中药毒性物质基础研究进展课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Company Logo,中药毒性物质基础研究进展,名词解析,中药毒性物质基础：,指中药中某些有毒、或者对人体产生刺激性的化学成分的总称。这些化学成分可能是中药中的原型成分，也可能是炮制过程中产生的新成分，还有可能是进入体内经过代谢形成的原药物中没有的毒性成分。,背景简介,研究背景,世界上约有,65%-80%,的人服用草药，中草药的发展和广泛应用，为人类防病和治病发挥了极大的作用。中草药一向被认为具有毒副作用少、使用安全的特点。,但是近年来有关中药引起的不良反应和药源性疾病的报道日趋增多，如日本的“,小柴胡汤事件,”、新加坡的“小檗碱事件”和国际上报道的“,中草药肾病,”及,07,年出现的中药注射剂不良反应等事件。英国药物安全机构检测称复方芦荟胶囊汞含量超过英国标准,11.7,万倍，何首乌会引发肝炎和黄疸不良反应，等等。中药安全性问题引起了国内外医学界的广泛关注。,中草药肾病,90,年代初比利时出现因服用含中药广防己的减肥药导致肾功能衰竭的报道，并称此种病为“,中草药肾病,”。,96,年以来，世界多个国家和地区也先后报告了不少类似病例。,后经调查证实，原减肥药处方中的汉防己被错用成完全不同植物属种的广防己。目前已公认广防己含有的马兜铃酸是导致肾损害的物质。,马兜铃酸肾病,99,年后,我国学者陆续报告了马兜铃类植物药所致 的各种肾病病例,并多次报告马兜铃酸对肾小管上皮细胞毒性作用等研究结果,提出马兜铃酸可能是引起,“,中草药肾病,”,的主要毒性物质,建议将其命名为“,马兜铃酸肾病,”。,研究意义,有些药物的毒性成分并非其有效成分，我们可以在制剂过程中去除；有些药物的有效成分即是毒性成分，在过量使用或滥用的情况下均会引起中毒，那么，必须明确产生毒性作用的化学物质基础，通过控制使用剂量，炮制加工或者配伍其他药味，最大限度的降低毒性，为合理开发和利用有毒中药提供科学的理论依据，加快中药现代化和国际化进程。,研究进展,马兜铃酸类,生物碱类,强心苷类,苷类 皂苷类,氰苷类,毒蛋白,萜与挥发油类,有毒重金属类,多肽类,鞣质类,强心甾体类,马兜铃酸临床研究,大量的临床研究分析证实，马兜铃酸肾病是特有的一类主要表现为肾小管间质损害的肾病。,中日友好医院对,1998,年以来,3,年收治的,58,例马兜铃酸肾病病人进行临床病理分析,结果表明其中的,47,例慢性马兜铃酸肾病病人多在较长时间小量间断服药后发生。病因明确,病理以寡细胞性肾间质纤维化、临床以慢性进行性肾衰竭为主要表现。,生物碱类,有毒生物碱及所属中药品种,乌头碱,：川乌、草乌、附子、天雄、雪上一枝蒿等,雷公藤碱,：雷公藤和昆明山海棠,番木鳖碱,：马钱子,莨菪碱,：曼陀罗、洋金花、天仙子、闹羊花等,苦楝碱,：苦楝子,麻黄碱,：麻黄,吡咯里西啶生物碱,：紫草、菊科、豆科、兰科,秋水仙碱,：光慈菇和山慈菇等,常山乙碱,：常山,长春新碱,：长春花,生物碱毒性作用研究,吡咯里西啶生物碱,：目前从,6000,多种植物中分离发现了,660,多种吡咯里西啶生物碱及其氮氧化衍生物，其中一半以上为有毒生物碱。吡咯里西啶生物碱作用的直接靶器官为肝脏，在体内通过代谢活化而致毒，可引起肝细胞出血性坏死、肝巨红细胞症及静脉闭塞症等,所以又称为肝毒吡咯里西啶生物碱。此外，还会引起肺脏、肾脏、神经和胚胎毒性，致突变和致癌等。,秋水仙碱,：在体内化合成氧化二秋水仙碱，对消化道、泌尿系统可产生严重的刺激症状，抑制神经系统，使中枢麻痹，降低体温，抑制呼吸中枢，引起呼吸活动障碍。