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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2016-1-18,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2016-1-18,#,阿卡波糖心血管获益的机制探讨,中国人民解放军总医院,陆菊,明,近年来，多项,2,型糖尿病,患者心血管结局研究结果公布。研究结果引起,了世界范围的广泛,关注,ACCORD,研究：强化,降,糖治疗组,患者全因死亡率和心血管,死亡率升高,ACCORD,研究结果显示强化降糖对既往发生,过心,血管事件或存在多项心血管危险因素的,2,型糖尿病患者主要心血管终点事件无显著影响，强化降糖,组患者,全因死亡率和心血管死亡率明显升高,N Engl J Med 2008;358:254559,Meta,分析：二,甲双胍的心血管,获益具有局限性,Diabetes Obes Metab. 2011 Mar;13(3):221-8,对,35,项随机对照试验的荟萃分析显示，二甲双胍的心血管获益局限于与安慰剂或未治疗人群的比较（,p=0.031,），与其他降糖治疗组比较，二甲双胍在心血管事件方面并无显著的危害或获益（,p=0.89,）,SAVOR-TIMI53,研究：沙格列汀未能降低,T2DM,患者心血管事件风险,N Engl J Med. 2013,Oct 3,纳入,16492,例曾发生心血管事件或有心血管事件危险因素的,2,型糖尿病患者，受试者分别接受沙格列汀或安慰剂治疗，中位随访时间为,2.1,年。结果显示，沙格列汀不增加心血管死亡、心梗或缺血性卒中的复合终点事件,EXAMINE,研究：阿格列汀未能降低,T2DM,患者心血管事件风险,N Engl J Med. 2013 Sep 2,纳入,5380,例糖尿病合并急性心梗,或不稳定性心绞痛患者，在已有降糖和心血管药物治疗基础上，随机给予阿格列汀（,6.2525 mg/d,） 或安慰剂，中位随访,18,个月。,当前，多项降糖药物的心血管结局研究,均未能获得理想结果。,理想,的降糖,药物，应在降低,血糖的同时,，亦能够,降低患者心血管事件风险,2013 ESC/EASD,指南：,阿卡波糖是可以减少,心血管事件,风险的降糖药物,Eur Heart J. 2013 Oct;34(39):3035-87,药物,研究,罗格列酮、吡格列酮,心血管安全性受质疑,（,N Engl J Med2007;356:2457 2471,）（,PROactive,）,二甲双胍,显著降低,MI,和死亡风险（,UKPDS,）,阿卡波糖,显著减少,IGT,患者心血管事件及心血管死亡,（,STOP-NIDDM,）,那格列奈,未能减少,IGT,患者,CV,风险,（,N Engl J Med2010;362:1463 1476,）,SGLT-2,抑制剂,尚缺乏大型研究结果,GLP-1,受体激动剂,尚缺乏大型研究结果,沙格列汀、阿格列汀,无心血管获益,（,SAVOR-TIMI 53,）（,EXAMINE,）,2013 ESC/EASD,指南对降糖药物心血管安全性的说明,Framingham Offspring,研究：,2hPG,增加,CVD,事件风险,独立于空腹血糖和糖化血红蛋白,0.741,0.745,0.741,0.740,0.749,0.752,曲线,下面积,95% CI,0.929,1.115,1.151,*,相对危险度,HbA,1c,(,每增加,0.71%),95% CI,1.232,*,1.42,*,1.182,*,相对危险度,2hPG (,每增加,2.1 mmol/l,）,95% CI,1,.02,4,0.868,*,1.088,*,*,相对危险度,FPG (,每增加,0.7 mmol/l),模型,6,模型,5,模型,4,模型,3,模型,2,模型,1,PPG+HbA,1c,FG+HbA,1c,FG+PPG,经,CVD,危险因素校正,Meigs JB, et al. Diabetes Care 2002;25:1845-1850.,* P.05; * P.01; * P.001,阿卡波糖：,机制独特， 降低餐后血糖,进餐后血糖变化,十二指肠,空肠,回肠,没有阿卡波糖,有阿卡波糖,空肠,回肠,空肠,回肠,未,服用,阿卡波,糖,服用,阿卡波,糖,碳水化合物吸收,碳水化合物,阿卡波糖,：降低餐后血糖，改善血糖波动,#P,0.05,第一天（,无阿卡波糖）,第三天（,有阿卡波糖）,血糖（,mg/dL,）,300,250,200,150,100,50,0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,时间（,h,）,#,#,对,10,例接受阿格列汀,25 mg/,日治疗的,T2DM,患者，连续进行,3,天的动态血糖监测，第二天和第三天联合阿卡波糖,300mg/,日。