曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究

曲妥珠单抗在晚期乳腺癌的应用材料编号:2015，10Herceptin-ACE-2013,10 声 明l 本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。 曲妥珠单抗在中国的乳腺癌适应症为：n HER2 过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。n 乳腺癌辅助治疗：单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的HER2 过度表达乳腺癌的辅助治疗。 T-DM1在中国尚未上市 帕妥珠单抗在中国尚未上市 仅供医学、药学专业人士参考2015，10Herceptin-ACE-2013,10 目录l 晚期注册研究 H0649g：曲妥珠单抗单药 （二线） H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇 （一线）l 晚期一线的方案 曲妥珠单抗+多西他赛 （M77001） 曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂 （BCIRG 007） 曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂 （US Oncology） 曲妥珠单抗+长春瑞滨 （ HERNATA） 曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT） 曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA） 曲妥珠单抗+阿那曲唑 （TanDEM)l 曲妥珠单抗进展后的跨线治疗 保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE） 曲妥珠单抗+卡培他滨 （GBG 26） 曲妥珠单抗+拉帕替尼 （EGF104900） 曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司 （BOLERO-3） 目录l 晚期注册研究 H0649g：曲妥珠单抗单药 （二线） H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇 （一线）l 晚期一线的方案 曲妥珠单抗+多西他赛 （M77001） 曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂 （BCIRG 007） 曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂 （US Oncology） 曲妥珠单抗+长春瑞滨 （ HERNATA） 曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT） 曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA） 曲妥珠单抗+阿那曲唑 （TanDEM)l 曲妥珠单抗进展后的跨线治疗 保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE） 曲妥珠单抗+卡培他滨 （GBG 26） 曲妥珠单抗+拉帕替尼 （EGF104900） 曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司 （BOLERO-3） H0649g：曲妥珠单抗单药2/3线治疗l 曲妥珠单抗单药治疗HER2过表达的MBC (N=222) 1或多个化疗方案治疗后复发的MBC 3+/2+ HER2 过表达 可评估疾病 体力状态良好 平均年龄 (岁) (范围) 50 (28-81)高加索裔 (%) 85HER2过表达3+ (%) 78淋巴结阳性4个 (%) 49 入组时3个转移部位 36既往蒽环类/放疗/内分泌治疗 (%) 94/71/57中位无病间期 (月) 17Cobleigh MA, et al. J Clin Oncol 1999; 17:2639-2648. 研究终点l 主要研究终点：ORRl 次要研究终点： 反应持续时间：第一次有效到疾病进展 TTP 至治疗失败时间（TTF）：从入组到进展，死亡，治疗中断，开始新的抗肿瘤治疗 H0649g：中位随访12.8m-ORR Cobleigh MA, et al. J Clin Oncol 1999; 17:2639-2648.IHC 3+亚组的总缓解率IHC 2+亚组 (18%vs.6%，P=0.06) H0649g：中位随访12.8m-TTP，TTF，OS 1。Cobleigh MA, et al. J Clin Oncol 1999; 17:2639-2648.2。Smith IE. Anticancer Drugs. 2001 Dec;12 Suppl 4:S3-10 100806040200 0 5 10 15 20 25 30OS (%) OS中位13.0个月时间 (月)中位TTP：3.1 个月中位TTF：2.4 个月治疗有反应人群中位TTF：11个月中位反应持续时间：9.1 个月ITT人群中位OS 13个月IHC3+ 中位OS达 16.4 个月 2 H0649g：曲妥珠单抗单药治疗 中度重度不良事件10%的患者 (%)0 20 40 60 轻度呼吸困难头疼腹泻咳嗽呕吐寒战恶心发热乏力疼痛 Cobleigh MA, et al. J Clin Oncol 1999; 17:2639-2648. H0649g：曲妥珠单抗单药治疗 Cobleigh MA, et al. J Clin Oncol 1999; 17:2639-2648. 输液相关症状0 20 40 60 80 100头痛呕吐恶心呼吸困难疼痛发热寒战症状 不良事件发生率 (%) 首次输注后续输注 H0649g：小结l 在关键性多中心、开放性的曲妥珠单抗单药二/三线治疗的II期临床研究中，入组了222名HER2阳性MBC患者l 曲妥珠单抗的起始剂量为4mg/kg，之后2mg/kg，每周一次，直至PDl 在已经接受过其他治疗的患者中总疗效仍达15%l 缓解者中位TTF 11个月，这些患者既往化疗TTF 5.4个月l 研究还显示：HER2表达越高疗效越显著，ORR达到18%，中位生存期16.4个月 Cobleigh MA, et al. J Clin Oncol 1999; 17:2639-2648.Smith IE. Anticancer Drugs. 2001 Dec;12 Suppl 4:S3-10. 