重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗,广东省人民医院,ICU,曾红科,一、重症,患,患者,IFI,的流行病,学,学,（一）,ICU,患者侵袭,性,性真菌感,染,染的发病,率,率,约占医院,获,获得性感,染,染的,8,15%,在美国，,念,念珠菌血,症,症已跃居,院,院内血源,性,性感染的,第,第四位,器官移植,受,受者真菌,感,感染的发,病,病率为,20%,40%,艾滋病患,者,者发生真,菌,菌感染的,可,可能性高,达,达,90%,IFI,的发病率,仍,仍有明显,升,升高的趋,势,势,在美国，,念,念珠菌血,症,症已跃居,院,院内血源,性,性感染的,第,第四位,Rentz AM, Halpern MT, BowdenR.Theimpact of candidemiaonlength of hospital stay,outcome, and overall cost of illness. ClinInfect Dis.1998; 27: 781-8.,我院06,、,、07年,临,临床病原,菌,菌分布比,例,例(%),2006,年全院前,十,十位病原,菌,菌比例,2007,年全院前,十,十位病原,菌,菌比例,一、重症,患,患者,IFI,的流行病,学,学,（二）,ICU,患者,IFI,的重要病,原,原菌,病原菌主,要,要包括念,珠,珠菌和曲,霉,霉,仍以念珠菌为,主,主，其中白念,是,是最常见的病,原,原菌,(,占,40%,60%),近年来非白念,珠,珠菌感染的比,例,例在逐渐增加,侵袭性曲霉感,染,染的发生率也,在,在逐渐上升,占所有,IFI,的,5.9%,12%,另外赛多孢霉,属,属、镰孢霉属,、,、接合菌中的,根,根霉属和毛霉,属,属的感染率也,有,有所增加,*,ARTEMIS DISKSurveillance program,主持,:,University of IowaCollege ofMedicine,USA,39,国家,127,中心,:Asia(23 sites),LatinAmerica (16sites), Europe (74sites),the Middle East (2sites), andNorthAmerica (12sites),标本来源,:,身体各个部位,(e.g.,blood, normally sterilebodyfluids, deeptissue,genital tract, gastrointestinal tract, respiratory tract, skin,and soft tissue),fluconazole,:1997.7.2003.12. Candida,spp,(,念珠菌,),共,134,715,株,非念珠菌真菌,6,052,株,药敏方法,:,CLSI (M44-A,版,),J ClinMicrobiol 2005,43(12):5848,1997,2003,年临床分离念,珠,珠菌及其他酵,母,母菌,140767,株菌种分布,(%)*,菌种,97,98,1999,2000,2001,2002,2003,白念珠菌,69.77,66.87,66.02,62.99,58.51,59.56,光滑念珠菌,10.46,9.33,9.22,10.73,10.18,11.50,热带念珠菌,4.38,5.09,6.99,7.21,7.10,7.20,近平滑念珠菌,4.03,4.68,5.39,6.63,6.30,6.96,克柔念珠菌,1.57,2.09,3.12,2.40,2.47,2.56,季也蒙念珠菌,0.47,0.77,0.73,0.72,0.92,0.75,葡萄牙念珠菌,0.49,0.45,0.51,0.54,0.51,0.61,ARTEMIS DISKSurveillance program,39,国家,127,中心,。,J ClinMicrobiol2005,43(12):5848,NEMIS,研究证明在,ICU,非白念感染比例甚至,已,已经超过白念,NEMIS,调研了7家,SICU，,4276 病,人,人,念珠菌血行感,染,染比例调研结,果,果:白念48,，非白念52,Ref：ClinicalInfectiousDiseases 1999；29：2538,一、重症患者,IFI,的流行病学,（三）,ICU,患者,IFI,的病死率,病死率很高，,仅,仅次于血液系,统,统肿瘤患者,侵袭性念珠菌,感,感染的病死率,达,达,30%,60%,，而念珠菌血,症,症的粗病死率,甚,甚至高达,40%,75%,其中光滑念珠,菌,菌和热带念珠,菌,菌感染的病死,率,率明显高于白,念,念等其它念珠,菌,菌,尽管,ICU,患者侵袭性曲,霉,霉感染发生率,低,低，但其病死,率,率高，是免疫,功,功能抑制患者,死,死亡的主要原,因,因,曲霉菌感染在,院,院内感染中,ICU,占第二位，死,亡,亡率高！