免疫毒理第五

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,免疫毒理学,第一页，共五十三页。,免疫毒理学immunotoxicology是研究外源化学物和物理因素等对机体免疫系统的损害作用、生物学机制及其危险度评价与管理，在免疫学和毒理学根底上开展起来的一门毒理学分支学科。,定义的提出,1984年，国际化学品平安规划署IPCS和欧共体委员会CEC共同组织了“免疫系统是毒物损伤的靶的研讨会，会议对免疫毒理学进行了上述定义，并达成共识。,会议提出了免疫毒性评价必不可少的两个步骤：, 药物和化学物对免疫系统毒性的鉴定, 免疫毒性的危险度评价,第二页，共五十三页。,各种免疫器官和组织、免疫细胞及免疫分子共同构成了复杂的免疫系统，这是机体免疫功能正常发挥的物质根底,第一节 免疫生物学根底概述,第三页，共五十三页。,一、免疫系统的组成及其功能,粘膜相关,淋巴组织,完整的免疫系统由免疫器官和组织、免疫细胞及免疫分子所组成。,第四页，共五十三页。,免疫系统可以识别自身和非己抗原，对自身耐受，且去除非己，维持内环境的稳定，表现为免疫防御、免疫自稳和免疫监视三大功能。,第五页，共五十三页。,一免疫器官和组织,第六页，共五十三页。,骨髓：,B,淋巴细胞发育成熟的场所。,胸腺：由胸腺基质细胞和胸腺细胞组成。是,T,淋巴细胞尤其是,+,T,细胞发育的场所。胸腺基质细胞与胸腺细胞的相互作用，对,T,细胞的发育是至关重要的。,第七页，共五十三页。,脾脏,T：35%,、,B：55%M：10%,淋巴结,T：75%,、,B：25%,第八页，共五十三页。,粘膜相关淋巴组织,在呼吸道、肠道及泌尿生殖道的黏膜上皮细胞下，均聚集有无包膜的淋巴组织。在小肠黏膜上皮细胞间存在一类,T,细胞称上皮淋巴细胞。即：,+T,细胞特异免疫应答；,+T,细胞固有免疫应答,第九页，共五十三页。,二免疫细胞,免疫细胞immunocyte广义地指对抗原物质产生特异性和非特异性免疫应答的各种细胞。大体上分为免疫活性细胞、辅佐细胞和其它细胞三类。,第十页，共五十三页。,1免,疫,疫活性,细,细胞,immunoconpetent cell, ICC,指能识,别,别特异,性,性抗原,以,以及受,抗,抗原刺,激,激后向,母,母细胞,转,转化、,分,分裂增,殖,殖并分,化,化为能,产,产生免,疫,疫效应,物,物质,如,如抗体,、,、淋巴,因,因子,的,的淋巴,细,细胞群,，,，包括T淋巴,细,细胞和B淋巴,细,细胞。,第十一,页,页，共,五,五十三,页,页。,淋巴细,胞,胞Lymphocyte,分B细,胞,胞和T,细,细胞，,分,分别来,源,源于骨,髓,髓和胸,腺,腺。在,机,机体免,疫,疫应答,中,中起核,心,心作用,。,。,B淋巴细胞,：,：外表的BCR及分泌,的,的抗体均为,免,免疫球蛋白,。,。由B细胞,介,介导的免疫,称,称为体液免,疫,疫。,T淋巴细胞,：,：TCR为,双,双链分子。,细,细胞毒性T,细,细胞、调节,性,性T细胞,辅,辅助性T细,胞,胞和抑制性T细胞,第十二页，,共,共五十三页,。,。,第十三页，,共,共五十三页,。,。,人类,T,细胞亚群及,其,其功能,亚群,MHC,限制,表面标记,主要功能,T,H,1,MHC-II,类限制,TCR,+,、CD3,+,、,CD4,+,分泌以,IL-2、 IFN-,和,TNF-,为主的细胞因子，引起炎症反应或迟发行超敏反应,T,H,2,MHC-II,类限制,TCR,+,、CD3,+,、,CD4,+,分泌以,IL-4、5、6、10,等为主的细胞,因子，诱导,B,细胞增殖、分化、合成、分泌抗体，引起体液免疫反应。,T,c,MHC-I,类限制,TCR,+,、CD3,+,、,CD8,+,可特异性的杀死带有致敏抗原的肿瘤或病毒感染的细胞，发挥细胞免疫效应。,T,s,MHC-I,类限制,TCR,+,、CD3,+,、,CD8,+,释放抑制性细胞因子(如,IL-4、IL-10,等)和,IFN-,，,抑制体液和细胞免疫发生和发展.,第十四页，,共,共五十三页,。,。