目录l 晚期注册研究 H0649g：曲妥珠单抗单药 （二线） H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇 （一线）l 晚期一线的方案 曲妥珠单抗+多西他赛 （M77001） 曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂 （BCIRG 007） 曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂 （US Oncology） 曲妥珠单抗+长春瑞滨 （ HERNATA） 曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT） 曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA） 曲妥珠单抗+阿那曲唑 （TanDEM)l 曲妥珠单抗进展后的跨线治疗 保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE） 曲妥珠单抗+卡培他滨 （GBG 26） 曲妥珠单抗+拉帕替尼 （EGF104900） 曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司 （BOLERO-3） H0648g：曲妥珠单抗 + CT研究设计与入组 P(n=96)H + P(n=92)AC(n=138)H + AC(n=143) MBCHER2 IHC 2+ / 3+无 CT 治疗MBC可评估疾病KPS 60%既往无蒽环类 既往有蒽环类患者 (n=469)CT=化疗; H=曲妥珠单抗; AC=阿霉素+环磷酰胺; P=紫杉醇 Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792. H0648g：曲妥珠单抗联合化疗l 曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2过表达的转移性乳腺癌 既往未接受针对MBC的化疗 HER2 表达3+/2+ 可评估病灶 体力状态良好 Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.辅助未用蒽环类：阿霉素60mg/m2或表阿霉素75mg/m2和环磷酰胺600mg/m2既往接受过蒽环类辅助治疗：紫杉醇175mg/m2 研究终点 Slamon DJ, et al. N Engl J Med. 2001;344:783-792 l 主要研究终点：疾病进展时间（TTP）l 次要研究终点：缓解率、缓解持续时间、治疗失败时间以及截止到1999年10月的生存时间 H0648g：曲妥珠单抗联合化疗基线特征 Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792. H0648g：增加曲妥珠单抗显著提高疗效/生存结果 Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792. 化疗+H(N=235) 化疗(N=234) A/EC+H(N=143) A/EC(N=138) HP(N=92) P(N=96)中位TTP (月) 7.4 4.6 7.8 6.1 6.9 3.0P值HR (95% CI) 0.0010.51 (0.41-0.63) 0.0010.62 (0.47-0.81) 0.0010.38 (0.27-0.53)中位TTF (月) 6.9 4.5 7.2 5.6 5.8 2.9P值HR(95% CI) 0.0010.58 (0.47-0.70) 0.0010.67 (0.52-0.86) 0.0010.46 (0.33-0.63)中位OS (月) 25.1 20.3 26.8 21.4 22.1 18.4 P值 HR (95% CI) 0.0460.80 (0.64-1.00) 0.160.82 (0.61-1.09) 0.170.80 (0.56-1.11) H0648g：曲妥珠单抗联合化疗显著延长PFS Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.020 406080100 0 5 10 15 20 25化疗+H (n=235)化疗 (n=234)时间 (月)PFS (%) P0.001 H0648g：曲妥珠单抗联合A/EC显著延长PFS Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792. A/EC+H (n=143)A/EC (n=138)时间 (月)PFS (%) P0.001020406080100 0 5 10 15 20 25 H0648g：曲妥珠单抗联合紫杉醇显著延长PFS Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.020 406080100 0 5 10 15 20 25HP (n=92)P (n=96)时间 (月)PFS (%) P0.001 H0648g：联合曲妥珠单抗后显著改善缓解率和缓解时间化 疗 +H(N=235) 化 疗(N=234) A/EC+H(N=143) A/EC(N=138) HP(N=92) P(N=96)CR （ %） 8 3 8 4 8 2PR（ %） 43 28 48 38 34 15ORR（ %） 50 32 56 42 41 17P值 0.001 0.02 0.001 中 位 缓 解 持 续 (月 ) 9.1 6.1 9.1 6.7 10.5 4.5P值 0.001 0.005 50% l 至少一个可测量病灶 l 骨髓、肝肾功能在正常范围l 无化疗治疗MBCl 无紫杉类治疗或抗HER治疗 Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274. M77001：基线特征 Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274. HD (n=92) D (n=94)中位年龄 (岁) 52 (32-80) 55 (24-79)HER2状态 IHC 3+和/或FISH+/其他* 89 (97) / 3 (3) 88 (94) / 6 (6)激素受体状态 (%)ER+ 和/或 PgR+ 38 (41) 53 (56)ECOG (中位，范围) 0 (0-4) 0 (0-2)转移 (中位，范围) 每位患者病灶数 4 (1-12) 4 (1-12) 每位患者病灶部位数 2 (1-5) 2 (1-5)转移：肺/肝/骨/软组织/其他 (%) 40/49/34/48/60 43/54/38/50/59 既往治疗 (%) 化疗/蒽环类/内分泌/放疗 71/64/44/64 68/55/47/66*8例患者IHC 2+/FISH；1例患者IHC 0/1+/FISH未知 (多西他赛单药组) M77001：曲妥珠单抗联合多西他赛显著提高ORR Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.