,Epidemiologyof InvasiveAspergillosis Prospective Survey in France (1994-1999),621,病例 确诊,(n=115),拟诊(,n=506),63%,血液病房,其它科室,感染疾病,免疫科,ICU,Adapted fromCornet M etal.,CrudeMortality for Invasive Aspergillosis,Am J RespirCrit Care Med, 2004, 170: 621,Case Fatality Rate,15,6,4,12,一、重症患者,IFI,的流行病学,（四）,ICU,患者侵袭性真,菌,菌感染的高危,因,因素,在,ICU,中，,IFI,除了可发生于,存,存在免疫抑制,基,基础疾病或接,受,受免疫抑制治,疗,疗的患者，更,多,多的则是发生,在,在之前没有免,疫,疫抑制基础疾,病,病的重症患者,，,，这与疾病本,身,身或治疗等因,素,素导致的免疫,麻,麻痹,/,免疫功能紊乱,有,有关,与其它科室的,患,患者相比，,ICU,患者最突出的,特,特点是其解剖,生,生理屏障完整,性,性的破坏,ICU,患者往往带有,多,多种体腔和血,管,管内的插管，,且,且消化道难以,正,正常利用，较,其,其他患者具有,更,更多的皮肤、,粘,粘膜等解剖生,理,理屏障损害，,因,因此使得正常,定,定植于体表皮,肤,肤和体腔粘膜,表,表面的条件致,病,病真菌，以及,环,环境中的真菌,易,易于侵入原本,无,无菌的深部组,织,织和血液,ICU,患者,IFI,的高危因素主,要,要包括,ICU,患者病情危重,且,且复杂,侵入性监测和,治,治疗手段的广,泛,泛应用,应用广谱抗菌,药,药物,常合并糖尿病,、,、,COPD,、肿瘤等基础,疾,疾病,皮质激素和免,疫,疫抑制剂在临,床,床上的广泛应,用,用,器官移植广泛,开,开展,肿瘤化疗,/,放疗、,HIV,感染等导致患,者,者免疫功能低,下,下,ICU,诊治手段不断,提,提高，使重症,患,患者生存时间,和,和,ICU,住院时间延长,体内留置导管,中心静脉插管,、TPN,气管插管、气,管,管切开,、,机械通气,放置尿管、,胃管,引流管,放置导管：治,病,病还是致病？,破坏皮肤屏障,的,的保护作用,损伤血管内皮,，,，增加念珠菌,的,的附着机会,营养液输入会,促,促进念珠菌生,长,长,几乎所有与内,置,置管有关的真,菌,菌感染均由念,珠,珠菌引起,二、,IFI,常见病原真菌,的,的特点,真菌在生物界,的,的地位,五界系统学说,真菌既非动物,，,，也非植物,什么是真菌？,真菌(,fungus,fungi),是一种真核微,生,生物，属于独,立,立的真菌界,具有真正的细,胞,胞核和细胞器,，,，无叶绿素，,无,无根、茎、叶,之,之分,以吸收为营养,方,方式（寄生或,腐,腐生）,具有有性和无,性,性繁殖,真菌的形态结,构,构为菌丝及孢,子,子,细胞壁含几丁,质,质(,chitin),和葡聚糖(,glucan),真菌的结构,麦角固醇,角鲨烯,羊毛甾醇,K,+,Mg,2+,乙酰辅酶,A,细胞核,细胞壁,细胞膜,真菌分类按,培,培养形态,霉菌,(mold),组织内、培养,基,基中均呈菌丝,型,型生长,如曲霉属、毛霉,属,属,酵母菌,(yeasts),以芽殖为主，,多,多数为单细胞,的,的一类真菌。,在,在组织和培养,基,基内均为芽生,孢,孢子，一般无,菌,菌丝。,如念珠菌（假丝,酵,酵母）属、隐,球,球菌属、球拟,酵,酵母属、丝孢,酵,酵母属,双相型真菌,(dimorphic fungus),同一真菌在不,同,同环境条件下,，,，生长成酵母,状,状或菌丝体状,两,两种形态，这,种,种形态可随条,件,件改变而相互,变,变更。大多数,病,病原性真菌,如组织胞浆菌、,球,球孢子菌、副,球,球孢子菌、皮,炎,炎芽生菌等,真菌的分类,按,按致病性,病原性真菌（,地,地方性真菌）,组织胞浆菌、,皮,皮炎芽生菌、,球,球孢子菌、副,球,球孢子菌（巴,西,西芽生菌）、,孢,孢子丝菌、足,癣,癣菌,致病性强,地域分布：,组织胞浆菌病,美国中部，我,国,国中、东部正,常,常人组织胞浆,菌,菌感染率约为,8.9%,15.1%*,；副球孢子菌,病,病,限于拉丁美州,呈双相型,条件致病性真,菌,菌,曲霉、念珠菌,、,、毛霉（接合,菌,菌）、隐球菌,等,等,无明显地域分,布,布,China.CMJ 2001;114(7):743-746,真菌分类临,床,床习惯,真菌,霉菌,双相真菌,皮肤癣菌,酵母菌,念珠菌,隐球菌,毛孢子菌,组织胞浆菌,芽生菌,孢子丝菌,球孢子菌,曲霉,镰刀菌,结合菌,发癣菌,小孢子菌,表皮癣菌,白念珠菌,热带念珠菌,平滑念珠菌,近平滑念珠菌,克柔念珠菌,黄曲霉,烟曲霉,黑曲霉,构巢曲霉,土曲霉,真菌有哪些特,性,性？,喜温暖潮湿,不耐高温,耐,低,低温,紫外线和,X,线难以杀灭,对化学药物敏,感,感(2.5%,碘,碘酊、来苏儿,、,、甲醛等),真菌与人类的,关,关系如何？,种类繁多（20万种以上）,分布广泛,绝大多数不致,病,病,不少对人类有,益,益（工业、,农,农业、医药、,日,日常生活等）,仅少数具有致,病,病性，多为条,件,件致病,致病真菌,自然界中真菌,超,超过,100 000,种,致病者约,300,种，其中仅少,数,数为常见致病,菌,菌,类真菌：放线,菌,菌、奴卡菌、,卡,卡氏肺孢子虫,等,等,常见致病真菌,真菌感染相关,概,概念,真菌致病的表,现,现形式：机会,性,性感染、侵袭,性,性感染、真菌,性,性变态反应、,真,真菌中毒及真,菌,菌致癌,浅部真菌感染,：,：表皮、毛发,和,和甲床,深部真菌感染,：,：内脏、皮下组,织,织、皮肤角质,层,层以下和粘膜,相关名词：侵,袭,袭（蚀）性真,菌,菌感染；播散,性,性真菌感染；,系,系统性真菌感,染,染；深部真菌,病,病,三、,IFI,定义,IFI,系指真菌侵入,人,人体组织、血,液,液，并在其中,生,生长繁殖引致,组,组织损害、器,官,官功能障碍和,炎,炎症反应的病,理,理改变及病理,生,生理过程。,对于重症患者,IFI,的定义尚无统,一,一定论，危险,（,（宿主）因素,，,，临床特征以,及,及微生物检查,构,构成了此定义,的,的基础。