药物化学1（精品）

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,阿司匹林,-,充满生机的百年经典,一、司匹林的结构和化学性质,二、阿司匹林的历史与发展阿斯,三、阿司匹林的药效,四、阿司匹林的不良反应,五、阿司匹林的作用机制,六、阿司匹林的分离、合成与代谢,司匹林的结构和化学性质,结构：,化学性质：,白色针状或板状结晶或粉末。熔点,135,140,。无气味，微带酸味。在干燥空气中稳定，在潮湿空气中缓缓水解成,水杨酸,和乙酸。在乙醇中易溶，在,乙醚,和氯仿溶解，微溶于水，在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中能溶解，但同时分解。该品,1g,能溶于,300ml,水,5ml,醇,10-15ml,醚或,17ml,氯仿。,阿司匹林的历史与发展,阿司匹林是家喻户晓的经典药物之一。早在,1899,年，阿司匹林就作为商品化的药物进入市场。在长达,100,多年的时间里面，阿司匹林可谓创造了人类历史上的一个奇 迹。尽管作为人工合成的药物，阿司匹林算得上是一位长辈，但其前提水杨酸却有着比它更加悠久的历史。,水杨酸的药用价值可以追溯到公元前,3000,年，那是人类已经学会用柳树皮的提取物来止疼。古埃及最早的医药文献,爱博思医药店,也记载了柳树的药用。,1763,年，英国牧师,Edw and Stone,使用柳树皮成功地治疗疟疾热。,1828,年，法国药学家,Henri Leroux,和意大利化学家,Raffaele,从柳树皮中得到了其有效成分水杨苷。然而，尽管纯品已经获得，水杨苷作为药物并不成功。一方面，是因为它难以提取（,Kolbe,后来发明的合成方法解决了这一问题）；另一方面，它具有强烈的酸味和苦味，对胃肠道刺激极大，使患者很不情愿使用。,最早将阿司匹林作为商品化药物的当属德国的拜耳公司。,19,世纪末期,由,Friedrich B ayer,创办的拜耳公司只是一家很小的染料公司。由于当时的染料行业很不景气,Bayer,决定转行,创办了自己的药物所阿司匹林正是在这里诞生的。阿司匹林的发明思路很简单,:,水杨酸有止痛功效,只是由于酸性较强而具有刺激性,那么,通过结构修饰获得的类似物可能仍然具有药用功效,却没有如此强的酸性。事实上,也正是一个简单的化学转化,-,乙酰化,成功地把水杨酸这样一个不讨好的药剂转变成阿司匹林这一明星药物。虽然发明方法已很确定,不过究竟是谁发明了阿司匹林,却颇有一番故事。,1897,年,拜耳公司的职员,FelixHoff man,声称,他在水杨酸分子上装配了一个乙酰基,得到了一种药效更好,副作用小很多的抗炎症药物阿司匹林。据,Hoff man,自称,他是为了给父亲的关节炎找到一种更好的药物而尝试修饰水杨酸的。同时,他还为镇痛药吗啡装上了一个乙酰基,得到了另一种没有成瘾性的镇痛药,-,海洛因。不过,具有讽刺意味的是,没过多久,海洛因就成了比吗啡更加流行的毒品,自阿司匹林问世以来,人们从未间断过对其新功效的研究。除镇痛作用外,它还有退烧、消炎的作用。,1950,年,阿司匹林曾作为销量最好的止痛药,%,而被载入吉尼斯世界纪录。然而,阿司匹林的酸性毕竟刺激胃肠道,随着扑热息痛、布洛芬等镇痛药物相继被开发,阿司匹林便逐渐被替代,这直接导致了,20,世纪,70,年代阿司匹林的销量大幅衰退。但是,20,世纪,80,年代初,人们惊奇地发现,阿司匹林除了可以止痛、退热和消炎外,还具有抗凝血和舒张心血管等作用。并因此可以大大降低心血管疾病患者的死亡率,降低心梗患者第二次的发病率。而且,由于阿司匹林毒副作用小,少量服用不会引起身体不适,现在已成为绝大多数家庭的常备药品。在西方国家,如果遇到感冒发烧,人们的第一反应往往就是使用阿司匹林,这似乎已经成为一种文化,%,。于是,阿司匹林在短暂的沉寂之后再次成为临床一线的明星药物。如今全世界阿司匹林的年消耗量已达,5,万吨之多,足以见其之畅销。