*ITT人群，影像学得到独立评估 HD (n=92) D (n=94) P值ORR（%） 61 34 0.0002CR（%） 7 2PR（%） 54 32SD（%） 27 44PD（%） 12 15未评估（%） 0 7 M77001：曲妥珠单抗联合多西他赛的ORR显著获益见于所有亚组 Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.多西他赛更好 曲妥珠单抗 + 多西他赛更好无差异 全组可测量疾病与IHC 3+/FISH阳性既往无蒽环类既往蒽环类50岁50岁无病间期2个转移器官部位内脏(肺或肝)转移无内脏转移ER 和/或 PgR阳性ER和PgR阴性/未知ECOG PS 0 ECOG PS 1 0.1 1 10 100 M77001：曲妥珠单抗联合多西他赛显著延长PFS Roche Data on file.*ITT人群，截止到12个月 HD (n=92)：中位10.6个月D (n=94)：中位5.7 个月1.00.80.60.40.20 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36P=0.0001时间 (月)PFS M77001：曲妥珠单抗联合多西他赛显著延长OS Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.0.00.20.4 0.60.81.0 0 5 10 15 20 25 30 35 5040 45HD (n=92)：中位31.2个月D (n=94)：中位22.7个月P=0.0325 时间 (月)OS M77001亚组分析:更早联合曲妥珠单抗可使患者生存获益更多 Marty M,et al. J Clin Oncol. 2005 Jul 1;23(19):4265-74. M77001：TTP，缓解持续时间HD (n=92) D (n=94) P值中位缓解持续 (月) 11.7 5.7 0.009中位TTP (月) 11.7 6.1 0.0001 Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274. M77001：3/4级非血液毒性 Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274. 3/4级不良事件 (%) HD (n=92) D (n=94)脱发 10 6虚弱 10 6恶心 0 1腹泻 5 2周围性水肿 1 2感觉异常 0 2呕吐 3 2发烧 1 1 便秘 2 0肌痛 3 3 3/4级不良事件 (%) HD (n=92) D (n=94)关节痛 4 0皮疹 1 0乏力 3 3粘膜炎 2 4红斑 1 0厌食 2 0头痛 5 1 流泪增加 1 0鼻出血 0 0 M77001：3/4级血液毒性 Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274. 3/4级不良事件发生率 (%) HD (n=92) D (n=94)贫血 1 1血小板减少 0 0白细胞减少 20 15中性粒细胞减少 32 22发热性中性粒细胞减少/中性粒细胞减少脓毒症 23 17 M77001：心脏安全性总结l 入组时LVEF50%l LVEF下降 15% 的发生比例： 研究组 17% vs. 对照组 8%l 联合治疗组出现2例症状性的充血性心功能衰竭l 结果也显示治疗之前进行心功能评估和治疗中进行心功能监测的意义 Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.LVEF=左室射血分数 M77001：小结l 曲妥珠单抗联合多西他赛一线治疗HER2阳性MBC患者优于多西他赛单药 显著延长OS 显著提高ORR、缓解持续时间、TTP、TTFl 治疗前心功能评估和治疗中进行心功能监测有效降低心脏事件发生率 Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274. 目录l 晚期注册研究 H0649g：曲妥珠单抗单药 （二线） H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇 （一线）l 晚期一线的方案 曲妥珠单抗+多西他赛 （M77001） 曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂 （BCIRG 007） 曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂 （US Oncology） 曲妥珠单抗+长春瑞滨 （ HERNATA） 曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT） 曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA） 曲妥珠单抗+阿那曲唑 （TanDEM）l 曲妥珠单抗进展后的跨线治疗 保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE） 曲妥珠单抗+卡培他滨 （GBG 26） 曲妥珠单抗+拉帕替尼 （EGF104900） 曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司 （BOLERO-3） HER2 +FISH TH： q3w 8周 期TCH ： q3w 8周 期N=263 曲 妥 珠 单 抗 ：2mg/kg(负 荷 量 4mg/kg)qw 多 西 他 赛 ： 75 mg/m2 卡 铂 ： AUC=6mg/m/min多 西 他 赛 ： 100 mg/m26mg/kg q3w直 至 疾 病 进 展曲 妥 珠 单 抗 ：2mg/kg(负 荷 量 4mg/kg)qw 6mg/kg q3w直 至 疾 病 进 展l主 要 终 点 ： 至 疾 病 进 展 时 间 (TTP)l次 要 终 点 ： 缓 解 率 、 缓 解 时 间 和 总 生 存 期BCIRG 007研 究 Valero V,et al. J Clin Oncol. 2011;29(2):149-56 TTP：至疾病进展时间 PFS： 无 疾 病 进 展 时 间 TCH组的无疾病进展时间与TH组相似 Valero V,et al. J Clin Oncol. 2011;29(2):149-56 OS： 总 生 存 时 间 TCH组的总生存率与TH组相似 Valero V,et al. J Clin Oncol. 2011;29(2):149-56 l客观缓解率：72% vs.72%，P=0.97 TH TCH左心室射血分数衰减15%患者比例5.5% 6.7%充血性心力衰竭患者数（%）1（0.8%）0l 治 疗 HER2扩 增 的 转 移 性 乳 腺 癌 ， TH与 TCH均 耐 受 性 良 好 Valero V,et al. J Clin Oncol. 