,长春新碱,：在,3gmL,-1,浓度下,可造成坐骨神经干的兴奋阈值显著升高,同时传导信号的峰值也有显著下降,可造成神经干损伤,使下肢无力或无法控制。,强心苷类,强心苷类在夹竹桃科、百合科、萝藦科、十字花科、桑科、卫矛科植物中较普遍。,常见的含强心苷的中药有罗布麻、羊角拗、铃兰、冰凉花、万年青、见血封喉、夹竹桃、北五加皮、杠柳、蟾酥、玉竹、白屈菜、葶苈子等。,强心苷毒性作用研究,强心,苷,分子中有一个,C17,位被不饱和内酯环取代的甾体母核。其主要作用是延长传导时间，兴奋心肌，增加心肌输出量。,许多植物所含强心,苷,中的对心脏有显著作用的甾体,苷,类，能使心肌收缩增强，心率减慢。其共同特点是小剂量有强心作用，较大剂量或长时间应用可致心脏发生收缩性停止而导致死亡。,其临床表现缺乏特异性，具体表现为胃肠道反应恶心、呕吐、心律失常、心肌损害，神经及精神症状，尿少、视觉异常等，最终因心律失常而死亡。,皂苷类,根据碳骨架的不同可分为三萜皂苷和甾体皂苷。,三萜皂苷：主要存在于五加科、豆科、远志科和葫芦科。甾体皂苷：主要存在于薯蓣科、百合科和玄参科。,含皂苷类的有毒中药包括：,柴胡、商陆、三七、木鳌子、白头翁、川楝、皂荚、黄药子、木通、土牛膝等。,皂苷类成分的毒性主要集中发生于胃肠道系统、肝脏、肾脏和生殖系统。,皂苷类毒性作用研究,柴胡皂苷：柴胡皂苷可致大鼠明显的肝毒性损伤，既可致肝功指标的改变，又可致肝细胞器质性病变，其导致大鼠肝毒性损伤途径与氧化损伤机制密切相关。柴胡皂苷,d,对人肝细胞,L-O2,具有较强的体外肝毒性，其机制可能是诱导细胞膜通透性增加从而导致细胞损伤或坏死，而不是诱导细胞凋亡。,三七总皂苷：有研究发现，三七总皂苷可剂量和时间依赖性地引起肝灌流液中谷丙转氨酶（,ALT,）、谷草转氨酶（,AST,）及乳酸脱氢酶,(LDH),活性增加，其中，,5.0 gL,-1,剂量灌流组的肝脏组织中丙二醛,(MDA),含量显著增加，总巯基、蛋白巯基和超氧化物歧化酶,(SOD),活性显著下降。推测其可通过,氧化损伤引起大鼠肝脏损伤。,皂苷类毒性作用研究,有人考察了来源于百合科植物的,29,种,C-27,甾体皂苷对人类精子的抑制作用，并对其构效关系进行了分析。结果发现其中,12,种皂苷具有抑精作用。,某些三萜皂苷类成分的长期使用会影响雄性生殖系统和胚胎发育，如损伤睾丸、直接杀灭精子等，其机制可能与增强细胞膜脂质过氧化、破坏精子顶囊和细胞膜结构及功能等有关。,氰苷类,毒性成分为氰苷的中药：,白果、苦杏仁、桃仁、郁李仁、枇杷仁、火麻仁、樱桃仁、木薯等。,氰甙，可水解成氰离子及氢氰酸，其中氢氰酸有剧毒，是一种强烈的细胞毒物质，少量的有显著治疗作用，而较大量的氢氰酸对延续脊髓生命中枢有先兴奋后麻痹，且抑制体内酶的活性，阻碍新陈代谢，引起组织窒息而中毒，甚至引起死亡，人的致死量约为,0.05g,。,毒蛋白类毒性作用研究,苦楝：苦楝皮外层的栓皮毒性最大，其主要成分苦楝素为毒性蛋白，能使大脑皮层麻痹，导致皮层下的中枢抑制解除，出现迷走中枢神经兴奋，继而麻痹。对胃肠道、心肌、肝肾都有不同程度的刺激性和毒性。苦楝素口服常用量,120125mg/,次，每日一次，其中毒量与常用量很接近，不宜长期连续服用，以免蓄积中毒。,苍耳子：苍耳子油毒蛋白常常损害肝、心、肾等内脏实质细胞，出现肝坏死，黄疽，心律不齐，蛋白尿。用量过大,(30g,以上,),或误食苍耳子,10,枚以上可致中毒。,毒蛋白类毒性作用研究,蓖麻子：蓖麻毒素即蓖麻毒蛋白，毒性很强，易伤害肝肾等实质细胞，发生浊肿、出血、坏死、碳水化合物代谢紊乱等。