,阿司匹林的药效,阿司匹林为非甾体类抗炎药物,具有镇痛、热、抗炎、抗风湿、抗血小板聚集等作用,以前常常用于治疗各种疼痛、关节炎、风湿热、类风湿关节炎、骨关节炎,但是近年来在防止血栓形成方面,广泛用于预防短暂性脑缺血发作、心肌梗死、心房纤颤,人工瓣膜病、动静脉瘘、不稳定型心绞痛等,随着对阿司匹林的作用机制的不断研究发现,该药在各科疾病的诊治有新进展,现阐述如下。,一、预防和降低癌症危险风险,降低结肠癌的危险,:,美国纽约圣卢克斯,-,罗斯福医院中心的一项研究表明,阿司匹林和降低胆固醇的药物 斯塔丁,!,并用,可降低结肠癌的危险。该研究中心对,1 5,万名心脏病患者进行了,3,次研究,所获得的数据表明,这两种常用药同时使用,能杀死早期的癌细胞,医学专家对,1000,名结肠癌的患者进行研究,发现他们服用 阿 司匹 林 后 的发 病 率 下降 了,19%,。长期服用阿司匹林可减少胃癌、乳腺癌风险,:,香港大学研究员通过对,2831,例胃癌患者进行临床观察,长期注射阿司匹林或非类固醇抗炎针剂可使患胃癌的风险减少,22%,。但可用于癌症治疗还为时过早,一家英国研究机构对,8000,名经常服用阿司匹林的妇女进行跟踪调查,结果表明,那些经常服用阿司匹林的妇女乳腺癌的几率比那些不服用阿司匹林的妇女少,28%,。阿司匹林能抗皮肤癌,:,欧洲研究人员发现,用来治疗头痛的阿司匹林,不但有减少心脏病风险的功效,还能帮助减少皮肤癌和晒斑发生。阿司匹林可防妊娠毒血症芬兰有研究发现,让可能出现妊娠血症的孕妇服用少量阿司匹林,可起到预防作用。在女性怀孕,12 14,周时,通过超声波对子宫进行检查,当发现孕妇可能出现妊娠血症后,让其服用阿司匹林,胎儿发育不全因母亲服用少量阿司匹林而受到很大影响。,二、阿司匹林可防妊娠毒血症,科学家指出,阿司匹林能促进免疫力分子,-,干扰素和白细胞介素,-1,的生成。由此可以推论并经临床实践证明,阿司匹林不仅具有免疫增强作用,还有助于预防,70,岁以上的老年人因机体衰老而导致的记忆力减退。阿司匹林可以使人体角膜织保持弹性,这是因为阿司匹林能抑制角膜组织中糖元的生成,故能延续角膜老化过程。,三、增强机体免疫力和抗衰老作用,科学家指出,阿司匹林能促进免疫力分子,-,干扰素和白细胞介素,-1,的生成。由此可以推论并经临床实践证明,阿司匹林不仅具有免疫增强作用,还有助于预防,70,岁以上的老年人因机体衰老而导致的记忆力减退。阿司匹林可以使人体角膜组织保持弹性,这是因为阿司匹林能抑制角膜组织中糖元的生成,故能延续角膜老化过程。,四、阿司匹林预防糖尿病的作用,美国国家胆固醇教育计划成 人治疗组第,3,次 报告,(NCEPATP ),指出,糖尿病是冠心病的等危症。糖尿病人群心血管事件发生、死亡率高的原因在于动脉粥样硬化和血栓形成,体外研究显示糖尿病患者血小板对促血小板聚集剂反应性极高,一个主要原因是其产生的血栓素明显增高。阿司匹林通过阻断环氧化酶进而抑制血小板合成血栓素,从而达到抑制血小板聚集、防止血栓形成的作用。,2006,年,ADA,指南进一步肯定了阿司匹林在糖尿病患者心脑血管防治中的重要地位,推荐如下,:,对心血管事件危险增高的糖尿病患者使用阿司匹林作为心血管疾病一级预防,包括年龄,40,岁或有下述任一危险因素者,(,心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿,),。对下述糖尿病患者使用阿司匹林作为心血管疾病二级预防,合并心肌梗死、血管旁路术、卒中,/TIA,、外周血管疾病、间歇性跛行或心绞痛者。,五、保护心脏和血管,在发生急性心肌梗死的情况下,阿司匹林是一种速效救命的治疗药物,能够使堵塞的血管重新畅通。通过抑制在血管内结团并堵塞血管的血小板聚集,而且在心肌梗死和动脉硬化加剧的情况下,血管里开始发生炎症,阿司匹林正好发挥抗炎作用抑制炎症。,六、预防糖尿病视网膜病变,最近研究者报告,相对低浓度的阿司匹林可预防糖尿病性视网膜病鼠模型的微血管病。哈佛医学院的,M ara Lo renzi,博士说,:,在我们能够建议人们使用阿司匹林预防糖尿病性视网膜病之前,我们需要更好的弄清最低有效剂量,以及药物靶向视网膜血管的过程。