2011;29(2):149-56 l曲妥珠单抗联合紫杉类药物是HER2 阳性转移性乳腺癌患者的一线选择l TCH 和TH 方案的疗效和安全性结果相似，均是治疗HER2 阳性转移性乳腺癌的高活性方案l治疗HER2 阳性乳腺癌，TCH 和TH 方案的安全性均可接受l TH 也是HER2阳性转移性乳腺癌患者的一种有效安全的一线方案 目录l 晚期注册研究 H0649g：曲妥珠单抗单药 （二线） H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇 （一线）l 晚期一线的方案 曲妥珠单抗+多西他赛 （M77001） 曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂 （BCIRG 007） 曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂 （US Oncology） 曲妥珠单抗+长春瑞滨 （ HERNATA） 曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT） 曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA） 曲妥珠单抗+阿那曲唑 （TanDEM)l 曲妥珠单抗进展后的跨线治疗 保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE） 曲妥珠单抗+卡培他滨 （GBG 26） 曲妥珠单抗+拉帕替尼 （EGF104900） 曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司 （BOLERO-3） US Oncology 曲妥珠单抗联合紫杉醇/卡铂治疗HER2+MBC III 期临床研究设计l 主要终点：ORRl 次要终点：反应持续时间，PFS，OS N=196l局部进展性或转移性HER2 IHC2+/3+ BC l没有接受过针对晚期乳腺癌的化疗 紫杉醇(175mg/m2，q3w) +卡铂 (AUC 6 q3w)+曲妥珠单抗(2mg/kg/w)紫杉醇(175mg/m2，q3w)+曲妥珠单抗(2mg/kg/wR Robert N, et al. J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2786-92.1998-2002 6个周期结束后曲妥珠单抗周疗至疾病进展 III 期随机对照 30.6*41.5*OS (months) p=0.03 1113 3652总反应率 (%) p=0.5*10.7p-value not providedp=0.04Trastuzumab,paclitaxel andcarboplatin arm 7.1无进展时间 (months)持续反应时间 (months) Trastuzumabplus paclitaxelarm临床终点 Median progression-free survival for patients with an immunohistochemistry (IHC) staining score of 3+; Overall survival for IHC 3+ patients. Robert N,et al. J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2786-92lMBC一线治疗的期多中心随机研究 PCH ： 3周 vs 周疗 NCCTG983252Her 2+ MBC紫杉醇：200 mg/m2 q3w卡铂：AUC 6 q 3w曲妥珠单抗：6 mg/kg/3wEvery 3 weeks for 8 cycles 紫杉醇：80 mg/m2 d1，8，15卡铂：AUC 2 d1，8，15曲妥珠单抗：2 mg/kg/wEvery 4 weeks for 6 cycles 曲妥珠单抗：6 mg/kg/3w 持续使用到疾病进展Perez EA, et al. Clin Breast Cancer. 2005 Dec;6(5):425-32. PCH ： 3周 vs 周疗 NCCTG983252 Perez EA, et al. Clin Breast Cancer. 2005 Dec;6(5):425-32. US Oncology PCH vs PHl 在PH的基础上加入卡铂能进一步改善HER2阳性MBC的ORR和PFS， ORR 达到52%，中位PFS为10.7个月l PCH周疗的2期研究也证实了PCH方案的有效性，同时周疗能进一步改善ORR到81%，PFS延长到14.7个月 目录l 晚期注册研究 H0649g：曲妥珠单抗单药 （二线） H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇 （一线）l 晚期一线的方案 曲妥珠单抗+多西他赛 （M77001） 曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂 （BCIRG 007） 曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂 （US Oncology） 曲妥珠单抗+长春瑞滨 （ HERNATA） 曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT） 曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA） 曲妥珠单抗+阿那曲唑 （TanDEM)l 曲妥珠单抗进展后的跨线治疗 保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE） 曲妥珠单抗+卡培他滨 （GBG 26） 曲妥珠单抗+拉帕替尼 （EGF104900） 曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司 （BOLERO-3） 转移性或局部晚期HER2阳性乳腺癌的一线治疗：HERNATA研究背景 l 2011年JCO报道了34个月的随访数据；两组间疗效无差异，DT组毒性更大l 2013ESMO更新到68个月的随访数据，公布了2年生存率VT/DT=73%/70.1%和5年生存率VT/DT=35%/40% Langkjer ST, et al. 2013 ESMO Abstact 1932.主要终点：至进展时间(TTP)曲妥珠单抗剂量：负荷剂量8mg/kg,以后6mg/kg 多西他赛 100mg/m2, d1+曲妥珠单抗, d1每三周一个周期N=143长春瑞滨 30-35mg/m2, d1,8+曲妥珠单抗, d1每三周一个周期N=141转移性或局部晚期乳腺癌 HER2阳性 既往无化疗/曲妥珠单抗 DTVTR Andersson M,et al. J Clin Oncol. 