 合 规定 ； 干 燥 失 重 22%； 灰 分 5%； 水 不 溶 物1%； 吸 水 力 应 符 合 规 定 ;砷 1ppm； 重 金属 40ppm 2010年 版 标 准 本 品 系 自 石 花 菜 Gelidium amansii Lamx 或 其 他 数 种 红 藻 床 植 物 中 浸 出 并经 脱 水 干 燥 的 黏 液 质 。 【 制 法 】 取 干 海 藻 原 料 ， 经 碱 处 理 水 洗 酸 处 理 水 洗 热 水 浸 提 过滤 冷 却 凝 胶 脱 水 干 燥 等 工 艺 制 成 线 形 或 粉 状 琼 脂 成 品 。 【 性 状 】 线 形 琼 脂 呈 细 长 条 状 ， 类 白 色 至 淡 黄 色 ； 半 透 明 ， 表 面 皱 缩 ， 微有 光 泽 ， 质 轻 软 而 韧 ， 不 易 折 断 ； 完 全 干 燥 后 ， 则 脆 而 易 碎 ； 无 臭 。 粉 状 琼 脂 为 细 颗 粒 状 或 鳞 片 状 粉 末 ， 无 色 至 淡 黄 色 ； 用 冷 水 装 置 ， 在 显 微镜 下 观 察 ， 为 无 色 的 不 规 则 多 角 形 黏 液 质 碎 片 ； 无 臭 。 本 品 在 沸 水 中 溶 解 ， 在 冷 水 中 不 溶 ， 但 能 膨 胀 成 胶 块 状 ； 水 溶 液 显 中 性 反应 。 【 鉴 别 】 （ 1） 取 本 品 约 1 g， 加 水 65ml， 煮 沸 ， 不 断 搅 拌 使 溶 解 ， 用 热水 补 足 蒸 散 的 水 分 ， 放 冷 至 3239 ， 即 凝 结 成 半 透 明 有 弹 性 的 凝 胶 状 物， 热 至 85 时 复 融 化 。 （ 2） 取 本 品 （ 如 为 条 状 ， 应 剪 碎 ） ， 浸 入 0.02 mol/L碘 溶 液 中 ， 数 分 钟后 ， 染 成 棕 黑 色 ， 取 出 ， 加 水 浸 渍 后 渐 变 紫 色 。 （ 3） 取 本 品 约 0.1 g， 加 水 20 ml， 加 热 使 溶 解 ； 取 4 ml ， 加 盐 酸 0.5 ml ， 置 水 浴 上 加 热 30分 钟 ， 加 入 氢 氧 化 钠 试 液 3 ml与 碱 性 酒 石 酸 铜 试 液 6 ml， 置 水 浴 加 热 中 ， 即 生 成 红 色 沉 淀 。 【 检 查 】 淀 粉 取 本 品 0.10 g， 加 水 100 ml， 煮 沸 溶 解 后 ， 放 冷 ， 加 碘 试液 2滴 ， 不 得 显 蓝 色 。 干 燥 失 重 取 本 品 （ 如 为 条 状 ， 应 剪 碎 ） ， 在 105 干 燥 5小 时 ， 减 失 重 量不 得 过 20.0%（ 附 录 L） 。 灰 分 取 本 品 约 1.0 g， 置 炽 灼 至 恒 重 的 坩 埚 中 ， 精 密 称 定 ， 缓 缓 炽 灼 至 完 全 炭 化 时， 逐 渐 升 高 温 度 至 650 25 ， 使 完 全 炭 化 并 恒 重 ， 遗 留 灰 分 不 得 过 5.0%。 酸 不 溶 性 灰 分 取 灰 分 项 下 的 遗 留 灰 分 ， 在 坩 埚 中 加 3mol/L盐 酸 溶 液 25ml， 煮 沸 5分 钟 ， 用 无 灰 滤 纸 滤 过 ， 坩 埚 内 的 残 渣 用 水 洗 于 滤 纸 上 ， 滤 渣 连 同 滤 纸 移 置 同 一坩 埚 中 ， 缓 慢 升 温 ， 按 灰 分 项 下 方 法 炽 灼 至 恒 重 。 遗 留 酸 不 溶 性 灰 分 的 量 不 得 过0.5 。 水 中 不 溶 物 取 本 品 1.5 g， 置 烧 杯 中 ， 加 水 使 成 200 ml， 煮 沸 ， 边 煮 边 搅 拌 ， 至 琼脂 完 全 溶 解 ， 趁 热 用 105 恒 重 的 3号 垂 熔 玻 璃 坩 锅 滤 过 ， 烧 杯 用 热 水 分 数 次 洗 涤， 滤 过 ， 滤 渣 在 105 干 燥 至 恒 重 ， 遗 留 残 渣 不 得 过 15mg（ 1%） 。 吸 水 力 取 本 品 5.0g， 置 100 ml量 筒 中 ， 加 水 使 成 100 ml。 搅 匀 ， 在 25 静 置 24小时 ， 经 湿 润 的 玻 璃 棉 滤 入 另 一 量 筒 中 ， 滤 液 的 总 量 不 得 过 75ml。 凝 胶 取 本 品 1.0 g ， 置 烧 杯 中 ， 加 水 100 ml置 水 浴 上 加 热 至 溶 解 ， 放 冷 至 50 ， 作 为 供 试 液 ， 取 供 试 液 5 ml加 0.2mol/L重 铬 酸 钾 溶 液 和 3mol/L盐 酸 溶 液 的 混 合溶 液 （ 4： 1） 2 3滴 ， 不 得 出 现 黄 色 沉 淀 。 