,七、睡前服用阿司匹林可降血压作用,西班牙,H er m i da,等进行的前瞻性研究显示,睡前服用阿司匹林具有轻度的降血压作用,而在早晨服药就没有类似的作用。综上所述,阿司匹林的临床作用突显重要,对很多疾病的治疗有独特的优势,阿司匹林应用百年不衰,大大降低了癌症和心脑血管疾病的致残率和致死率。但是临床上医生要给予合理的使用,在剂量上、时间上、频率上,对人群的适应证、禁忌证要高度重视,严禁不合理使用导致不良反应发生,如出血、胃黏膜损伤或者胎儿畸形等,因此临床上医生要掌握阿司匹林的应用新进展,给予合理恰当的应用。,阿司匹林的不良反应,一、过敏反应,二、胃黏膜损伤,三、肝损害,四、出血、溶血、造血功能障碍,五、肾损害,六、神经精神症状,常见和不常见的不良反应,常见的不良反应：,有恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛（由于该品对胃粘膜直接刺激引起）等胃肠道反应（发生率 39%）。,胃肠道出血或溃疡，表现为血性或柏油样便，胃部剧痛或呕吐血性或咖啡样物，多见于大剂量服药患者；据报道每天服用 46g者有 70%每天出血 310ml，有溃疡形成者出血量可更多，并可引起失血性贫血；服用肠溶片剂很少有胃肠刺激反应。,支气管痉挛性过敏反应，表现为呼吸短促、呼吸困难或哮喘、胸闷,皮肤过敏反应，表现为皮疹、荨麻疹、皮肤瘙痒等。,肝、肾功能损害，与剂量大小有关，尤其是剂量过大使血药浓度达 250g/ml时易发生。损害均是可逆性的，停药后可恢复。,不常见的不良反应（发生率3%）：,阿司匹林的作用机制,细胞中的花生四烯酸以磷脂的形式存在于细胞膜中。多种刺激因素可激活磷脂酶,A,，使花生四烯酸从膜磷脂中释放出来。游离的花生四烯酸在（,COX,）的作用下转变成前列腺素,G2,（,PGG2,）和前列腺素,H2,（,PGH2,）。在体内有两种同工酶：,COX-1,与,COX-2,，两者都作用于花生四烯酸产生相同的代谢产物,PGG2,和,PGH2,。,COX-1,是结构酶，正常生理情况下即存在，主要介导生理性前列腺素类物质形成。,COX-2,是诱导酶，在炎性细胞因子的刺激下大量生成，主要存在于炎症部位，促使炎性前列腺素类物质的合成，可引起炎症反应、发热和疼痛。血小板内有血栓素,A2,（,TXA2,）合成酶，可将,COX,的代谢产物,PGH2,转变为,TXA2,，有强烈的促血小板聚集作用。血管内皮细胞含有前列环素（,PGI2,）合成酶，能将,COX,的代谢产物,PGH2,转变为,PGI2,，它是至今发现的活性最强的内源性血小板抑制剂，能抑制,ADP,、胶原等诱导的血小板聚集和释放。血小板产生,TXA2,的与内皮细胞产生,PGI2,的之间的动态平衡是机体调控血栓形成的重要机制。,阿司匹林可使,COX,丝氨酸位点乙酰化从而阻断催化位点与底物的结合，导致,COX,永久失活，血小板生成,TXA2,受到抑制。血小板没有细胞核不能重新合成酶，血小板的,COX,一旦失活就不能重新生成，因此阿司匹林对血小板的抑制是永久性的，直到血小板重新生成。血小板的寿命约,7,10,天，每天约有,10%,的血小板重新生成，每天,1,次的阿司匹林足以维持对血小板,TXA2,生成的抑制。内皮细胞是有核细胞，失去活性的可在数小时内重新合成。总体来说阿司匹林可充分抑制血小板具有促栓活性的,TXA2,的合成，而对内皮细胞具有抗栓活性的,PGI2,影响不大。因此小剂量的阿司匹林发挥的是抗栓作用。,阿司匹林的分离,自然界中并不存在天然的乙酰水杨酸。但其前体却可以从很多植物中提取得到。其中最著名的便是白柳,(sali x alba),这也是水杨酸最早的天然来源。水杨酸的提取过程包括,:(1),叶片研磨,;(2),加入三氯乙酸、乙醚等溶剂浸提,离心分离,真空旋干,;(3),甲醇 乙酸混合液溶解,盐酸酸化,乙醚提取等步骤。但是,植物体内水杨酸含量并不很高,从自然界中提取水杨酸费时费力,还要使用大量的有机溶剂和强酸、强碱,因而现今已较少使用