,B,淋 巴 细,胞,胞,始祖,B,细胞,前,B,细胞,不成熟,B,细胞,成熟,B,细胞,来于骨髓淋,巴,巴样干细胞,，,，无,smIg,表达，,CD19+,无,smIg,表达，但胞,浆,浆中出现,链，同时,有,有,MHC-II,表达，,CD19+,、,、20+,膜外表出现,单,单体IgM,，,，开始表达CD21，CD19、20、MHC-II类,分,分子表达量,增,增多,表达,smIgM,、,、 smIgD、IgGFc-R,、,、C3bR,、,、,丝裂原受体,及,及,CD19、20、21,等,无免疫应答,功,功能,smIgM,同,同自身抗原,结,结合可产生,抑,抑制信号，,导,导致自身反,响,响性B细胞,处,处于无功能,抑,抑制状态，,产,产生自身耐,受,受,具有接受抗,原,原的刺激并,发,发生增殖分,化,化的能力，,是,是抗体产生,的,的源泉细胞,；,；其中局部,可,可成为记忆,性,性B细胞,第十五页，,共,共五十三页,。,。,第十六页，,共,共五十三页,。,。,主要抗原呈,递,递细胞的比,较,较,APC,主要特征,分布,简称,C3bR,Fc,R,MHC,分子,吞噬,B,细胞,朗罕氏细胞,并指状细胞,树突状细胞,巨噬细胞,BC,LC,IDC,DC,M,外周血、淋,巴,巴结、脾,表皮组织某,些,些上皮层,淋巴组织、,胸,胸腺依赖区,淋巴滤泡,全身细胞和,组,组织,+,-,-,-,-,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,-,-,2辅佐细,胞,胞accessory cell，A细胞,在免疫应答,中,中呈递抗原,，,，又称抗原,呈,呈递细胞antigen presenting cell；APC，主,要,要有树突细,胞,胞DC,、,、单核细胞,和,和巨噬细胞,。,。B细胞是,抗,抗原特异性,呈,呈递细胞。,第十七页，,共,共五十三页,。,。,扫描电镜显,示,示：在感染,早,早期，,M,伸出长长的,伪,伪足去捕获,细,细菌,M,吞噬处理入,侵,侵细菌及提,呈,呈抗原的机,制,制,第十八页，,共,共五十三页,。,。,来源：骨髓,。,。,分布：外周,血,血和淋巴组,织,织。,标志：CD16、CD56。,特征：胞浆,中,中含丰富的,嗜,嗜天青颗粒,，,，又称大颗,粒,粒细胞。,功能：非特,异,异性杀伤某,些,些肿瘤细胞,和,和病毒感染,细,细胞，在早,期,期抗病毒感,染,染、去除突,变,变细胞的免,疫,疫监视和免,疫,疫调节过程,中,中发挥作用,。,。其杀伤作,用,用无需抗原,致,致敏，不受MHC限制,。,。,3其他免,疫,疫细胞,NK,细胞,LAK,细胞,在,IL-2,的作用下，,体,体外培养的,淋,淋巴细胞才,能,能发挥强烈,的,的杀伤功能,，,，也叫淋巴,因,因子激活的,杀,杀伤细胞。,能,能杀伤,Tc、NK,不敏感的肿,瘤,瘤细胞,第十九页，,共,共五十三页,。,。,单 核 吞,噬,噬 细,胞,胞,包括骨髓中,的,的前单核细,胞,胞、外周血,中,中的单核细,胞,胞和组织内,的,的巨噬细胞,，,，具有重要,的,的抗感染、,抗,抗肿瘤和免,疫,疫调节的作,用,用。,一外表,标,标志：,外表抗原：,高,高表达MHC-I/II类分子,外表受体：,IgG Fc受体，包,括,括高亲和力,的,的FcRI、中亲和,力,力的FcRII和低,亲,亲和力的FcRIII。作用,：,：参与调理,和,和ADCC,。,。,补体受体CRI，,为,为C3b受,体,体，与吞噬,和,和免疫黏附,作,作用有关。,第二十页，,共,共五十三页,。,。,单核吞噬细,胞,胞生物学功,能,能,1、吞噬杀,伤,伤作用：直,接,接吞噬、调,理,理吞噬作用,2、抗原提,呈,呈作用：即,外,外来的抗原,性,性异物通过,巨,巨噬细胞的,捕,捕获、加工,和,和处理后，,与,与胞内合成,的,的MHC-1/II类,分,分子形成抗,原,原肽MHC分子复合,物,物，并被呈,递,递到细胞膜,外,外表，被TCR识别的,作,作用。具有,此,此作用的细,胞,胞叫抗原呈,递,递细胞antigen presenting cell,APC。