2011 Jan 20;29(3):264-71 DT和VT组的至进展时间无显著差异中位TTP 中位OS 中位至治疗失败时间 2年生存率 5年生存率VT 14.9个月 41.1个月 8.3个月 73% 35%DT 13.5个月 38.1个月 6.2个月 70.1% 40%p值 0.96 0.74 0.0001OS TTF Langkjer ST, et al. 2013 ESMO Abstact 1932. TTP020406080100 0 12 24 36 48 60 72时间 (月)VT (n=141)DT (n=142) 020406080100 0 12 24 36 48 60 72VT (n=138)DT (n=138)时间 (月) 020406080100 0 12 24 36 48 60 72时间 (月)VT (n=138)DT (n=138) DT组的药物相关毒性更大3/4级药物相关毒性发生率(%的患者)DT组 VT组 D vs. T毒性 3级 4级 3级 4级 p 值白细胞下降 25.2 15.1 12.3 8.7 0.001中性粒细胞减少性发热 35.2 2.2 10.1 0.7 0.001 感觉神经病变 30.9 0 3.6 0 0.001感染 23.0 0.7 11.6 1.4 0.006Langkjer ST, et al. 2013 ESMO Abstact 1932. 转移性或局部晚期HER2阳性乳腺癌的一线治疗：HERNATA研究的更新结论l 转移性或局部晚期HER2阳性乳腺癌一线长春瑞滨+曲妥珠单抗和多西他赛+曲妥珠单抗的疗效相似l 多西他赛+曲妥珠单抗的毒性更大l 长春瑞滨+曲妥珠单抗可能是更好的一线选择 Langkjer ST, et al. 2013 ESMO Abstact 1932. 目录l 晚期注册研究 H0649g：曲妥珠单抗单药 （二线） H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇 （一线）l 晚期一线的方案 曲妥珠单抗+多西他赛 （M77001） 曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂 （BCIRG 007） 曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂 （US Oncology） 曲妥珠单抗+长春瑞滨 （ HERNATA） 曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT） 曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA） 曲妥珠单抗+阿那曲唑 （TanDEM)l 曲妥珠单抗进展后的跨线治疗 保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE） 曲妥珠单抗+卡培他滨 （GBG 26） 曲妥珠单抗+拉帕替尼 （EGF104900） 曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司 （BOLERO-3） CHAT：曲妥珠单抗/多西他赛卡培他滨研究设计 l 分层： 既往蒽环类治疗 肝转移 KPSHER2阳性(IHC 3+或FISH+)LABC/MBC患者(n=222) HT曲妥珠单抗：8mg/kg , d1 随后6mg/kg, d1, q21d多西他赛： 100mg/m2, d1或d2HTX曲妥珠单抗：8mg/kg , d1 随后6mg/kg, d1, q21d多西他赛： 75mg/m2, d1或d2卡培他滨：950mg/m2 bid, d1-14R Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983. CHAT：HTX较HT显著提高疗效/生存 *中位OS未达到(61%患者存活) HTX (n=112) HT (n=110) P值中位TTP (月) 18.6 13.6 0.033HR (95%CI) 0.70 (0.51-0.97)中位PFS (月) 17.9 12.8 0.045HR (95%CI) 0.72 (0.53-0.99)1年生存率 (%) 91 852年生存率 (%) 75 66 Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983. CHAT：HTX较HT显著延长PFS0.20.40.60.81.0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50HTX (n=112)：中位17.9个月HT (n=110)：中位12.8个月PFS 时间 (月)HR=0.72595%CI=0.53-0.99P=0.0449 Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983. CHAT：HTX较HT显著延长TTP0.20.40.60.81.0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50HTX (n=112)：中位18.6个月HT (n=110)：中位13.6个月TTP 时间 (月)HR=0.70495%CI=0.51-0.97P=0.0328 Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983. CHAT：安全性l HT组3/4级中性粒细胞减少发生率更多l HTX组3级手足综合征和腹泻发生率更高发生率 (%) n=112 n=108 n=112 n=109 n=111 n=107 n=107 n=10054 77 38 59 2 2 1 2 100806040200 HTXHT 嗜中性白血球减少 白细胞减少 贫血 血小板减少症Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983. CHAT：小结l HT联合卡培他滨的三药方案一线治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌有效可行l HXT三药组的TTP和PFS均显著优于HT两药组l HT组3/4级中性粒细胞减少发生率更多，而3级手足综合征和腹泻发生率在HTX组更高l HTX是HER2阳性LABC，MBC可选择的一线治疗方案 Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983. 