,四、重症患者,IFI,的诊断,重症患者,IFI,的诊断分,3,个级别,确诊,IFI,拟诊,IFI,临床诊断,IFI,四、重症患者,IFI,的诊断,宿主,因素,临床,特征,组织,病理学,微生物学,检查,+,+,+,IFI,的诊断一般由,危,危险（宿主）,因,因素、临床特,征,征、微生物学,检,检查、组织病,理,理学四部分组,成,成。组织病理,学,学仍是诊断的,“,“金标准”。,（一）确诊,IFI,1,、深部组织感,染,染,正常本应无菌,的,的深部组织经,活,活检或尸检证,实,实有真菌侵入,性,性感染的组织,学,学证据；或除,泌,泌尿系、呼吸,道,道、副鼻窦外,正,正常无菌的封,闭,闭体腔,/,器官中发现真,菌,菌感染的微生,物,物学证据（镜,检,检,/,培养或特殊染,色,色）。,2,、真菌血症,血液真菌培养,阳,阳性，并排除,污,污染，同时存,在,在符合相关致,病,病菌感染的临,床,床症状和体征,。,。,3,、导管相关性,真,真菌血症,对于深静脉留,置,置的导管行体,外,外培养，当导,管,管尖（长度,5cm,）半定量培养,菌,菌落计数,15CFU,或定量培养菌,落,落计数,10,2,CFU,，且与外周血,培,培养为同一致,病,病菌，并除外,其,其它部位的感,染,染可确诊。,（二）临床诊,断,断,IFI,一项宿主因素,一项主要或两项次要临床特征,一项微生物学,标准,+,+,（三）拟诊,IFI,一项宿主因素,一项主要或两项次要临床特征,一项微生物学,标准,+,或,（四）诊断,IFI,的参照标准,1,、危险（宿主,）,）因素：,（,1,）无免疫功能,抑,抑制的基础疾,病,病的患者，经,抗,抗生素治疗,72-96,小时,仍有发热等感,染,染征象，并满,足,足下列条件之,一,一的属于高危,人,人群。, 患者因素,：,：,a,、老年（大于,65,岁）、营养不,良,良、肝硬化、,胰,胰腺炎、糖尿,病,病、,COPD,等,肺部疾病、肾,功,功能不全、严,重,重烧伤,/,创伤伴皮肤缺,损,损、肠功能减,退,退或肠,麻痹等基础情,况,况。,b,、存在念珠菌,定,定植，尤其是,多,多部位定植或,某,某一部位持续,定,定植。,（四）诊断,IFI,的参照标准, 治疗相,关,关性,因素,：,a,、各种,侵入性操作,：,机械通气,48,小时、留置,血,血管内导管,、,、留置尿管,、,、气管插管,/,气管切开、,包,包括腹膜透,析,析在内的血,液,液净化治疗,等,等。,b,、药物治疗,：,：,长时间使用,3,种或,3,种以上抗菌,药,药物（尤其,是,是广谱抗生,素,素）、多成,分,分输血、全,胃,胃肠外营养,、,、任何剂量,的,的激素治疗,等,等。,c,、高危腹部,外,外科手术：,包括下列情,况,况：消化道,穿,穿孔,24,小时、反复,穿,穿孔、存在,消,消化道瘘、,腹,腹壁切口裂,开,开、有可能,导,导致肠壁完,整,整性发生破,坏,坏的手术及,急,急诊再次腹,腔,腔手术等。,（四）诊断,IFI,的参照标准,（,2,）存在免疫,功,功能抑制的,基,基础疾病的,患,患者（如：,血,血液系统恶,性,性肿瘤、,HIV,感染、骨髓,移,移植,/,异基因造血,干,干细胞移植,、,、存在移植,物,物抗宿主病,等,等），当出,现,现体温,38,或,36,，满足下列,条,条件之一的,属,属于高危人,群,群, 存在免,疫,疫功能抑制,的,的证据，指,有,有以下情况,之,之一：,a,、中性粒细,胞,胞缺乏（,2,周或静脉化,疗,疗,2,个疗程）；,d,、长期应用,糖,糖皮质激素,（,（静脉或口,服,服相当于强,的,的松,0.5mg/kg/d,以上,2,周）。,（四）诊断,IFI,的参照标准, 高危的,实,实体器官移,植,植受者,如：,a,、肝移植伴,有,有下列危险,因,因素：,再次移植、,术,术中大量输,血,血、移植后,早,早期（,3,天内）出现,真,真菌定植、,较,较长的手术,时,时 间、肾,功,功能不全、,移,移植后继发,细,细菌感染等,。,。,b,、心脏移植,伴,伴有下列危,险,险因素：,再次手术、,CMV,感染、移植,后,后需要透析,、,、病区在,2,个月内曾有,其,其他患者发,生,生侵袭,性,性曲霉,感,感染等。,c,、肾移植伴,有,有下列危险,因,因素,:,年龄,40,岁、糖尿病,、,、,CMV,感染、移植,后,后伴细菌感,染,染、术后出,现,现中性粒细,胞,胞减少症等,。,。,d,、肺移植伴,有,有下列危险,因,因素：,术前曲霉支,气,气管定植、,合,合并呼吸道,细,细菌感染、,CMV,感染、皮质,类,类固醇治疗,等,等。, 满足上,述,述在无免疫,功,功能抑制的,基,基础疾病患,者,者中所列的,任,任一条危险,因,因素。,（四）诊断,IFI,的参照标准,2,、临床特征,：,：,（,1,）,主,主,要,要,特,特,征,征,：,：,存,存,在,在,相,相,应,应,部,部,位,位,感,感,染,染,的,的,特,特,殊,殊,影,影,像,像,学,学,改,改,变,变,的,的,证,证,据,据,。,。,如,：,：,侵,侵,袭,袭,性,性,肺,肺,曲,曲,霉,霉,感,感,染,染,（,（,IPA,）,的,的,影,影,像,像,学,学,特,特,征,征,包,包,括,括,：,：,早,早,期,期,胸,胸,膜,膜,下,密,密,度,度,增,增,高,高,的,的,结,结,节,节,实,实,变,变,影,影,；,；,光,光,晕,晕,征,征,（,（,Halosign,）,；,；,新,新,月,月,形,形,空,空,气,气,征,征,(air-crescentsign),；,实,实,变,变,区,区,域,域,内,内,出,出,现,现,空,空,腔,腔,等,等,。