取第一天和第三天的血糖监测记录进行对比，结果显示联合阿卡波糖后血糖波动显著改善,MAGE,（,mmol/L,）,24hPGSD,（,mmol/L,）,D1,3.66,1.53,D3,2.16,0.9,P,0.001,0.01,Endocr J. 2013;60(4):431-9.,Meta,分析：阿卡波糖,全面改善血糖控制，节约胰岛素分泌,FPG,（,mmol/L,）,PPG,（,mmol/L,）,HbA1c,（,%,）,餐,后,1h,胰岛素水平,（,pmol/L,）,-40.8,0,-20,-40,-60,纳入了,41,项评估,糖苷酶抑制剂降糖疗效的研究，对其中使用阿卡波糖的,30,项研究进行了,Meta,分析,Diabetes Care. 2005 Jan;28(1):154-63,既往认为：阿,卡波糖降低餐后血糖，改善血糖波动,，不导致低血糖，从而,降低,T2DM,患者心血管疾病的发病,风险,近年来，多项基础,/,临床研究发现了阿卡波糖对于患者其他心血管危险因素的显著作用,阿卡波糖降低心血管疾病,风险的可能机制：,包括,餐后,血糖,升高,在内,的心血管危险,因素，在使用阿卡波糖治疗后得到全面,改善,传统心血管疾病危险因素,年龄,性别,遗传因素,肥胖,/,胰岛素抵抗,高血压,高脂血症,高血糖,吸烟,/,饮酒,精神压力,肠道激素,糖尿病与心血管疾病的共同治疗靶点,Current Opinion in Pharmacology 2013, 13:9961001,Am J Cardiol. 2011 Aug 2;108(3 Suppl):33B-41B.,肠道激素对能量代谢的调控：,降低食欲，改善血糖，增加能量消耗,肠道激素对心血管系统的作用,肠道菌群,探讨,糖尿病,与,心血管疾病关系的新方向,宏基因组关联,分析发现：,2,型糖尿病患者的肠道菌群较血糖正常者发生显著改变。同时，某种肠道细菌,akkermansia muciniphila,被发现可以显著减轻代谢综合征模型小鼠的体重，改善胰岛素抵抗，降低血糖水平，,Tilg H, et al. Gut 2014;63:15131521,Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Jan;2(1):46-55,HbA1c,7%,7%HbA1c8%,HbA1c,8%,与,基线相比,HbA1c,平均改变（,%,）,MARCH,研究：中国新诊断,T2DM,患者，,阿卡波糖降糖疗效与二甲双胍相当,评价在中国新诊断,2,型糖尿病患者中，阿卡波糖,100mg tid,和二甲双胍,1.5g QD,的降糖疗效，纳入患者,788,例，主要观察终点为第,24,和第,48,周时的,HbA1c,变化,MARCH,研究：不同,基线,HbA1c,患者,阿卡波糖均改善胰岛素抵抗,HOMA-IR,下降的幅度,MARCH,研究后续分析结果，未发表,.,MARCH,研究,：阿卡波糖,100mg tid,降低,T2DM,患者,体重，优于,二甲双,胍,1500,mg,/d,与基线相比体重改变（,kg,）,70.10,70.68,70.10,70.68,P=0.0194,P=0.0054,阿卡波糖,二甲双胍,MARCH,研究主要评价阿卡波糖,100mg tid,和二甲双胍,1.5g QD,对中国新诊断,2,型糖尿病患者的降糖疗效，纳入患者,788,例，主要观察终点为,第,24,和第,48,周时的,HbA1c,变化,Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Jan;2(1):46-55,阿卡波糖帮助胰岛素,治疗患者,体重控制,Diabetes, Obesity and Metabolism,9,2007:853-858,n=163,，初始胰岛素治疗患者随机分两组：一组使用阿卡波糖,100mg