,巨噬细胞外,表,表还表达多,种,种共刺激分,子,子，如B7,、,、ICAM-1、LFA-1,3,等,等分别与T,细,细胞上的CD28、LFA-1(CD11),、,、LFA-2(CD2)等相互作,用,用，为T细,胞,胞的活化提,供,供第二信号,。,。,3、抗肿瘤,作,作用：M,被,被某些细胞,因,因子如IFN-激活,后,后能有效杀,伤,伤肿瘤等靶,细,细胞，其吞,噬,噬杀菌能力,也,也显著提高,。,。,4、分泌生,物,物活性介质,，,，产生免疫,应,应答和其它,免,免疫效应：,如,如IL-1,12、IFN、TNF、PGE,等,等;以及某,些,些补体成份,和,和凝血因子,、,、组织修复,因,因子等。,第二十一页,，,，共五十三,页,页。,三免疫,分,分子,免疫球蛋白,immunoglobulin,；,；Ig,补体complement；C,细胞因子cytokine；CK,HLA分子,第二十二页,，,，共五十三,页,页。,二、免疫应,答,答过程及其,病,病理反响,免疫应答immune response,是机体非,特,特异性和特,异,异性的识别,并,并排除异己,成,成分以维持,自,自身稳定的,全,全过程，因,而,而免疫应答,是,是整个免疫,学,学的核心。,非特异性免,疫,疫应答指吞,噬,噬作用和炎,症,症反响，特,异,异性免疫应,答,答是指细胞,免,免疫应答和,体,体液免疫应,答,答。,抗原刺激T,B细胞产,生,生致敏T细,胞,胞和或抗,体,体称正应答,，,，未产生致,敏,敏T细胞或,抗,抗体的为负,应,应答即耐受,，,，抗原还可,诱,诱导TB,细,细胞凋亡。,免疫应答维,护,护了内环境,的,的稳定，因,而,而是保护性,的,的，但不适,当,当的应答也,会,会导致病理,性,性损伤。,第二十三页,，,，共五十三,页,页。,一免疫,应,应答的三个,阶,阶段,1.启动阶,段,段,指T细胞或B细胞对APC呈递的,抗,抗原识别阶,段,段。主要包,括,括抗原呈递,、,、T细胞对,抗,抗原和MHC的识别、B细胞双识,别,别、T细胞,活,活化的双信,号,号和B细胞,活,活化的双信,号,号等重要环,节,节。,2.诱导阶,段,段,1T细,胞,胞活化、增,殖,殖和分化,2B细,胞,胞活化、增,殖,殖和分化,3.效应阶,段,段,1T细,胞,胞介导的细,胞,胞免疫效应,2抗体,介,介导的免疫,效,效应,第二十四页,，,，共五十三,页,页。,二免疫,应,应答的病理,反,反响,异常的免疫,反,反响主要包,括,括免疫抑制,与,与免疫增强,两,两种情况。,免疫增强是,指,指机体过度,的,的或不适当,的,的免疫反响,状,状态。过度,的,的或不适当,的,的免疫应答,可,可导致机体,各,各种病理损,害,害，有关的,疾,疾病主要有,超,超敏反响和,自,自身免疫性,疾,疾病等。,第二十五页,，,，共五十三,页,页。,1.超敏反,响,响,指机体再次,接,接触同一抗,原,原时所发生,的,的不同形式,的,的免疫病理,损,损害过程。,超,超敏反响的,发,发生往往取,决,决于外来物,质,质作为抗原,的,的特异性和,机,机体反响的,特,特性两大因,素,素。,超敏反响的,类,类型,第,二,二,十,十,六,六,页,页,，,，,共,共,五,五,十,十,三,三,页,页,。,。,Comparisonofhypersensitivityreactions,第,二,二,十,十,七,七,页,页,，,，,共,共,五,五,十,十,三,三,页,页,。,。,第,二,二,十,十,八,八,页,页,，,，,共,共,五,五,十,十,三,三,页,页,。,。,I,型,型,超,超,敏,敏,反,反,响,响,的,的,根,根,本,本,过,过,程,程,第,二,二,十,十,九,九,页,页,，,，,共,共,五,五,十,十,三,三,页,页,。,。,第,三,三,十,十,页,页,，,，,共,共,五,五,十,十,三,三,页,页,。,。,第,三,三,十,十,一,一,页,页,，,，,共,共,五,五,十,十,三,三,页,页,。,。,第,三,三,十,十,二,二,页,页,，,，,共,共,五,五,十,十,三,三,页,页,。,。