药学癫痫的药物治疗课件

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版标题样式,第一节 癫 痫 的 概 述,现代医学认为：发作时,大脑局部病灶，灶内神经元同时除极化，异常高频放电,并向周围组织,扩散,，导致更广泛的兴奋，同时出现短暂的大脑功能失调。,临床症状：突然发作性的短暂的运动、感觉、意识和植物神经功能异常,可伴有脑电图改变。（取决于病灶所在的位置，异常兴奋所累及的神经组织的种类和所波及的范围，因此癫痫的临床表现具有多样性。）,治疗：治疗的药物选择与病因之间没有密切联系，而主要取决癫痫发作的类型。,多种病因引起的,长期反复发作性的大脑功能失调。是由脑灰质局部偶发的、高速、过度放电造成的。,1,第一节 癫 痫 的 概 述现代医学认为：发作,癫痫主要分类：,癫痫发作的临床和脑电图分类的修改建议（国际抗癫痫联盟分类和命名委员会，,1981,）,（一）部分性发作 从局部起始的发作,：,意识障碍的定义,：由于了解,/,或反应的变化而对外源性刺激不能正常地反应。,一般说来，癫痫部分发作是首先从,临床和脑电图改变,提示限于,一侧大脑半球,的,部分神经元,开始,活化而致,的,发作,。部分发作主要按发作时有无意识障碍分类。无意识障碍时为,单纯性部分发作,；有意识障碍时为,复杂性部分发作,。意识障碍可能是发作一开始即有，或由单纯性部分发作发展为有意识障碍的复杂性部分发作。,2,癫痫主要分类：癫痫发作的临床和脑电图分类的修改建议（,部分性发作可分为下列,3,组,：,1,单纯性部分发作：大脑局部异常放电，且只扩散到,局部。,运动性发作、感觉性发作、,自主神经性发作、精神性发作,2,复杂性部分发作（颞叶癫痫）在,1,基础上有意识障碍。（,1,）简单部分发作开始，继之以意识障碍。（,2,）起病即有意识障碍。,3,继发泛化性部分发作,简单部分发作发展到强直一阵挛发作。,3,部分性发作可分为下列3组：1 单纯性部分发作：大脑局部异常,（二）全身性发作（惊厥或非惊厥）,全身性发作的临床改变主要表现为大脑两半球同时受累的发作。意识可能受损并可为首先表现，运动表现为双侧，发作性脑电图一开始就是双侧的，因而推测有大脑两半球广泛的神经元放电,。,即：异常放电涉及全脑，患者突然意识丧失,。,分类：,强直阵挛性发作（大发作）、,失神发作（小发作）、,不典型发作、,强直发作、,阵挛发作、,无张力发作；,癫痫的持续状态；,4,（二）全身性发作（惊厥或非惊厥）全身性发作的临床改变,包括资料不当或不完整，不能分类的所有发作和不能归入现有分类的发作。包括某些新生儿期的发作，婴儿的痉挛、偏侧性发作。,（三）不能分类的癫痫发作,5,包括资料不当或不完整，不能分类的所有发作和不能,癫痫发作的分类,发作类型,特 点,部分性发作,单纯性部分发作,（局灶性发作）,表现为面部或一侧肢体或某肌群痉挛、抽搐、多无意识障碍，是特定部位感觉异常及大脑皮层不同区域异常放电所引起的特有症状。,复杂性部分发作,（精神运动性发作）,通常伴有意识障碍，发作时以精神症状为主，可出现精神失常，常伴有泛化的异常脑电图异常活动。,全身性发作,强直,-,阵挛性发作,（大发作）,突然意识丧失，跌倒在地，先出现全身强直性惊厥，然后转为阵挛性惊厥，面色青紫、口吐白沫，持续数分钟。,失神性发作,（小发作）,多见于儿童，表现为短暂而突发的意识消失、知觉丧失、动作和语言中断但无抽搐，一般持续,5,30s,后迅速恢复。,不典型小发作,与小发作相比，发作和停止过程较慢，,EEG,多样化。,肌阵挛性发作,部分肌群短暂休克样抽动。,癫痫持续状态,通常指大发作持续状态，患者大发作频繁，间歇期甚短或无，持续昏迷。,未能分型的发作,新生儿错乱性发作、婴儿痉挛、间脑癫痫、良性中央区癫痫。,6,癫痫发作的分类 发作类型,抗癫痫药概述,历史,1912,年 苯巴比妥,1938,年 苯妥英钠,1964,年 丙戊酸钠,近,20,多年 ：,合成了许多疗效好，不良反应小、广谱的抗癫痫药物,7,抗癫痫药概述历史7,1.,癫痫药物治疗的有效性,癫痫为慢性疾病，治疗具有长期性，至少,2-3,年，或者更长时间。