tid,，一组采用相应剂量的,安慰剂,治疗,20,周，观察两组,HbA1c,及其他代谢指标的改变,体重（,kg,）,BMI,（,kg/m,2,）,基线,治疗后,AGI,治疗降低代谢综合征患者的内脏,脂肪,内脏脂肪,(cm,2,),生活方式改变,+AGI,周,400,300,100,0,200,500,0,12,p0.037,0,12,p0.0001,生活方式,干预,生活方式,干预,-10,-20,-30,0,内脏脂肪减少的,比例,(%),AGI,AGI:,-,葡萄糖苷酶抑制剂,Shimabukuro M et al. Int J Cardiol,2013,;,167,:,210813,STOP-NIDDM,研究,：,阿卡波糖,显著,降低,IGT,患者高血压发病风险,JAMA. 2003 Jul 23;290(4):486-94,多中心、双盲、安慰剂对照、随机试验，纳入,1429,例,IGT,患者。比较其,使用阿卡波糖干预,3,年后，对心血管疾病的影响，共,714,例患者,接受阿卡波糖治疗，,结果显示,：阿卡波糖能够,显著降低,IGT,患者高血压，心肌梗死和任一心血管事件的发病,风险,血压,平均,改变,(mmHg),3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0,0.5,收缩压,舒张压,P,0.001,P,0.01,安慰剂,阿卡波糖,34%,高血压发病率,P= 0.007,甘油三酯,总胆固醇,LDL-,胆固醇,与安慰剂组比较,P,=0.0162,0.23 mmol/L,LDL/HDL,比值,-0.45 mmol/L,-0.89 mmol/L,-0.89 mmol/L,与安慰剂组比较,P,=0.0062,HDL-,胆固醇,-0.84,与安慰剂组比较,P,=0.0013,Essen-II,研究：对,96,例非胰岛素依赖性糖尿病患者进行的研究，随机分成,2,组,，阿卡波糖,100mg,tid,和安慰剂组，治疗,24,周,Am J Med. 1997;103:483490,阿卡波糖调节糖尿病患者空腹,血脂,水平,阿卡波糖,阻断血小板活化途径,研究纳入,48,例未经治疗的,2,型糖尿病早期患者，随机分阿卡波糖,100mg tid,组或安慰剂组治疗,20,周，测量尿,11-,脱氢血栓素,B2,（血小板激活标记物）,与,8-,异构前列腺素,F2,（脂质过氧化,反应标记物）,Journal of Thrombosis and Haemostasis, 8: 828837,*阿卡波糖治疗前后的差异,P,0.05,空腹 餐后,血浆,GLP-1,（,pmol/L,）,阿卡波糖治疗前,阿卡波糖治疗后,阿卡波,糖显著提高中国,T2DM,患者,空腹,和餐后,GLP-1,水平,Cardiovasc Diabetol.2013 May 4;12:73.,纳入,24,例未接受药物治疗的,T2DM,患者，给予阿卡波糖治疗,24,周，,(,平均日剂量,268 mg),阿卡,波糖治疗前和治疗后血浆,GLP-1,平均值,MARCH,研究证实：阿卡波糖显著持续升高,GLP-1,水平,0min 30min 120min 180min,0min 30min 120min 180min, p0.01,与基线比较,平均血浆,GLP-1 (pM),GLP-1,相对于基线变化值,阿卡波糖,二甲双胍,平均血浆,GLP-1 (pM),Yang WY,et al. The Lancet Diabetes 2(1):46-55.,阿卡波糖,增加餐后,CCK,和,PYY,水平,12,份血浆样品来源于服用,476kcal,放射性标记的混合,餐的个体,实线：服用,100mg,阿卡波糖,虚线：未服用阿卡波糖,CCK,：肠促胰酶,肽；,PYY,：人多肽,YY,Am J Physiol,Gastrointest,Liver,Physiol.2001;281(3,):,G752-G763,阿卡波糖的心血管获益,机制,1.,有效改善血糖控制，节约胰岛素分泌,6,.,对胃肠道激素的调节作用,7,.,对肠道菌群的调节作用,2,.,降低体重，减少内脏脂肪，改善胰岛素抵抗,3,.,降低新发高血压风险,4,.,改善血脂,异常,5,.,阻断,血小板活化途径,Cardiovascular Diabetology 2014, 13:81,小结,近期的降糖药物心血管结局研究未能获得预期结果，寻找具有心血管获益的降糖药物依然是重要的研究方向。,既往观点：阿卡波糖通过降低餐后血糖，改善血糖波动降低心血管时间风险,最新研究提示：阿卡波糖全面改善糖尿病患者的心血管危险因素，可能是其减少心血管事件风险的重要机制,
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