蓖麻毒蛋白较砒霜的毒性还大,7mg,即可使成人死亡。,47,岁小儿服蓖麻子,27,粒可引起中毒、致死,成人,20,粒可致死。其中毒常有较长一段潜伏期,大多发生在口服,l3,日。,巴豆：巴豆毒素为一种毒性球蛋白，含脂肪油,(,巴豆油,)4060%,。巴豆毒素对动物毒性极大，能溶解红细胞，使局部细胞坏死、变性。巴豆油服,l/4,滴，即有猛烈的腹泻,服至半滴，即产生严重口腔刺激症状及胃肠炎，内服,20,滴可以致死。,萜类与挥发油类毒性作用研究,艾叶中,挥发油,可引起肝细胞代谢障碍，发生中毒性肝炎，亦可使中枢神经过度兴奋，引起惊厥。,川楝子是含萜类肝脏毒性中药中最典型的一类药物,主要活性成分是,呋喃三萜,类物质川楝素,能引起急性中毒性肝炎,出现转氨酶升高、黄疸、肝大叩肿。,黄药子,二萜内酯,类成分黄独素,B(150 mg/kg),单次给药，小鼠血清肝损伤指标,ALT,和,AST,均显著升高，提示黄独素,B,可诱导小鼠的急性肝毒性。,倍半萜类,毒素中的痉挛性神经毒素,(,莽草素、马桑内酯等,);,具有强烈皮肤刺激作用和促癌作用的,法波醇酯,(,巴豆醇酯，瑞香毒素等,),。,有毒重金属类,重金属中对人体毒害最大的有,:,铅、汞、砷、镉等。这些重金属在水中不能被分解，人饮用后毒性放大，与水中的其他毒素结合生成毒性更大的有机物。,含有这类有毒重金属的中药有砒霜、朱砂、水银、轻粉、雄黄、,密陀僧、广丹、铅粉,等。,有毒重金属类毒性作用研究,含铅的有毒中药：有密陀僧、广丹、铅粉等。铅是多亲和性毒物，主要损害神经、造血、消化和心血管系统。急性中毒者多以消化道症状为主。慢性中毒者多为积蓄中毒，多发性神经炎、腹绞痛、贫血、脑水肿等。,含汞中药：朱砂、轻粉、水银等。汞为一种原浆毒，汞化物对人体有强烈的刺激性和腐蚀性，并能抑制多种酶的活性，引起中枢神经与植物神经功能紊乱。含汞剂中药对肾脏的损害最为突出，汞剂经呼吸道吸入，消化道吸收，外用通过皮肤，粘膜等途径侵入人体。汞盐被吸收入血后，以肾脏蓄积最多，肝脏次之。最小致死量为,70mg,。,多肽类,毒性成分为多肽类的中药有：毒蕈伞、紫菀、血色蕈、鹅茭蕈等。,毒蕈伞对肝脏损害最重，其毒素为毒伞肽和毒肽，毒肽作用于肌动蛋白的聚合,),解聚体循环,从而损害细胞膜的功能，使肝细胞蛋白合成受到抑制引起肝脏损害。,血色蕈，鹅茭蕈中含有一类剧毒物质,蘑菇肽，以结构上来看，可分为毒蕈环肽,(amatoxin),和次毒蕈环肽,(phallatoxin)2,种，以前者毒性最大，中毒时上吐下泻似霍乱症状，,8 h,后毒性进入肝脏，引起肝细胞坏死。,鞣质类,含鞣质类的有毒中药包括：五倍子、石榴皮、诃子,、四季青、地榆、虎杖、老虎泡叶、橡碗、黄沧叶、酸枣根皮,等,鞣质是复杂的多元酚类化合物，广泛存在于各种植物，一般分为缩合鞣质和可水解鞣质。,研究表明，缩合鞣质的毒性较低，对肝脏无毒或只有轻度损害，而可水解鞣质的毒性较高，是直接肝脏毒，长期大量应用可引起肝小叶中央坏死、脂肪肝、肝硬化。,其中五倍子中含有大量可水解鞣质，进入机体后几乎全部被分解成倍酸与焦倍酸，极大量时可引起灶性肝细胞坏死。,强心甾体类,两栖纲无尾目蟾蜍科动物中华大蟾蜍或黑眶蟾蜍的耳后腺及皮肤腺所分泌的白色浆液，经加工制成的,蟾酥,，为重要,强心药,之一。其强心成分属强心甾体化合物。,其结构为类似强心甙元而有毒性的蟾毒配基类化合物。中毒症状出现时间多在,30,60,分钟后，首先有上腹不适，继则恶心呕吐，口唇青紫，四肢发麻，头昏嗜睡，甚至昏迷、心悸、心慌，以至休克，多数病人有心动过缓伴心律不齐及不同程度的房室或窦房传导阻滞。,