,多数抗癫痫的药物有一定的毒副作用，患者使用药物的依从性对治疗有很大的影响。,正确选药，合理治疗，,50%,可完全控制，,25%,可明显改善。,8,1.癫痫药物治疗的有效性癫痫为慢性疾病，治疗具有长期性，,2.,筛选抗癫痫药的动物癫痫实验模型,最大电休克动物模型,（,MES,）,用于筛选对大发作,和复杂性部分发作有效的药物；,戊四唑惊厥大小鼠模型,（,PTZ,）,用于筛选对小发作,有效的药物；,电点燃引起的大鼠边缘发作的可作为筛选对复杂性,部分性发作有效药物的模型。,3.,抗癫痫药物的作用方式,1,）直接抑制癫痫灶神经元突发的异常放电；,2,）作用于病灶周围神经元，防止异常放电往皮层 周围扩散。,9,2.筛选抗癫痫药的动物癫痫实验模型最大电休克动物模型（,药物的作用机理,这两种作用的基础与其增强,GABA,（,-,氨基丁酸）介导的突触抑制作用有关，,如,:,1.,降低离子跨细胞膜的通透性：通过阻滞细胞膜电压依赖性钠通道,，抑制,Na+,的内流而降低膜的兴奋性，也有阻滞,T,型钙通道的药物。,2.,激动,GABA,A,受体活性、促进,GABA,介导的氯,通道开放，,Cl,-,顺浓度差跨细胞膜内流增多，细胞膜电位超极化，细胞兴奋性降低。,3.,降低兴奋性氨基酸,-,谷氨酸受体的活性,。,10,药物的作用机理10,第二节 常用抗癫痫药,1,）乙内酰脲类 苯妥英纳,2,）巴比妥类 苯巴比妥、普米酮,3,）琥珀酰亚胺类 乙琥胺,4,）苯二氮卓类 地西泮、硝西泮、氯硝西泮,5,）其他类 卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪,11,第二节 常用抗癫痫药1）乙内酰脲类 苯妥英纳11,苯妥英钠（,大仑丁,）,Phenytoin Sodium,12,苯妥英钠（大仑丁）,苯妥英钠抗癫痫的作用机制,主要减弱或防止病灶发作性放电向皮层的扩散,1,。对,高频异常放电神经元的钠通道具有显著的阻滞作用，降低细胞膜的兴奋性，从而能抑制癫痫病灶神经元的高频异常放电及其放电的扩散。,2,。还与阻滞神经元的,T,型,钙通道,抑制,C,a,2+,的内流有关,。,3,。高浓度时也能抑制神经末梢对,GABA,的摄取和诱导,GABAA,受体增多，从而增强,GABA,介导的突触后抑制作用。,13,苯妥英钠抗癫痫的作用机制 主要减弱或防止病灶发作性放电,临床应用,1,抗癫痫：,大发作（首选）、癫痫持续状态、部分性发作有效。对失神发作（小发作）无效。,用药后可控制发作。,14,临床应用14,临床应用,2,治疗中枢疼痛综合征,如三叉神经痛、舌咽神经痛等,3,抗心律失常,主要通过阻滞,Na,+,通道所引起,15,临床应用2治疗中枢疼痛综合征15,苯妥英钠,体内过程,1.,口服吸收慢而不规则，个体差异明显（,t,max,3-12h,），连续服用治疗量需经,6,10,天才能达到有效血药浓度。临床常用苯巴比妥等作用较快的药物控制发作，然后换用苯妥英钠。更换药物时，加苯妥英钠的同时，逐步撤出以前用的药物，更换的过程需要两药合用,7-10,天。,2.,治疗癫痫持续状态时宜静脉注射。其血浆蛋白结合率约为,90,，大部分经肝药酶代谢为无活性的羟基苯妥英,。,3.,血药浓度的个体差异较大，因而临床用量应注意个体化。肝脏对苯妥英钠的代谢能力有饱和性，药物的消除速率与血药浓度密切相关，中、低浓度时一级动力学方式消除，,t,1/2,为,12-36h,较高浓度时，零级方式消除，血药浓度和,t,1/2,将随给药剂量的增加而大幅度增高和延长。,16,苯妥英钠体内过程1.口服吸收慢而不规则，个体差异明显（tm,苯妥英钠,不良反应,1,局部刺激较大，胃肠道反应，饭后服用可减轻，静脉注射可引起静脉炎。,2,牙龈增生 多见于儿童和青少年（,20%,），从唾液排出的药物刺激胶原组织增生，保持良好的口腔习惯，或停药,3-6,月后自动消失。