目录l 晚期注册研究 H0649g：曲妥珠单抗单药 （二线） H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇 （一线）l 晚期一线的方案 曲妥珠单抗+多西他赛 （M77001） 曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂 （BCIRG 007） 曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂 （US Oncology） 曲妥珠单抗+长春瑞滨 （ HERNATA） 曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT） 曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA） 曲妥珠单抗+阿那曲唑 （TanDEM)l 曲妥珠单抗进展后的跨线治疗 保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE） 曲妥珠单抗+卡培他滨 （GBG 26） 曲妥珠单抗+拉帕替尼 （EGF104900） 曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司 （BOLERO-3） CLEOPATRA：曲妥珠单抗/多西他赛帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性MBC的III期研究 *曲妥珠单抗 8 mg/kg起始剂量 推荐多西他赛治疗最少6个周期；如出现不可耐受的毒性或疾病进展则允许6个周期的治疗 帕妥珠单抗840mg起始剂量 既往未经治疗的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌(N=808) 曲妥珠单抗 6 mg/kg q3w* +多西他赛 75-100 mg/m2 q3w +帕妥珠单抗 420 mg q3w(n = 402)曲妥珠单抗 6 mg/kg q3w* +多西他赛 75-100 mg/m2 q3w +安慰剂 q3w (n = 406) 治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性R分层因素： 地理区域 既往(新)辅助化疗 主要终点：PFS (独立评估) 次要终点：PFS (研究者评估)、ORR、OS、安全性 Baselga J, et al. N Eng J Med 2012; 366:109-119. 疗效分析里程碑PFS主要分析6.1个月HR 0.62（p0.0001）OS首次中期分析 HR 0.64（p=0.005）2011年5月 OS2次中期分析HR 0.66（p=0.0008）2012年5月 2012年7月仍在接受安慰剂的患者可交叉至帕妥珠单抗治疗 OS最终分析2014年2月 CLEOPATRA：研究治疗方案l 帕妥珠单抗/安慰剂相当 第1周期：840 mg 第2周期及以后：420 mg 所有剂量静脉给药 q3wl 曲妥珠单抗 8 mg/kg IV 起始 6 mg/kg IV q3wl 多西他赛 75 mg/m2 IV q3w 如耐受则增加至100 mg/m2 3/4级毒性出现时减量 Data on file, Genentech USA, Inc., CA, USA andF Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Switzerland CLEOPATRA：主要终点l 主要 PFS (独立评估) 安慰剂 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛 帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛l 次要 OS PFS (研究者评估) ORR与缓解持续时间 安全性 至症状进展时间 (FACT TOI量表) 评估生物标志物及其与临床结果的相关性Data on file, Genentech USA, Inc., CA, USA andF Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Switzerland CLEOPATRA：主要入组标准l 性别不限l 18岁l 组织学或细胞学确认为局部复发或转移性乳腺癌 初始IV期患者可入组l 福尔马林固定石蜡包埋的组织，可用于中心检测/25个未染色切片l 中心确认的HER2阳性过表达乳腺癌HER2阳性 IHC 3+ FISH阳性 l 随机42天内基线LVEF 50% (超声心动图或多门控采集扫描)l ECOG PS 0/1l 既往未接受抗肿瘤治疗或抗HER治疗，既往完成曲妥珠单抗治疗后无病间期12个月除外l 签署知情同意书 Data on file, Genentech USA, Inc., CA, USA andF Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Switzerland CLEOPATRA：主要排除标准l 既往接受针对MBC的抗肿瘤治疗 允许接受过1次内分泌治疗l 完成全身治疗后(包括曲妥珠单抗)的无病间期360mg/m2或其他蒽环类累积剂量相当于多柔比星累积剂量360mg/m2l 既往曲妥珠单抗治疗期间LVEF降低至3级), n (%) 11 (2.8) 5 (1.2)LVEF降至30天(n=107) 进展前或疾病进展30天以内停止H治疗(n=70) 未知进展时间(n=8) 研究期间无进展(n=36)2年一线患者的总生存率估计： 58% Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15(8):799-809.H=曲妥珠单抗 HERMINE：PD持续使用曲妥珠单抗显著延长OS* Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15(8):799-809.*从开始曲妥珠单抗治疗计算起；中位随访24.1个月首次进展后持续曲妥珠单抗治疗30天 (n=107)：中位未达到进展前或进展后30天内停止曲妥珠单抗治疗 (n=70)：中位16.8个月时间 (月) 40350 5 15 250.00.2 1.00.80.60.4 10 20 30P30天 (n=107)：中位21.3个月进展前或进展后30天内停止曲妥珠单抗治疗 (n=70)：中位4.6个月0.0 0.21.00.80.60.4 300 5 15 2510 20时间 (月)P0.0001OS HERMINE：随访7年结果为PD后持续曲妥珠单抗治疗提供长期证据 Antoine E, et al. 2011 ASCO Abstract 617. l 220例患者H一线治疗的7年生存率估计17%，中位OS为2.5年0481216 0123456 总生存率 中位生存期12.3 5.4 1.45 3.1P0.0001 H持续治疗 (n=96)中断H治疗 (n=77) HERMINE：小结l 对于HER2阳性MBC患者，曲妥珠单抗为基础的联合治疗方案是标准治疗，而且应一线使用l 即使疾病出现进展后，在更换化疗方案的同时，坚持曲妥珠单抗治疗也可使患者长期、持续获益 Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15(8):799-809. Antoine E, et al. 2011 ASCO Abstract 617. 