砷 盐 取 本 品 1.0g， 加 硫 酸 5ml充 分 润 湿 （ 可 适 当 增 加 硫 酸 加 入 量 ， 但 不 得 超 过10ml） ,缓 慢 加 热 ， 控 制 加 热 温 度 不 超 过 120 ， 小 心 地 逐 滴 加 入 30 过 氧 化 氢 溶液 ， 终 止 加 热 ， 分 次 振 摇 使 混 合 均 匀 ， 待 反 应 平 静 后 再 次 加 热 ， 重 复 上 述 实 验 ，使 过 氧 化 氢 量 始 终 保 持 在 稍 过 量 状 态 ， 至 混 合 物 变 成 棕 色 或 者 黑 色 时 ， 再 加 入 少 量 的 30 过 氧 化 氢 溶 液 ， 继 续 消 化 并 逐 渐 地 升 高 加 热 板 的 温 度 ， 直 至 三 氧 化 二 硫被 完 全 蒸 发 掉 ， 溶 液 变 成 无 色 或 淡 黄 色 ； 放 冷 ， 缓 缓 加 入 水 10ml， 混 合 ， 继 续 加热 蒸 发 掉 浓 烟 ， 重 复 数 次 至 过 氧 化 氢 全 部 被 除 去 ； 放 冷 ， 加 水 10ml， 用 水 冲 洗 容器 的 边 沿 和 内 壁 使 成 35ml， 即 得 供 试 品 溶 液 。 移 取 标 准 砷 溶 液 3.0ml（ 附 录 J）同 法 处 理 ， 即 得 标 准 对 照 溶 液 。 分 别 取 上 述 两 种 溶 液 ， 依 法 检 查 （ 附 录 J第 二 法 ） ， 应 符 合 规 定 （ 0.0003 ） 。 重 金 属 取 本 品 0.5g， 依 法 检 查 （ 附 录 H 第 二 法 ） ， 含 重 金 属 不 得 过 百 万 分 之 四十 。 【 类 别 】 药 用 辅 料 。 【 贮 藏 】 密 闭 ， 在 干 燥 处 保 存 。 药 用 辅 料 的 质 量 标 准 应 建 立 在 经 主 管 部 门 确 认 的 生 产 条件 、 生 产 工 艺 以 及 原 材 料 的 来 源 等 基 础 上 ， 上 述 影 响 因 素 任 何之 一 发 生 变 化 ， 均 应 重 新 确 认 药 用 辅 料 质 量 标 准 的 适 用 性 ； 药用 辅 料 可 用 于 多 种 给 药 途 径 ， 同 一 药 用 辅 料 用 于 给 药 途 径 不 同的 制 剂 时 ， 其 用 量 和 质 量 要 求 亦 不 相 同 ， 应 根 据 实 际 情 况 在 安全 用 量 范 围 内 确 定 用 量 ， 并 根 据 临 床 用 药 要 求 制 定 相 应 的 质 量控 制 项 目 ， 质 量 标 准 的 项 目 设 置 需 重 点 考 察 安 全 性 指 标 。药 用 辅 料 的 质 量 标 准 在 制 定 药 用 辅 料 质 量 标 准 时 既 要 考 虑 药 用 辅 料 自 身 的 安 全 性 ， 也 要 考 虑影 响 制 剂 生 产 、 质 量 、 安 全 性 和 有 效 性 的 性 质 。 药 用 辅 料 质 量 标 准 的 内 容 主要 包 括 两 部 分 ： （ 1） 与 生 产 工 艺 及 安 全 性 有 关 的 常 规 试 验 ， 如 性 状 、 鉴 别 、检 查 、 含 量 测 定 等 项 目 ； （ 2） 影 响 制 剂 性 能 的 功 能 性 试 验 ， 如 粘 度 等 。 根 据 不 同 的 生 产 工 艺 及 用 途 ， 药 用 辅 料 的 残 留 溶 剂 、 微 生 物 限 度 或 无菌 应 符 合 要 求 ； 注 射 用 药 用 辅 料 的 热 原 或 细 菌 内 毒 素 、 无 菌 等 应 符 合 要 求 。 药 用 辅 料 的 包 装 上 应 注 明 为 “ 药 用 辅 料 ” ， 且 药 用 辅 料 的 适 用范 围 （ 给 药 途 径 ） 、 包 装 规 格 及 贮 藏 要 求 应 在 包 装 上 予 以 明 确 。 常 见 药 用 辅 料 有 关 物 质 Technology 2010年 版 中 国 药 典 在 药 用 辅 料 方 面 做 了 前 所 未 有 的 改革 ， 对 于 我 国 药 用 辅 料 的 研 究 、 生 产 、 使 用 和 管 理 具 有 重要 意 义 。 然 而 ， 本 版 药 典 在 辅 料 的 以 下 方 面 尚 有 待 改 进 ：1、附录中药用辅料GMP指南的增订。这样有助于药用辅料生产企业对药用辅料的生产建立其质量体系。2、附录中药用辅料流通质量管理规范（GDP）指南的增订。这样可以防止劣质辅料进入药品中。3、药用辅料的质量标准中药品功效相关性指标（FRCs）的设立。