,。,是,否,否,出,出,现,现,上,上,述,述,典,典,型,型,影,影,像,像,学,学,特,特,征,征,，,，,取,取,决,决,于,于,基,基,础,础,疾,疾,病,病,的,的,种,种,类,类,、,、,病,病,程,所,所,处,处,的,的,阶,阶,段,段,、,、,机,机,体,体,的,的,免,免,疫,疫,状,状,态,态,，,，,ICU,中,大,大,部,部,分,分,无,无,免,免,疫,疫,功,功,能,能,抑,抑,制,制,的,的,患,者,者,可,可,无,无,上,上,述,述,典,典,型,型,的,的,影,影,像,像,学,学,表,表,现,现,。,。,CT,对,于,于,IPA,的,诊,诊,断,断,价,价,值,值,双,肺,肺,多,多,发,发,病,病,灶,灶,，,，,并,并,多,多,发,发,空,空,洞,洞,形,形,成,成,。,。,（,四,四,）,）,诊,诊,断,断,IFI,的,参,参,照,照,标,标,准,准,（,2,）,次,次,要,要,特,特,征,征,：,：,满,满,足,足,可,可,疑,疑,感,感,染,染,部,部,位,位,的,的,相,相,应,应,症,症,状,状,、,、,体,体,征,征,、,、,至,至,少,少,一,一,项,项,支,支,持,持,感,感,染,染,的,的,实,实,验,验,室,室,证,证,据,据,（,（,常,常,规,规,或,或,生,生,化,化,检,检,查,查,）,）,三,三,项,项,中,中,的,的,两,两,项,项,。,。,如,如,：,：,呼,呼,吸,吸,系,系,统,统,：,：,近,期,期,有,有,呼,呼,吸,吸,道,道,感,感,染,染,症,症,状,状,或,或,体,体,征,征,加,加,重,重,的,的,表,表,现,现,（,（,咳,咳,嗽,嗽,、,、,咳,咳,痰,痰,、,、,胸,胸,痛,痛,、,、,咯,血,血,、,、,呼,呼,吸,吸,困,困,难,难,、,、,肺,肺,内,内,湿,湿,罗,罗,音,音,等,等,）,）,；,；,呼,呼,吸,吸,道,道,分,分,泌,泌,物,物,检,检,查,查,提,提,示,示,有,有,感,感,染,或,或,影,影,像,像,学,学,出,出,现,现,新,新,的,的,、,、,非,非,上,上,述,述,典,典,型,型,的,的,肺,肺,部,部,浸,浸,润,润,影,影,。,。, 腹,腔,腔：,具有弥,漫,漫性,/,局灶性,腹,腹膜炎,的,的症状,或,或体征,（,（如：,腹,腹痛、,腹,腹胀、,腹,腹泻、,肌紧张,、,、肠功,能,能异常,等,等），,可,可有或,无,无全身,感,感染表,现,现；腹,腔,腔引流,管,管、,腹膜透,析,析管或,腹,腹腔穿,刺,刺液标,本,本生化,或,或常规,检,检查异,常,常。,（四）,诊,诊断,IFI,的参照,标,标准, 泌,尿,尿系统,：,：,具有尿,频,频、尿,急,急或尿,痛,痛等尿,路,路刺激,症,症状；,下,下腹触,痛,痛或肾,区,区叩击,痛,痛等体,征,征，可,有,有或无,全,全身感,染,染表现,；,；尿液,生,生化检,查,查及尿,沉,沉渣细,胞,胞数异,常,常,(,男性,WBC5,个,/HP,女性,10,个,/HP,）；对,于,于留置,尿,尿管超,过,过,7,天的患,者,者，当,有,有上述,症,症状或,体,体征并,发,发现尿,液,液中有,絮,絮状团,块,块样物,漂,漂浮或,沉,沉于尿,袋,袋时也,应,应考虑,。,。, 中,枢,枢神经,系,系统：,具有中,枢,枢神经,系,系统局,灶,灶性症,状,状或体,征,征（如,：,：精神,异,异常、,癫,癫痫、,偏,偏瘫、,脑,脑膜刺,激,激征等,）,）；脑,脊,脊液检,查,查示生,化,化或细,胞,胞数异,常,常，而,未,未见病,原,原体及,恶,恶性细,胞,胞。, 血,源,源性：,当出现,眼,眼底异,常,常、心,脏,脏超声,提,提示瓣,膜,膜赘生,物,物、皮,下,下结节,等,等表现,而,而血培,养,养阴性,时,时，临,床,床能除,外,外其它,的,的感染,部,部位，,也,也要高,度,度怀疑,存,存在血,源,源性真,菌,菌感染,。,。,（四）,诊,诊断,IFI,的参照,标,标准,3,、微生,物,物学检,查,查：,所有标,本,本应为,新,新鲜、,合,合格标,本,本。其,检,检测手,段,段包括,传,传统的,真,真菌,涂片、,培,培养技,术,术以及,新,新近的,基,基于非,培,培养的,诊,诊断技,术,术。包,括,括：,（,1,）血液,、,、胸腹,水,水等无,菌,菌体液,隐,隐球菌,抗,抗原阳,性,性；,（,2,）血液,、,、胸腹,水,水等无,菌,菌体液,直,直接镜,检,检或细,胞,胞学检,查,查发现,除,除隐,球菌外,的,的其它,真,真菌（,镜,镜检发,现,现隐球,菌,菌可确,诊,诊）；,（,3,）未留,置,置尿管,情,情况下,，,，连续,2,份尿样,培,培养呈,酵,酵母菌,阳,阳性或,尿,尿,检见念,珠,珠菌管,型,型；,（,4,）直接,导,导尿术,获,获得的,尿,尿样培,养,养呈酵,母,母菌阳,性,性（念,珠,珠菌尿,10,5,CFU/ml,）；,（四）,诊,诊断,IFI,的参照,标,标准,（,5,）更换,尿,尿管前,后,后两次,获,获得的,两,两份尿,样,样培养,呈,呈酵母,菌,菌阳性,（,（念珠,菌,菌尿,10,5,CFU/ml,）；,（,6,）气道,分,分泌物,（,（包括,经,经口、,气,气管插,管,管、,BAL,、,PSB,等手段,获,获取的,标,标本）,直,直接镜,检,检,/,细胞学,检,检查发,现,现菌丝,/,孢子,或,或真,菌,菌培,养,养阳,性,性；,（,7,）经,胸,胸、,腹,腹、,盆,盆腔,引,引流,管,管,/,腹膜,透,透析,管,管等,留,留取,的,的引,流,流液,直,直接,镜,镜检,/,细胞,学,学检,查,查发,现,现菌,丝,丝,/,孢子,或,或真,菌,菌培,养,养阳,性,性；,（,8,）经,脑,脑室,引,引流,管,管留,取,取的,标,标本,直,直接,镜,镜检,/,细胞,学,学检,查,查发,现,现菌,丝,丝,/,孢子,或,或培,养,养阳,性,性；,（,9,）血,液,液标,本,本半,乳,乳甘,露,露聚,糖,糖抗,原,原（,GM,）或,-1,，,3-D,葡聚,糖,糖（,G,试验,）,）检,测,测连,续,续两,次,次阳,性,性。