,第,三,三,十,十,三,三,页,页,，,，,共,共,五,五,十,十,三,三,页,页,。,。,TypeIVhypersensitivitythethreeforms,第,三,三,十,十,四,四,页,页,，,，,共,共,五,五,十,十,三,三,页,页,。,。,2.,自,自,身,身,免,免,疫,疫,反,反,响,响,自,身,身,免,免,疫,疫,反,反,响,响,是,是,指,指,机,机,体,体,免,免,疫,疫,系,系,统,统,对,对,自,自,身,身,抗,抗,原,原,发,发,生,生,免,免,疫,疫,应,应,答,答,，,，,产,产,生,生,自,自,身,身,抗,抗,体,体,或,或/,和,和,自,自,身,身,致,致,敏,敏,淋,淋,巴,巴,细,细,胞,胞,，,，,引,引,起,起,机,机,体,体,病,病,理,理,损,损,害,害,甚,甚,至,至,导,导,致,致,疾,疾,病,病,的,的,过,过,程,程,。,。,器,官,官,特,特,异,异,性,性,自,自,身,身,免,免,疫,疫,性,性,疾,疾,病,病,器,官,官,非,非,特,特,异,异,性,性,自,自,身,身,免,免,疫,疫,性,性,疾,疾,病,病,又,又,叫,叫,全,全,身,身,性,性,或,或,系,系,统,统,性,性,自,自,身,身,免,免,疫,疫,性,性,疾,疾,病,病,第,三,三,十,十,五,五,页,页,，,，,共,共,五,五,十,十,三,三,页,页,。,。,第,二,二,节,节,免,免,疫,疫,毒,毒,性,性,作,作,用,用,及,及,其,其,机,机,制,制,外,源,源,化,化,学,学,物,物,和,和,物,物,理,理,因,因,素,素,可,可,以,以,直,直,接,接,损,损,伤,伤,免,免,疫,疫,器,器,官,官,和,和,组,组,织,织,、,、,免,免,疫,疫,细,细,胞,胞,的,的,结,结,构,构,和,和,功,功,能,能,，,，,影,影,响,响,免,免,疫,疫,分,分,子,子,的,的,合,合,成,成,、,、,释,释,放,放,和,和,生,生,物,物,活,活,性,性,，,，,或,或,通,通,过,过,干,干,扰,扰,神,神,经,经,内,内,分,分,泌,泌,网,网,络,络,等,等,间,间,接,接,作,作,用,用,，,，,使,使,免,免,疫,疫,系,系,统,统,对,对,抗,抗,原,原,产,产,生,生,不,不,适,适,当,当,的,的,应,应,答,答,，,，,即,即,过,过,高,高,或,或,过,过,低,低,的,的,应,应,答,答,，,，,或,或,对,对,自,自,身,身,抗,抗,原,原,的,的,应,应,答,答,，,，,都,都,会,会,导,导,致,致,免,免,疫,疫,病,病,理,理,过,过,程,程,，,，,开,开,展,展,为,为,免,免,疫,疫,性,性,疾,疾,病,病,。,。,应,答,答,过,过,低,低,可,可,引,引,起,起,免,免,疫,疫,抑,抑,制,制(immunosuppression),，,，,使,使,宿,宿,主,主,对,对,病,病,原,原,体,体,或,或,肿,肿,瘤,瘤,的,的,易,易,感,感,性,性,增,增,加,加,，,，,严,严,重,重,时,时,表,表,现,现,为,为,免,免,疫,疫,缺,缺,陷,陷,；,；,应,答,答,过,过,高,高,那,那,么,么,表,表,现,现,为,为,超,超,敏,敏,反,反,响,响,hypersensitivity,；,；,自,身,身,抗,抗,原,原,应,应,答,答,细,细,胞,胞,被,被,激,激,活,活,那,那,么,么,引,引,起,起,自,自,身,身,免,免,疫,疫(autoimmunity),外,源,源,化,化,学,学,物,物,对,对,免,免,疫,疫,系,系,统,统,的,的,影,影,响,响,常,常,常,常,是,是,复,复,杂,杂,的,的,。,。,第,三,三,十,十,六,六,页,页,，,，,共,共,五,五,十,十,三,三,页,页,。,。,一,、,、,免,疫,疫,抑,抑,制,制,免,疫,疫,抑,抑,制,制,的,的,结,结,果,果,是,是,机,机,体,体,抵,抵,抗,抗,力,力,降,降,低,低,，,，,主,主,要,要,表,表,现,现,为,为,抗,抗,感,感,染,染,能,能,力,力,降,降,低,低,和,和,肿,肿,瘤,瘤,易,易,感,感,性,性,增,增,加,加,。