目录l 晚期注册研究 H0649g：曲妥珠单抗单药 （二线） H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇 （一线）l 晚期一线的方案 曲妥珠单抗+多西他赛 （M77001） 曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂 （BCIRG 007） 曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂 （US Oncology） 曲妥珠单抗+长春瑞滨 （ HERNATA） 曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT） 曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA） 曲妥珠单抗+阿那曲唑 （TAnDEM)l 曲妥珠单抗进展后的跨线治疗 保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE） 曲妥珠单抗+卡培他滨 （GBG 26） 曲妥珠单抗+拉帕替尼 （EGF104900） 曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司 （BOLERO-3） HER2阳 性 ,局 部 进 展 或 转 移 性 乳 腺 癌 患 者一 线 赫 赛 汀 化 疗 （ 紫 杉 醇 为 主 ）治 疗 后 出 现 疾 病 进 展（ n=156)卡 培 他 滨 1250mg/m2 bid, d1-14 q21d+赫 赛 汀 6mg/kg q3w（ n=78) 卡 培 他 滨 1250mg/m2 bid, d1-14 q21d（ n=78) 接 受 至 少 1个 周 期 指 定 的 治 疗（ n=74) 接 受 至 少 1个 周 期 指 定 的 治 疗（ n=77)3例 未 签 署 知 情 同 意 ，1例 未 知 1例 未 知R GBG-26研 究 ： 疾 病 进 展 后 再 治 疗 von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol.2009;27(12):1999-2006 GBG-26 : PFS von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol.2009;27(12):1999-2006 PFS概率曲 妥 珠 单 抗 联 合 卡 培 他 滨 与 卡 培 他 滨 单 药 相 比 ， 中 位 至 疾 病 进 展 时 间 延 长 3个 月 GBG-26 : OS von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol.2009;27(12):1999-2006 曲 妥 珠 单 抗 联 合 卡 培 他 滨 与 卡 培 他 滨 单 药 相 比 ， 中 位 总 生 存 时 间 延 长 5个 月 GBG-26: 两组患者治疗总反应率等获益 von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol.2009;27(12):1999-2006 GBG-26：结论l 曲妥珠单抗治疗进展的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌，继续曲妥珠单抗+卡培他滨较卡培他滨单药，可显著改善总体反应和至疾病进展时间l 患者一线都使用曲妥珠单抗治疗，即时在疾病进展后，换用化疗药物继续联合使用，仍然长期有效l 为曲妥珠单抗在疾病进展后的持续使用提供了进一步的临床证据 目录l 晚期注册研究 H0649g：曲妥珠单抗单药 （二线） H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇 （一线）l 晚期一线的方案 曲妥珠单抗+多西他赛 （M77001） 曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂 （BCIRG 007） 曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂 （US Oncology） 曲妥珠单抗+长春瑞滨 （ HERNATA） 曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT） 曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA） 曲妥珠单抗+阿那曲唑 （TAnDEM)l 曲妥珠单抗进展后的跨线治疗 保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE） 曲妥珠单抗+卡培他滨 （GBG 26） 曲妥珠单抗+拉帕替尼 （EGF104900） 曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司 （BOLERO-3） EGF104900：拉帕替尼+曲妥珠单抗治疗既往曲妥珠单抗为主治疗进展的HER2+MBC Blackwell KL, et al. J Clin Oncol 2012;30:2585-2592.l 主要终点：PFSl 次要终点：OS, ORR, 临床获益率, 生活质量和安全性 分层因素：激素受体和内脏疾病状态 l 多中心、开放性、随机、III期临床研究HER2阳性MBC 既往曲妥珠单抗为主治疗 进展 (N=296) L (n=148)拉帕替尼 1500mg/d POR L+T (n=148)曲妥珠单抗42mg/kg iv, qw+ 拉帕替尼1000mg/d PO 患者基线 EGF104900：拉帕替尼+曲妥珠单抗显著延长PFSPFS L+T L疗效分析人群, N=291 n=146 n=145中位值, 周 11.1 8.1HR (95%CI) 0.74 (0.58-0.94)P值 0.011ITT人群, N=296 n=148 n=148HR (95%CI) 0.74 (0.58-0.93) P值 0.010Blackwell KL, et al. J Clin Oncol 2012;30:2585-2592. EGF104900：拉帕替尼+曲妥珠单抗显著延长OSOS L+T L疗效分析人群, N=291 n=146 n=145中位值, 月 14 9.5HR (95%CI) 0.74 (0.57-0.97)P值 0.026ITT人群, N=296 n=148 n=148HR (95%CI) 0.74 (0.57-0.96) P值 0.021Blackwell KL, et al. J Clin Oncol 2012;30:2585-2592. EGF104900： ITT OS Blackwell KL, et al. J Clin Oncol 2012;30:2585-2592. EGF104900：Crossover 对OS的影响 Blackwell KL, et al. J Clin Oncol 2012;30:2585-2592. EGF104900：不良事件 L(n = 146) L+T(n = 149)不良事件（%） 腹泻（%） 3级以上腹泻 皮疹（%） 9048729 9462723 L(n = 146) L+T(n = 149)心脏事件（n） 严重心脏事件* 致死性心脏事件* 330 11101 *grade 3 left ventricular systolic dysfunction or decrease in left ventricular ejection fraction 20% relative to the baseline value and below the lower limit of normal of the institution * Concurrent with pulmonary thromboembolism Blackwell KL, et al. J Clin Oncol 2012;30:2585-2592. EGF104900 小结l 曲妥珠单抗治疗进展的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌，曲妥珠单抗联合拉帕替尼较单药拉帕替尼有更好的PFS，OSl 尽管有进展后交叉的影响双靶向组仍然有4.5个月总生存优势 目录l 晚期注册研究 H0649g：曲妥珠单抗单药 （二线） H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇 （一线）l 晚期一线的方案 曲妥珠单抗+多西他赛 （M77001） 曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂 （BCIRG 007） 曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂 （US Oncology） 曲妥珠单抗+长春瑞滨 （ HERNATA） 曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT） 曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA） 曲妥珠单抗+阿那曲唑 （TAnDEM)l 曲妥珠单抗进展后的跨线治疗 保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE） 曲妥珠单抗+卡培他滨 （GBG 26） 曲妥珠单抗+拉帕替尼 （EGF104900） 曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司 （BOLERO-3） BOLERO-3：依维莫司联合曲妥珠单抗/长春瑞滨周疗治疗曲妥珠单抗耐药ABC的随机双盲安慰剂对照III期研究 N=572l局部进展性或转移性HER2+ BC l既往紫杉醇化疗l曲妥珠单抗耐药l 辅助治疗期间或治疗后12月内进展l 转移性疾病：曲妥珠单抗治疗4周内进展l仅可测量病灶 EVE(5mg po qd) +长春瑞滨 (25mg/m2 qw)+曲妥珠单抗(2mg/kg/w) (n=284)安慰剂(po qd)+长春瑞滨 (25mg/m2 qw)+曲妥珠单抗(2mg/kg/w) (n=285) 周期至PD或无法耐受毒性反应根据曾经是否使用拉帕替尼进行分层Rl 主要终点：PFSl 次要终点：OS, ORR, ECOG PS恶化，安全性，DoR, CBR与QoL ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505. BOLERO-3：受试者分析受试情况 (%) EVE+曲妥珠单抗+V(N=284) 安慰剂+曲妥珠单抗+V(N=285)随机分配 100 100继续治疗 12 10中止治疗 87 89中止原因 疾病进展 68 78 不良事件 10 5 患者退出 6 5 新的癌症治疗 2 1 死亡 1 1 违反方案 1 1 管理原因 1 0ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505. BOLERO-3：基线特征EVE+曲妥珠单抗+V(N=284) 安慰剂+曲妥珠单抗+V(N=285)中位年龄，岁(范围) 55(30- 81) 54(25- 77)种族：高加索裔/亚/其他 (%) 69/24/8 69/22/9ECOG PS 0/1/2 (%) 68/31/1 67/31/3激素受体情况： ER+/PgR+ 55 56 ER-/PgR- 45 43转移情况：内脏/肺/肝/CNS (%) 79/48/43/7 75/42/47/2ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505. BOLERO-3：既往抗HER2治疗EVE+曲妥珠单抗+V(N=284) 安慰剂+曲妥珠单抗+V(N=285)既往抗HER2治疗 (%) 曲妥珠单抗 100 100 治疗持续时间 51 1年 51 48 1年 48 52 拉帕替尼 27 27中位末次曲妥珠单抗治疗 至随机入组时间，月(范围) 所有 1.4(0.2, 47.1) 1.4(0.0, 57.0) (新)辅助及转移性 1.2(0.3, 39.6) 1.1(1.1, 31.7) 仅转移性 1.4(0.2, 47.1) 1.3(0.0, 57.0) 仅辅助化疗/新辅助化疗 3.9(0.3, 38.4) 4.6(0.3, 28.4)ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505. BOLERO-3：既往治疗情况特征 (%) EVE+曲妥珠单抗+V(N=284) 安慰剂+曲妥珠单抗+V(N=285)既往内分泌治疗治疗 43 40既往化疗 紫杉醇 100 100 蒽环类 64 62 环磷酰胺 61 60 卡培他滨 36 37 铂类 20 21 吉西他滨 6 5既往化疗：0/1/2/3次 16/41/34/9 16/43/29/12ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505. BOLERO-3：治疗暴露药物 EVE+曲妥珠单抗+V(N=284) 安慰剂+曲妥珠单抗+V(N=285)相对剂量，中位