,重症,患,患者,IFI,的诊,断,断流,程,程,宿主,因素,临床,标准,微生物,标准,拟诊,IFI,临床诊断,IFI,确诊,IFI,深部组织感染,真菌血症,霉菌感染,酵母菌感染,霉菌感染,酵母菌感染,Reference：,中华,内,内科,杂,杂志,2005年,第,第44卷,第,第7,期,期,患者,资,资料,分,分析,诊断,级,级别,病变,部,部位,病原,体,体诊,断,断,五、,重,重症,患,患者,IFI,的预,防,防,（一,）,）一,般,般预,防,防,积极,进,进行,原,原发,病,病治,疗,疗，,尽,尽可,能,能保,护,护解,剖,剖生,理,理屏,障,障，,减,减少,不,不必,要,要的,侵,侵入,性,性操,作,作。,已经,存,存在,解,解剖,生,生理,屏,屏障,损,损伤,或,或进,行,行了,必,必要,的,的有,创,创操,作,作后,，,，应,注,注意,积,积极,保,保护,并,并尽,早,早恢,复,复屏,障,障的,完,完整,。,。例,如,如尽,早,早拔,除,除留,置,置的,导,导管,，,，减,少,少静,脉,脉营,养,养的,应,应用,时,时间,，,，早,日,日转,化,化为,肠,肠内,营,营养,等,等；,对,对于,具,具有,免,免疫,功,功能,抑,抑制,的,的患,者,者，,需,需要,促,促进,免,免疫,功,功能,的,的恢,复,复。,加强,对,对于,ICU,环境,的,的监,控,控，,进,进行,分,分区,管,管理,，,，建,设,设隔,离,离病,房,房。,严格,执,执行,消,消毒,隔,隔离,制,制度,、,、无,菌,菌技,术,术操,作,作规,程,程、,探,探视,制,制度,及,及洗,手,手制,度,度等,，,，减,少,少交,叉,叉感,染,染的,几,几率,。,。,对病,房,房、,仪,仪器,、,、管,路,路等,进,进行,定,定期,严,严格,的,的消,毒,毒，,尽,尽可,能,能减,少,少灰,尘,尘，,避,避免,污,污水,存,存留,，,，并,加,加强,病,病房,的,的通,风,风。,此外,，,，尚,需,需对,医,医护,人,人员,及,及病,人,人家,属,属加,强,强卫,生,生宣,教,教力,度,度，,开,开展,医,医院,感,感染,监,监控,，,，了,解,解侵,袭,袭性,真,真菌,在,在当,地,地的,病,病种,及,及其,流,流行,状,状况,。,。,五、,重,重症,患,患者,IFI,的预,防,防,中华,医,医学,会,会重,症,症医,学,学分,，,，,2007,推荐,意,意见,1,：预,防,防侵,袭,袭性,真,真菌,感,感染,首,首先,需,需要,进,进行,原,原发,病,病治,疗,疗，,尽,尽可,能,能保,护,护并,早,早期,恢,恢复,解,解剖,生,生理,屏,屏障,。,。,(E,级,),推荐意见,2,：预防侵袭,性,性真菌感染,需,需要加强对,ICU,环境的监控,。,。,(E,级,),五、重症患,者,者,IFI,的预防,（二）靶向,预,预防,对于存在免,疫,疫功能抑制,的,的患者，预,防,防用药可以,减,减少其尿路,真,真菌感染的,发,发生，同时,呼,呼吸道真菌,感,感染和真菌,血,血症的发生,率,率也表现出,下,下降趋势。,在,ICU,中，以下具,有,有免疫功能,抑,抑制的患者,需,需要进行预,防,防治疗，其,中,中包括有高,危,危因素的粒,缺,缺患者，接,受,受免疫抑制,治,治疗的高危,肿,肿瘤患者；,具,具有高危因,素,素的肝移植,和,和胰腺移植,患,患者；高危,的,的,HIV,感染患者。,对于存在免,疫,疫功能抑制,的,的患者，预,防,防治疗应当,持,持续到完全,的,的免疫抑制,治,治疗过程结,束,束，或者持,续,续到免疫抑,制,制已经出现,缓,缓解。,真菌无处不,在,在,我们怎么办,？,？,推荐意见,3,：对于免疫,功,功能抑制的,重,重症患者应,该,该进行抗真,菌,菌药物预防,治,治疗。,(A,级,),中华医学会,重,重症医学分,，,，,2007,五、重症患,者,者,IFI,的预防,ICU,中部分患者,，,，例如机械,通,通气超过,48,小时，预期,的,的,ICU,停留时间超,过,过,72,小时；吻合,口,口漏；感染,性,性休克的患,者,者等，均为,IFI,的高危人群,，,，研究显示,出,出预防治疗,的,的优势。,但近期的荟,萃,萃分析显示,，,，预防性用,药,药虽然降低,了,了真菌感染,的,的发生率，,但,但未能改善,预,预后，同时,存,存在出现耐,药,药和花费增,加,加的问题。,因为,IFI,的预防用药,存,存在有不可,避,避免的副作,用,用，过度使,用,用又会出现,耐,耐药危险，,尚,尚需进行更,大,大规模的实,验,验来明确预,防,防用药的获,益,益人群。,推荐意见,4,：对于,ICU,中无免疫抑,制,制的患者一,般,般不进行抗,真,真菌药物预,防,防治疗。,( C,级,),中华医学会,重,重症医学分,，,，,2007,五、重症患,者,者,IFI,的预防,（三）预防,性,性抗真菌药,物,物种类的选,择,择,氟康唑对于,预,预防大部分,非,非光滑、非,克,克柔的念珠,菌,菌感染能够,起,起到有益的,作,作用，通常,使,使用口服氟,康,康唑,400mg/d,，部分研究,建,建议首剂加,倍,倍（,800mg,）。