,。,具,免,免,疫,疫,抑,抑,制,制,作,作,用,用,的,的,外,外,源,源,化,化,学,学,物,物,种,种,类,类,繁,繁,多,多,外,源,源,化,化,学,学,物,物,引,引,起,起,免,免,疫,疫,抑,抑,制,制,的,的,机,机,制,制,较,较,为,为,复,复,杂,杂,，,，,仅,仅,就,就,其,其,作,作,用,用,方,方,式,式,而,而,言,言,，,，,通,通,常,常,分,分,为,为,直,直,接,接,作,作,用,用,和,和,间,间,接,接,作,作,用,用,两,两,大,大,类,类,。,。,第,三,三,十,十,七,七,页,页,，,，,共,共,五,五,十,十,三,三,页,页,。,。,外,源,源,化,化,学,学,物,物,对,对,神,神,经,经-,内,内,分,分,泌,泌-,免,免,疫,疫,系,系,统,统,网,网,络,络,某,某,一,一,环,环,节,节,的,的,损,损,害,害,，,，,都,都,可,可,能,能,影,影,响,响,正,正,常,常,的,的,免,免,疫,疫,功,功,能,能,。,。,外,源,源,化,化,学,学,物,物,免,免,疫,疫,损,损,伤,伤,的,的,分,分,子,子,机,机,制,制:,转,录,录,核,核,因,因,子,子,NF-,B,或,或,活,活,化,化,的,的T,细,细,胞,胞,核,核,因,因,子,子,NF-AT,是,是,免,免,疫,疫,应,应,答,答,过,过,程,程,中,中,重,重,要,要,的,的,免,免,疫,疫,调,调,节,节,因,因,子,子,。,。,外,源,源,化,化,学,学,物,物,还,还,可,可,以,以,通,通,过,过,氧,氧,化,化,应,应,激,激,反,反,响,响,、,、,破,破,坏,坏,细,细,胞,胞,内,内,钙,钙,稳,稳,态,态,、,、,抑,抑,制,制cAMP,等,等,机,机,制,制,影,影,响,响,淋,淋,巴,巴,细,细,胞,胞,的,的,正,正,常,常,功,功,能,能,，,，,引,引,起,起,免,免,疫,疫,抑,抑,制,制,第,三,三,十,十,八,八,页,页,，,，,共,共,五,五,十,十,三,三,页,页,。,。,二,、,、,超,超,敏,敏,反,反,响,响,外,源,源,化,化,学,学,物,物,引,引,起,起,的,的,超,超,敏,敏,反,反,响,响,同,同,样,样,涉,涉,及,及,、,、,、,、,和,和,型,型,反,反,响,响,类,类,型,型,。,。,能,引,引,起,起,超,超,敏,敏,反,反,响,响,的,的,外,外,源,源,化,化,学,学,物,物,或,或,混,混,合,合,物,物,有,有,数,数,百,百,种,种,，,，,可,可,来,来,自,自,食,食,物,物,、,、,药,药,物,物,，,，,也,也,可,可,以,以,从,从,职,职,业,业,或,或,生,生,活,活,环,环,境,境,中,中,接,接,触,触,。,。,化,学,学,物,物,引,引,起,起,超,超,敏,敏,反,反,响,响,机,机,制,制,外,源,源,性,性,化,化,学,学,物,物,本,本,身,身,作,作,为,为,抗,抗,原,原,或,或,半,半,抗,抗,原,原,引,引,发,发,超,超,敏,敏,反,反,响,响,改,变,变,抗,抗,体,体,免,免,疫,疫,应,应,答,答,的,的,敏,敏,感,感,性,性,或,或,强,强,度,度,而,而,导,导,致,致,超,超,敏,敏,反,反,响,响,第,三,三,十,十,九,九,页,页,，,，,共,共,五,五,十,十,三,三,页,页,。,。,三,、,、,自,自,身,身,免,免,疫,疫,很,多,多,能,能,诱,诱,发,发,型,型,、,、,型,型,和,和,型,型,超,超,敏,敏,反,反,响,响,的,的,外,外,源,源,化,化,学,学,物,物,都,都,可,可,以,以,引,引,起,起,自,自,身,身,免,免,疫,疫,，,，,尤,尤,以,以,药,药,物,物,多,多,见,见,。,。