,3,神经系统反应 眼球振颤、共济失调，原因：个体血药浓度的差异，应监测血药浓度，防止中毒。,4,巨幼红细胞贫血 干扰叶酸的吸收和代谢，抑制二氢叶酸还原酶的活性。防治：甲酰四氢叶酸,5,骨骼系统反应：低血钙、佝偻病、骨软化和骨质疏松，该药诱导肝药酶而加速维生素,D,的代谢。,6,过敏反应（少见）皮疹、粒细胞、血小板减少，再障型贫血,7,禁忌：小儿中毒症状不易察觉，不宜使用；偶致畸胎，孕妇禁用。,17,苯妥英钠不良反应1局部刺激较大，胃肠道反应，饭后服用可减轻,药物相互作用,长期应用,-,对乙酰氨基酚患者,应用苯妥英钠可增加肝脏中毒的危险，并且疗效降低；,苯妥英钠为肝药酶诱导剂，与皮质激素、洋地黄类（包括地高辛）、口服避孕药、环孢素、雌激素、左旋多巴、奎尼丁、土霉素或三环抗抑郁药合用时，可降低这些药物的效应；,长期饮酒可降低苯妥英钠的浓度和疗效，但服药同时大量饮酒可增加血药浓度；与肝药酶抑制剂如：氯霉素、异烟肼、保泰松、磺胺类合用可能降低苯妥英钠代谢，使血药浓度增加，增加苯妥英钠的毒性；与抗凝剂合用，开始增加抗凝效应，持续应用则降低；,18,药物相互作用长期应用-对乙酰氨基酚患者,应用苯妥英钠可增,与含镁、铝或碳酸钙等合用时可能降低苯妥英钠的生物利用度，两者应相隔,2,3,小时服用；,与降糖药或胰岛素合用时，因苯妥英钠可使血糖升高，需调整后两者用量；,原则上用多巴胺的患者，不宜用苯妥英钠；,苯妥英钠与利多卡因或心得安合用时可能加强心脏的抑制作用；,苯巴比妥或扑米酮对本品的影响，变化很大，应经常监测血药浓度；与丙戊酸类合用有蛋白结合竞争作用，应经常监测血药浓度，调整苯妥英钠用量。,与卡马西平合用，后者血浓降低。如合并用大量抗精神病药或三环类抗抑郁药可能癫痫发作，需调整苯妥英钠用量。,19,与含镁、铝或碳酸钙等合用时可能降低苯妥英钠的生物利用度,【,药物过量,】,可出现视力模糊或复视，或行走不稳和步态蹒跚、精神紊乱，严重的眩晕或嗜睡，幻觉、恶心、语言不清。,治疗：无解毒药，仅对症治疗和支持疗法，催吐，洗胃，给氧，升压，辅助呼吸，血液透析。,20,20,苯巴比妥和朴米酮,【,药理作用,】,苯巴比妥的中枢抑制作用，发现苯巴比妥的作用与苯妥英钠相似，也抑制,Na+,内流和,K+,外流，但需较高浓度。对异常神经元有抑制作用，抑制其异常放电和冲动扩散。,扑米酮（,primidone,扑痫酮）在体内代谢成苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。认为这,2,个代谢产物是其抗癫痫作用的基础。具有独立的抗癫痫作用。,21,苯巴比妥和朴米酮 21,【,临床应用,】,苯巴比妥对除失神小发作以外的各型癫痫，包括癫痫持续状态，都有效。但因苯巴比妥中枢抑制作用明显，都不作为首选药，仅癫痫持续状态时常用以静脉注射。但临床更倾向于用戊巴比妥钠静脉注射以控制癫痫持续状态。扑米酮对部分性发作和大发作的疗效优于苯巴比妥；但对复杂性部分发作的疗效不及卡马西平和苯妥英钠。,【,不良反应,】,常见的不良反应为镇静、嗜睡、眩晕和共济失调等。偶可发生巨幼细胞性贫血、白细胞减少和血小板减少。,禁忌：可通过胎盘屏障，可通过乳汁泌出，故孕妇和哺乳期妇女慎用。,22,【临床应用】22,卡马西平（,carbamazepine,）又称酰胺咪嗪,【,药理作用和临床应用,】,卡马西平的作用机制与苯妥英钠相似。治疗浓度能阻滞神经细胞膜,Na,、,Ca2,通道，稳定神经细胞膜，抑制高频放电和阻断突触传递，抑制癫痫灶及其周围神经元放电。,（,1,）抗癫痫 卡马西平是一种安全、有效、广谱的抗癫痫药。,对精神运动性发作（复杂性部分性发作）疗效较好，为首选药之一,，至少,2/3,病例的发作可得到控制和改善。对大发作和局限性发作也有效，临床主要用于精神运动性发作、混合型癫痫及伴有精神症状的癫痫。对小发作、肌阵挛性发作效果差或无效。,（,2,）卡马西平对中枢性痛症（三叉神经痛和舌咽神经痛）有效，其疗效优于苯妥英钠。,23,卡马西平（carbamazepine）又称酰胺咪嗪【药理作用,【,体内过程,】,口