当肌酐,清,清除率低于,25ml/min,，剂量降至,200mg/d,。氟康唑静,脉,脉使用剂量,成,成人为,200-400 mg/d,。,预防性应用,伏,伏立康唑可,减,减少肺移植,患,患者和异基,因,因骨髓干细,胞,胞移植等患,者,者曲霉感染,的,的发生，但,一,一级和二级,预,预防的研究,尚,尚在进行中,。,。,五、重症患,者,者,IFI,的预防,（三）预防,性,性抗真菌药,物,物种类的选,择,择,伊曲康唑的,抗,抗菌谱广，,可,可以扩展到,曲,曲霉和非白,念,念珠菌。预,防,防治疗通常,使,使用伊曲康,唑,唑口服液,400mg/d,或静脉注射,液,液,200mg/d,。为减少口,服,服液的胃肠,不,不良反应，,可,可在初始几,天,天使用伊曲,康,康唑胶囊和,口,口服液联合,应,应用的方法,，,，或者短期,应,应用静脉注,射,射液后转换,为,为口服制剂,。,。,棘白菌素类,，,，例如卡泊,芬,芬净和米卡,芬,芬净，用于,IFI,的预防是有,效,效而安全的,，,，通常卡泊,芬,芬净和米卡,芬,芬净的剂量,为,为,50mgiv qd,。,五、重症患,者,者,IFI,的预防,（三）预防,性,性抗真菌药,物,物种类的选,择,择,两性霉素,B,脱氧胆酸盐,因,因其输注相,关,关反应和肾,毒,毒性，故一,般,般不适合应,用,用于预防治,疗,疗。有研究,显,显示了小剂,量,量的两性霉,素,素,B,（,0.2mg/kg/d,）有益的预,防,防作用。目,前,前常以两性,霉,霉素,B,脂质体作为,替,替代。研究,表,表明危重肝,移,移植患者应,用,用两性霉素,B,脂质体可减,少,少曲霉感染,的,的发生率，,累,累积剂量为,1,1.5g,，如果同时,接,接受肾脏替,代,代治疗，剂,量,量可用到,5mg/kg/d,。近年西班,牙,牙学者汇总,了,了五项两性,霉,霉素,B,脂质体应用,于,于肝移植患,者,者的研究，,结,结果显示预,防,防真菌感染,的,的用药剂量,通,通常为,5mg/kg/d,，有较好的,疗,疗效。,氟胞嘧啶的,抗,抗菌谱相对,狭,狭窄，同时,它,它有明显的,毒,毒副作用，,且,且单药使用,易,易出现耐药,不作为预防,药,药物推荐使,用,用。,六、重症患,者,者,IFI,的治疗,由于真菌感,染,染的复杂性,，,，目前多提,倡,倡分层治疗,。,。,包括预防性,治,治疗、经验,性,性治疗、抢,先,先治疗及目,标,标性治疗。,预防性治疗（所有高危患者）,经验性治疗,早期积极治疗,确诊治疗,1,、经验性治,疗,疗,针对的是拟,诊,诊,IFI,的患者，在,未,未获得病原,学,学结果之前,，,，可考虑进,行,行经验性治,疗,疗。,药物的选择,应,应综合考虑,可,可能的感染,部,部位、病原,真,真菌、患者,预,预防用药的,种,种类及药物,的,的广谱、有,效,效、安全性,和,和效价比等,因,因素。,关于经验性,治,治疗的研究,目,目前主要集,中,中在持续发,热,热的中性粒,细,细胞减少症,患,患者。对于,这,这类患者应,用,用唑类、棘,白,白菌素类及,多,多烯类药物,，,，临床症状,改,改善明显。,早期经验性,治,治疗,使用抗真菌,药,药物的起始,时,时间和院内,死,死亡率的关,系,系,Morrell M,et al.Antimicrob Agents Chemother 2005,49:3640-5.,早期经验性,治,治疗,IFI,患者早期经,验,验性治疗可,提,提高存活率,XIIISHAM Congress, March1994,Australia.,推荐意见,5,：对于拟诊,IFI,的重症患者,，,，应进行经,验,验性抗真菌,治,治疗。（,E,级）,中华医学会,重,重症医学分,，,，,2007,2,、抢先治疗,针对的是临,床,床诊断,IFI,的患者。对,有,有高危因素,的,的患者开展,连,连续监测，,包,包括每周,2,次胸部摄片,、,、,CT,扫描、真菌,培,培养及真菌,抗,抗原检测等,。,。如发现阳,性,性结果，立,即,即开始抗真,菌,菌治疗，即,抢,抢先治疗。,它的重要意,义,义在于尽可,能,能降低不恰,当,当的经验性,治,治疗所导致,的,的抗真菌药,物,物的不必要,使,使用，降低,真,真菌耐药及,医,医疗花费增,加,加的可能性,。,。,现有的关于,抢,抢先治疗与,经,经验性治疗,比,比较的研究,显,显示，患者,存,存活率无差,异,异，经验性,治,治疗的花费,和,和应用的抗,真,真菌药物相,对,对更多。,策略的选择,理想的实验室设备,经验多,专家,患者普遍,抢先治疗,实验室设备有限,经验有限,经验性治疗,抢先治疗有,赖,赖于临床医,生,生的警觉性,及,及实验室诊,断,断技术的进,步,步。,目前建立在,非,非培养基础,上,上的微生物,学,学方法处在,最,最前沿。新,的,的血清学诊,断,断方法，包,括,括半乳甘露,聚,聚糖检测、,-D-,葡聚糖检测,以,以及对于真,菌,菌特异,DNA,的,PCR,技术，,与,与临床,征,征象、,微,微生物,培,培养，,尤,尤其是,CT,扫描一,起,起，为,开,开始抢,先,先治疗,、,、监测,疾,疾病的,病,病程和,评,评价治,疗,疗的反,应,应提供,了,了更多,的,的参考,价,价值。,抢,抢先治,疗,疗药物,选,选择可,参,参考所,检,检测到,的,的真菌,种,种类而,定,定。治,疗,疗应足,量,量、足,疗,疗程，,以,以免复,发,发。