,外源,化,化学,物,物引,起,起自,身,身免,疫,疫的,机,机制,1,引,发,发机,体,体针,对,对自,身,身抗,原,原产,生,生自,身,身抗,体,体进,行,行免,疫,疫应,答,答,2,引,发,发机,体,体产,生,生针,对,对自,身,身抗,原,原的,自,自身,应,应答,性,性T,细,细胞,进,进行,免,免疫,应,应答,3,造,成,成自,身,身隐,蔽,蔽抗,原,原的,暴,暴露,或,或释,放,放、,改,改变,自,自身,抗,抗原,或,或形,成,成新,的,的自,身,身抗,原,原，,从,从而,引,引起,自,自身,免,免疫,。,。,4,改,变,变血,细,细胞,或,或其,他,他组,织,织细,胞,胞的,抗,抗原,性,性，,这,这种,改,改变,了,了的,抗,抗原,刺,刺激,机,机体,产,产生,自,自身,抗,抗体,。,。,5,影,响,响正,常,常免,疫,疫调,节,节功,能,能，,如,如激,活,活对,自,自身,抗,抗原,处,处于,耐,耐受,态,态的T细,胞,胞，,或,或通,过,过APC,外,外表,辅,辅助,刺,刺激,因,因子,异,异常,表,表达,，,，或,引,引起Th1和Th2功,能,能失,衡,衡，,引,引起,自,自身,免,免疫,第四,十,十页,，,，共,五,五十,三,三页,。,。,免疫,缺,缺陷,immunodeficiency,ID,，,，是,指,指因,先,先天,性,性或,继,继发,性,性免,疫,疫系,统,统功,能,能不,全,全的,疾,疾病,。,。这,主,主要,源,源于,抗,抗体,缺,缺陷,、,、细,胞,胞免,疫,疫缺,陷,陷、,巨,巨噬,细,细胞,缺,缺陷,或,或补,体,体系,统,统缺,陷,陷。,发,发生,免,免疫,缺,缺陷,的,的主,要,要原,因,因是,先,先天,性,性免,疫,疫系,统,统遗,传,传基,因,因异,常,常,能引,起,起免,疫,疫抑,制,制作,用,用的,外,外源,化,化学,物,物多,数,数可,能,能导,致,致机,体,体免,疫,疫缺,陷,陷的,发,发生,。,。影,响,响其,发,发生,的,的主,要,要因,素,素是,化,化学,毒,毒物,作,作用,的,的剂,量,量、,持,持续,时,时间,和,和机,体,体免,疫,疫应,答,答状,况,况等,。,。,妊娠,期,期或,围,围生,期,期接,触,触外,源,源化,学,学物,会,会严,重,重影,响,响胎,儿,儿出,生,生后T细,胞,胞、B细,胞,胞、,吞,吞噬,细,细胞,的,的发,育,育、,迁,迁移,、,、归,巢,巢及,其,其功,能,能，,可,可能,暂,暂时,或,或永,久,久性,地,地损,伤,伤机,体,体的,免,免疫,系,系统,。,。,第四,十,十一,页,页，,共,共五,十,十三,页,页。,第三,节,节,免,免疫,毒,毒性,作,作用,的,的试,验,验方,法,法与,评,评价,一、,检,检测,方,方案,一,美,国,国NTP,推,推荐,的,的啮,齿,齿类,动,动物,多,用,用雌,性,性小,鼠,鼠,免,免疫,毒,毒性,检,检测,方,方案,二,WHO,推,推荐,的,的人,群,群免,疫,疫毒,性,性检,测,测方,案,案,三,美,国,国FDA/CDER,的,的新,药,药免,疫,疫毒,理,理学,评,评价,标,标准,第四,十,十二,页,页，,共,共五,十,十三,页,页。,美国NTP推,荐,荐的,小,小鼠,免,免疫,毒,毒性,检,检测,方,方案,USNTP,1988,检 测 项 目,检 测 内 容,筛选（一级）,免疫病理,血液学,白细胞总数及分类,脏器重量,体重、脾脏、胸腺、肾脏、肝脏,细胞学,脾脏,组织学,脾脏、胸腺、淋巴结,体液免疫,对,T,淋巴细胞依赖抗原（,RBC,）,IgM,抗体生成细胞数,对有丝分裂原,LPS,的反应,细胞免疫,对有丝分裂原,ConA,的反应及混合淋巴细胞反应,非特异性免疫,NK,细胞活性,全面试验（二级）,免疫病理,脾脏,T,、,B,淋巴细胞数,体液免疫,对,T,淋巴细胞依赖抗原（,SRBC,）,IgG,抗体生成细胞数,细胞免疫,细胞毒,T,细胞的溶细胞作用（,CTL,）,迟发型变态反应（,DTH,）,非特异性免疫,巨噬细胞功能,宿主抵抗力,对不同肿瘤和感染因子的抗性（选择,2,3,种）,第四,十,十三,页,页，,共,共五,十,十三,页,页。,WHO推,荐,荐的,人,人群,免,免疫,毒,毒性,检,检测,方,方案,WHO,，,，199,2,检 测 项 目,检 测 内 容,全血细胞计数及分类,体液介导免疫,（检测一项或多项）,对蛋白抗原的初次抗体反应；,血清中免疫球蛋白水平（,IgM,、,IgA,、,IgG,、,IgE,）,对蛋白抗原的二次抗体反应（白喉、破伤风或脊髓灰质炎）,对回忆抗原的增殖反应。,细胞免疫,用试剂盒检测皮肤迟发型过敏反应,对蛋白抗原（,KLH,）的初次,DTH,反应,对血型抗原的天然免疫（如抗,A,、抗,B,）,自身抗体和炎症,C-,反应蛋白,自身抗体滴度,对过敏原产生的,IgE,水平,流式细胞仪分析淋巴细胞表型,分析淋巴细胞表面标记,CD3,、,CD4,、,CD8,、,CD20,非特异性免疫的检测,NK,细胞数（,CD56,或,CD60,）或对,K52,细胞的溶解活性,吞噬作用（,NBT,或化学发光）,临床化学指标检测,第四,十,十四,页,页，,共,共五,十,十三,页,页。,美国FDA/CDER的,新,新药,免,免疫,毒,毒理,学,学评,价,价标,准,准(2002),提出,要,要考,虑,虑药,物,物对,免,免疫,系,系统,五,五个,方,方面,的,的影,响,响，,除,除了,免,免疫,抑,抑制,、,、超,敏,敏反,响,响和,自,自身,免,免疫,外,外，,还,还有,免,免疫,原,原性,immunogenecity,和,和不,良,良免,疫,疫刺,激,激adverseimmunostimulation,。,。前,者,者指,药,药物,及,及其,代,代谢,产,产物,引,引起,免,免疫,反,反响,的,的能,力,力，,后,后者,指,指药,物,物对,免,免疫,系,系统,某,某些,成,成分,的,的任,何,何抗,原,原非,特,特异,性,性的,、,、不,适,适当,的,的或,难,难以,控,控制,的,的活,化,化作,用,用，,并,并指,出,出可,根,根据,不,不同,药,药物,的,的特,点,点和,具,具体,情,情况,灵,灵活,选,选择,适,适宜,的,的参,数,数工,程,程和,评,评价,。,。,第四,十,十五,页,页，,共,共五,十,十三,页,页。,二、,检,检测,方,方法,一,免,疫,疫病,理,理学,检,检查,观察,免,免疫,器,器官,的,的大,小,小,重,重量,和,大,大体,形,形态,，,，然,后,后进,行,行组,织,织病,理,理学,检,检查,主要,观,观察,胸,胸腺,、,、脾,脏,脏、,淋,淋巴,结,结和,骨,骨髓,的,的组,织,织结,构,构和,细,细胞,类,类型,，,，同,时,时要,注,注意,检,检查,局,局部,粘,粘膜,相,相关,淋,淋巴,组,组织,一般,先,先用,常,常规,染,染色,法,法染,色,色，,根,根据,需,需要,再,再选,择,择免,疫,疫组,化,化等,特,特异,性,性方,法,法,利用,荧,荧光,标,标记,单,单克,隆,隆抗,体,体和,流,流式,细,细胞,仪,仪观,察,察淋,巴,巴细,胞,胞外,表,表标,记,记是,目,目前,检,检查,淋,淋巴,细,细胞,表,表型,的,的可,靠,靠方,法,法，,而,而以,往,往多,采,采用,直,直接,或,或间,接,接免,疫,疫荧,光,光法,第四,十,十六,页,页，,共,共五,十,十三,页,页。,二,免,疫,疫功,能,能检,测,测,固有,性,性免,疫,疫应,答,答评,价,价,1NK,细,细胞,活,活性,测,测定,观察NK,细,细胞,对,对敏,感,感的,肿,肿瘤,细,细胞,的,的溶,解,解作,用,用,LDH释,放,放法,2,巨,巨噬,细,细胞,功,功能,检,检测,同位,素,素铬,标,标记,鸡,鸡红,细,细胞,51Cr-cRBCs,吞,吞噬,法,法,炭粒,廓,廓清,试,试验,、,、巨,噬,噬细,胞,胞溶,酶,酶体,酶,酶测,定,定、,巨,巨噬,细,细胞,促,促凝,血,血活,性,性测,定,定、,巨,巨噬,细,细胞,外,外表,受,受体,检,检测,第四,十,十七,页,页，,共,共五,十,十三,页,页。