,推,荐,荐,意,意,见,见,6,：,对,对,于,于,ICU,中,临,临,床,床,诊,诊,断,断,IFI,的,患,患,者,者,建,建,议,议,进,进,行,行,抢,抢,先,先,治,治,疗,疗,，,，,同,同,时,时,进,进,一,一,步,步,寻,寻,找,找,病,病,原,原,学,学,证,证,据,据,。,。,（,（,E,级,）,）,推,荐,荐,意,意,见,见,7,：,对,对,于,于,ICU,中,侵,侵,袭,袭,性,性,真,真,菌,菌,感,感,染,染,的,的,高,高,危,危,患,患,者,者,，,，,应,应,开,开,展,展,连,连,续,续,监,监,测,测,，,，,避,避,免,免,不,不,恰,恰,当,当,的,的,经,经,验,验,性,性,治,治,疗,疗,，,，,尽,尽,可,可,能,能,实,实,施,施,抢,抢,先,先,治,治,疗,疗,。,。,（,（,C,级,）,）,中,华,华,医,医,学,学,会,会,重,重,症,症,医,医,学,学,分,分,，,，,2007,3,、,目,目,标,标,治,治,疗,疗,针,对,对,的,的,是,是,确,确,诊,诊,IFI,的,患,患,者,者,。,。,针,针,对,对,真,真,菌,菌,种,种,类,类,进,进,行,行,特,特,异,异,性,性,抗,抗,真,真,菌,菌,治,治,疗,疗,。,。,以,获,获,得,得,致,致,病,病,菌,菌,的,的,药,药,敏,敏,结,结,果,果,为,为,依,依,据,据,，,，,采,采,用,用,有,有,针,针,对,对,性,性,的,的,治,治,疗,疗,，,，,也,也,可,可,适,适,当,当,根,根,据,据,经,经,验,验,治,治,疗,疗,的,的,疗,疗,效,效,结,结,合,合,药,药,敏,敏,结,结,果,果,来,来,调,调,整,整,给,给,药,药,。,。,药,药,物,物,选,选,择,择,要,要,参,参,考,考,药,药,物,物,抗,抗,菌,菌,谱,谱,、,、,药,药,理,理,学,学,特,特,点,点,、,、,真,真,菌,菌,种,种,类,类,、,、,临,临,床,床,病,病,情,情,和,和,患,患,者,者,耐,耐,受,受,性,性,等,等,因,因,素,素,后,后,选,选,定,定,。,。,对,于,于,微,微,生,生,物,物,学,学,证,证,实,实,的,的,侵,侵,袭,袭,性,性,念,念,珠,珠,菌,菌,感,感,染,染,，,，,主,主,要,要,应,应,结,结,合,合,药,药,敏,敏,结,结,果,果,进,进,行,行,用,用,药,药,。,。,白,白,念,念,珠,珠,菌,菌,、,、,热,热,带,带,念,念,珠,珠,菌,菌,、,、,近,近,平,平,滑,滑,念,念,珠,珠,菌,菌,对,对,氟,氟,康,康,唑,唑,敏,敏,感,感,，,，,同,同,时,时,也,也,可,可,以,以,选,选,择,择,其,其,它,它,唑,唑,类,类,、,、,棘,棘,白,白,菌,菌,素,素,类,类,等,等,药,药,物,物,；,；,光,光,滑,滑,念,念,珠,珠,菌,菌,和,和,克,克,柔,柔,念,念,珠,珠,菌,菌,因,因,为,为,对,对,氟,氟,康,康,唑,唑,有,有,不,不,同,同,程,程,度,度,的,的,耐,耐,药,药,，,，,治,治,疗,疗,时,时,不,不,应,应,首,首,选,选,氟,氟,康,康,唑,唑,，,，,而,而,应,应,选,选,择,择,伊,伊,曲,曲,康,康,唑,唑,、,、,伏,伏,立,立,康,康,唑,唑,，,，,卡,卡,泊,泊,芬,芬,净,净,和,和,两,两,性,性,霉,霉,素,素,B,及,其,其,含,含,脂,脂,质,质,体,体,等,等,。,。,大,部,部,分,分,侵,侵,袭,袭,性,性,曲,曲,霉,霉,感,感,染,染,的,的,患,患,者,者,多,多,为,为,拟,拟,诊,诊,或,或,临,临,床,床,诊,诊,断,断,，,，,少,少,数,数,患,患,者,者,能,能,确,确,诊,诊,。,。,有,有,关,关,治,治,疗,疗,药,药,物,物,的,的,研,研,究,究,多,多,集,集,中,中,在,在,初,初,始,始,治,治,疗,疗,和,和,对,对,难,难,治,治,性,性,患,患,者,者,的,的,治,治,疗,疗,方,方,面,面,，,，,还,还,有,有,联,联,合,合,治,治,疗,疗,。,。,（二）器官功能,障,障碍与抗真菌治,疗,疗,ICU,医生必须面对的,难,难题,ICU,患者是,IFI,的高危人群，且,往,往往都存在多器,官,官功能障碍或衰,竭,竭，而临床常用,的,的抗真菌药几乎,都,都有肝肾毒性及,其,其它毒副作用。,在抗真菌治疗过,程,程中，如何正确,选,选择和合理使用,抗,抗真菌药物，尽,可,可能避免或减少,器,器官损害，是,ICU,医生必须面对的,难,难题。,1,、常用抗真菌药,物,物对器官功能的,影,影响,两性霉素,B,脱氧胆酸盐毒副,作,作用多，两性霉,素,素,B,含脂制剂注射相,关,关并发症少,几乎所有的唑类,抗,抗真菌药都有肝,脏,脏毒性。氟康唑,对,对肝肾功能的影,响,响相对较小，是,目,目前临床最常用,的,的抗真菌药。伊,曲,曲康唑对肝肾等,器,器官的功能有一,定,定影响，但肾毒,性,性明显低于两性,霉,霉素,B,脱氧胆酸盐，其,引,引起肝损害多表,现,现为胆汁淤积。,对,对充血性心力衰,竭,竭或在伊曲康唑,治,治疗中出现心衰,或,或症状加重的患,者,者，应重新评价,使,使用该药的必要,性,性。与两性霉素,B,脱氧胆酸盐相比,，,，伏立康唑的肝,肾,肾毒性明显减少,，,，其肝毒性具有,剂,剂量依赖性。另,外,外，应用伏立康,唑,唑可出现短暂视,觉,觉障碍和幻觉，,一,一般停药后多可,恢,恢复。,棘白菌素类主要,在,在肝脏代谢，可,引,引起肝功能的异,常,常，米卡芬净的,不,不良反应与卡泊,芬,芬净类似，但几,乎,乎不影响肾功能,。