,适应,性,性或,获,获得,性,性免,疫,疫应,答,答评,价,价,3,体,体液,免,免疫,功,功能,检,检测,用特,异,异性,抗,抗原,免,免疫,动,动物,，,，刺,激,激脾B细,胞,胞活,化,化并,分,分泌,抗,抗体,，,，然,后,后观,察,察抗,体,体生,成,成量,或,或抗,体,体形,成,成细,胞,胞数,前者,可,可用ELISA、,免,免疫,电,电泳,法,法、,血,血凝,法,法等,直,直接,测,测定,血,血清,抗,抗体,浓,浓度,，,，后,者,者常,用,用空,斑,斑形,成,成细,胞,胞PFC,试,试验,4,细,细胞,免,免疫,功,功能,检,检测,细胞,毒,毒性T细,胞,胞杀,伤,伤试,验,验CTL,T淋,巴,巴细,胞,胞增,殖,殖试,验,验,迟发,型,型超,敏,敏反,响,响DHR,宿主,抵,抵抗,力,力试,验,验,第四,十,十八,页,页，,共,共五,十,十三,页,页。,三,免,疫,疫细,胞,胞因,子,子的,检,检测,各种,细,细胞,因,因子,受,体,体,检,检测,方,方法,的,的比,较,较,第四,十,十九,页,页，,共,共五,十,十三,页,页。,四,超,敏,敏反,响,响和,自,自身,免,免疫,反,反响,检,检测,型,超,超敏,反,反响,被动,皮,皮肤,过,过敏,试,试验,PCA,主动,皮,皮肤,过,过敏,试,试验,ACA,主动,全,全身,过,过敏,试,试验,ASA,型,超,超敏,反,反响,Buecher试,验,验BA,豚鼠,最,最大,值,值试,验,验GPMT,豚鼠,迟,迟发,性,性皮,肤,肤超,敏,敏反,响,响DHR,目前,还,还没,预,预测,型,和,和,型,型超,敏,敏反,响,响的,标,标准,试,试验,方,方法,。,。,第五,十,十页,，,，共,五,五十,三,三页,。,。,五,其,他,他检,测,测方,法,法的,应,应用,分子,生,生物,学,学技,术,术与,方,方法,转基,因,因,/,基因,敲,敲除,动,动物,模,模型,重症,联,联合,免,免疫,缺,缺陷,小,小鼠,模,模型,计算,毒,毒理,学,学方,法,法的,应,应用,重症,免,免疫,联,联合,缺,缺陷,小,小鼠,SCIDmice,是,一,一种,近,近交,系,系CB-17,的,的自,发,发突,变,变体,。,。小,鼠,鼠T,、,、B,细,细胞,均,均缺,失,失，,不,不产,生,生免,疫,疫应,答,答和,肿,肿瘤,排,排斥,反,反响,，,，因,而,而是,接,接受,外,外源,移,移植,物,物的,极,极好,宿,宿主,。,。用,人,人的,免,免疫,细,细胞,移,移植,这,这些,小,小鼠,，,，从,而,而使,这,这些,小,小鼠,在,在一,定,定程,度,度上,可,可获,得,得人,的,的免,疫,疫功,能,能。,这,这些,人,人源,化,化小,鼠,鼠那,么,么可,用,用于,检,检测,化,化学,物,物的,免,免疫,毒,毒性,作,作用,。,。,第五,十,十一,页,页，,共,共五,十,十三,页,页。,三、,评,评价,免疫,系,系统,组,组成,和,和功,能,能十,分,分纷,繁,繁复,杂,杂，,外,外源,化,化学,物,物的,免,免疫,毒,毒性,作,作用,常,常表,现,现出,双,双向,性,性、,选,选择,性,性、,多,多样,性,性等,特,特点,，,，因,此,此，,外,外源,化,化学,物,物免,疫,疫毒,性,性作,用,用评,价,价问,题,题也,颇,颇具,复,复杂,性,性。,第五十,二,二页，,共,共五十,三,三页。,内容总,结,结,免疫毒,理,理学。,+T细胞,固,有,有免疫,应,应答。,很,很多能,诱,诱发,型,型、,型,型和,型,型超敏,反,反响的,外,外源化,学,学物都,可,可以引,起,起自身,免,免疫，,尤,尤以药,物,物多见,。,。对有,丝,丝分裂,原,原ConA的,反,反应及,混,混合淋,巴,巴细胞,反,反应。WHO,推,推荐的,人,人群免,疫,疫毒性,检,检测方,案,案WHO，1992。,利,利用荧,光,光标记,单,单克隆,抗,抗体和,流,流式细,胞,胞仪观,察,察淋巴,细,细胞外,表,表标记,是,是目前,检,检查淋,巴,巴细胞,表,表型的,可,可靠方,法,法，而,以,以往多,采,采用直,接,接或间,接,接免疫,荧,荧光法,。,。四,超敏,反,反响和,自,自身免,疫,疫反响,检,检测。,三,三、评,价,价,第五十,三,三页，,共,共五十,三,三页。,