,。,推荐意见,8,：抗真菌药物治,疗,疗应充分考虑基,础,础肝肾功能状态,以,以及药物对肝肾,功,功能的影响。,(E,级,),中华医学会重症,医,医学分，,2007,2,、肝肾功能损害,时,时抗真菌药物的,选,选择,（,1,）肝功能不全时,药,药物的选择和剂,量,量调整,肝功能不全患者,应,应用唑类药物应,密,密切监测肝功能,。,。转氨酶轻度升,高,高但无明显肝功,能,能不全的临床表,现,现时，可在密切,监,监测肝功能的基,础,础上继续用药；,转,转氨酶升高达正,常,常,5,倍以上并出现肝,功,功能不全的临床,表,表现时，应考虑,停,停药，并应密切,监,监测肝功能。,伊曲康唑应用于,肝,肝硬化患者时，,其,其清除半衰期会,延,延长，应考虑调,整,整剂量。对转氨,酶,酶明显升高、有,活,活动性肝病或出,现,现过药物性肝损,伤,伤的患者应慎用,伊,伊曲康唑。,在轻度或中度的,肝,肝功能不全患者,中,中，可在密切监,测,测肝功能的情况,下,下使用伏立康唑,，,，第一天负荷量,不,不变，之后维持,剂,剂量减半。目前,尚,尚无伏立康唑应,用,用于严重肝功能,障,障碍患者的研究,。,。,卡泊芬净在轻度,肝,肝功能障碍时不,需,需减量，中度肝,功,功能障碍时需减,量,量至,35mg/d,。,（,2,）肾功能障碍或,衰,衰竭时药物的选,择,择和剂量调整,氟康唑：肌酐清,除,除率,50ml/min,，不需调整，,50ml/min,剂量减半。,伊曲康唑：肌酐,清,清除率,30ml/min,时，不推荐静脉,给,给药。,伏立康唑：肌酐,清,清除率,50ml/min,时，不推荐静脉,给,给药。,卡泊芬净主要在,肝,肝脏代谢，肾功,能,能障碍患者无需,调,调整剂量。,3,、器官功能障碍,时,时两性霉素,B,的使用,延长两性霉素,B,的输注时间可减,少,少其肾毒性和相,关,关的寒战、高热,等,等毒性反应。,研究证实,24,小时持续静脉注,射,射或延长两性霉,素,素,B,脱氧胆酸盐的输,注,注时间，可增加,患,患者对其耐受性,，,，减少低钾、低,镁,镁血症的发生，,并,并降低肾毒性。,两性霉素,B,脱氧胆酸盐价格,便,便宜，,24,小时持续静脉注,射,射两性霉素,B,脱氧胆酸盐仍可,作,作为治疗,IFI,的手段。,推荐意见,9,：延长两性霉素,B,脱氧胆酸盐注射,时,时间可增加患者,对,对药物的耐受性,，,，减少肾毒性。,(C,级,),中华医学会重症,医,医学分，,2007,3,、器官功能障碍,时,时两性霉素,B,的使用,应用两性霉素,B,时，应尽量避免,合,合并应用有肝肾,毒,毒性的药物。如,非,非甾体类抗炎药,、,、氨基糖苷类抗,生,生素、造影剂、,环,环孢霉素,A,、他克莫司等。,应尽量避免两性,霉,霉素,B,与可能存在肝功,能,能影响的药物同,时,时使用。,两性霉素,B,的肾毒性与两性,霉,霉素,B,给药剂量呈正相,关,关，两性霉素,B,脂质体,3,5mg/kg/d,较为适宜。,4,、血液透析和血,液,液滤过时抗真菌,药,药物剂量的调整,两性霉素,B,含脂制剂蛋白结,合,合率高，血液滤,过,过时不需调整剂,量,量。,氟康唑蛋白结合,率,率低，血液透析,和,和血液滤过时能,够,够清除，每次透,析,析后常规剂量给,药,药一次。,伊曲康唑的蛋白,结,结合率,99%,，血液透析不影,响,响静脉或口服伊,曲,曲康唑的半衰期,和,和清除率，但,-,环糊精可以经血,液,液透析清除，故,血,血液透析时伊曲,康,康唑给药剂量不,变,变，只需在血液,透,透析前给药，以,便,便清除,-,环糊精。,伏立康唑和卡泊,芬,芬净主要在肝脏,代,代谢，血液透析,和,和血液滤过时不,需,需调整剂量。,推荐意见,10,：接受血液净化,的,的重症患者进行,抗,抗真菌治疗时，,应,应根据药物的清,除,除率来调整药物,剂,剂量。,(D,级,),中华医学会重症,医,医学分，,2007,（三）免疫调节,治,治疗,对于,IFI,的治疗还包括免,疫,疫调节治疗。主,要,要包括胸腺肽,1,（,thymosin1,）、白细胞介素,（,（,Interleukins,）、粒细胞集落,刺,刺激因子（,G-CSF,）、粒,-,巨噬细胞集落刺,激,激因子（,GM-CSF,）和巨噬细胞集,落,落刺激因子（,M-CSF,）、粒细胞输注,等,等。,免疫调节治疗的,目,目的是增加中性,粒,粒细胞、吞噬细,胞,胞的数量，激活,中,中性粒细胞、吞,噬,噬细胞和树突状,细,细胞的杀真菌活,性,性，增强细胞免,疫,疫，缩短中性粒,细,细胞减少症的持,续,续时间等。,有研究表明，免,疫,疫治疗可以改善,中,中性粒细胞减少,症,症的,IFI,患者的预后，但,尚,尚缺乏大规模随,机,机对照研究。目,前,前关于免疫调节,治,治疗的临床应用,数,数据有限，大部,分,分来自于体外动,物,物模型研究或个,案,案报道，故尚不,被,被推荐作为常规,治,治疗。,（四）外科治疗,有些,IFI,的情况需要进行,外,外科手术治疗，,例,例如对于曲霉肿,，,，外科摘除是,明,明确的治疗方法,；,；对于鼻窦感染,，,，治疗应该联合,药,药物和外科方法,，,，外科清创术和,引,引流在大多数病,例,例中就足以治疗,；,；对于心内膜炎,患,患者应进行心脏,瓣,瓣膜置换手术，,并,并且术后要实施,药,药物治疗。,当然对,于,于,IFI,患者需,要,要实施,外,外科治,疗,疗的情,况,况还有,很,很多，,如,如骨髓,炎,炎、心,包,包炎、,中,中枢神,经,经系统,感,感染引,起,起的颅,内,内脓肿,的,的一些,病,病例等,。,。,谢谢！,