托法替布尚杰的安全性及中国人群数据

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,#,1,托法替布,(,尚杰,),的安全性分析及,中国,人群数据,PP-XEL-CHN-0058,有效期至,2018,年,8,月,6,日,刘花香,山东大学齐鲁医院,2,尚杰,于,3,月,10,日被,CFDA,批准在中国上市,尚杰,(,托法替布,),可用于治疗对,MTX,疗效不足或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成人患者，可与,MTX,或非生物类,DMARD,联合使用,推荐治疗方案,:,5mg bid,CFDA,未批准托法替布的单药治疗,3,托法替布的安全性已在大量,RA,相关临床试验中得到证实,药物暴露,21,100,患者年,(,截至,2016,年,1,月,),研究共涉及,6300,名患者,LTE,研究是由两项开放性的长期扩展研究结果合并而来，其受试者均来源于,IIII,期临床试验中的受试者，该,LTE,研究主要用于托法替布的安全性分析。,LTE,研究分析中的限制：,部分患者不符合入组标准，或不愿意入组，或由于前期发生的不良事件而无法入组。,部分患者出于某些原因而退出,LTE,研究，包括不良反应。不良反应事件的统计通常截止至患者停药后,30,天，停药,30,天后发生的不良反应通常认为与用药无关。,因为其中一项,LTE,研究正在进行中，故不良事件发生率统计结果将来可能会发生改变。考虑到随访时间的推移，患者人数及特定安全事件的累计暴露也将发生改变。,至,2016,年,1,月，,LTE,研究中由各种原因引起的总停药率为,48%,。,其中，,320,名患者,使用托法替布治疗,72,个月,开放性长期扩展性研究,(,其中,1,项正在研究中,),(1525,名受试者中共,324,名,;,药物暴露时间范围为,1105,个月,),服用,托法替布,5 mg,BID,19,项,RA,相关研究,2,项,I,期,6,项,III,期,9,项,II,期,2,项,LTE,(,其中,1,项正在进行中,),托法替布安全性评价,正在进行的,LTE,研究中，托法替布的安全性数据已经更新至,8,年,托法替布批准的治疗方案为,5 mg BID,AE,：不良反应,;LTE,：长期扩展性研究,;pt-yr,：患者年,r.,Data on file.Pfizer Inc,New York,NY.,4,托法替布的全球,III,期临床试验及,LTE,研究概览,共同的主要疗效终点：,ORAL Standard/Sync/Solo/Step/Scan,托法替布,vs,安慰剂,ACR20,HAQ-DI,DAS28 2.6,vdH mTSS(Scan only),ORAL Start vs MTX,ACR70,vdH mTSS,LTE,长期安全性数据,(,不良反应报告和标准实验室指标结果,),至,2016,年,1,月,47.7%,停药,停药原因,15.9%:,研究药物相关的不良反应,6.8%:,与研究药物无关的不良反应,3.5%:,临床疗效不足,21.4%:,其它,停药率仅适用于,LTE,研究期间。,死亡、未满足入组标准、失访、不再愿参与、违反研究协议、妊娠或研究者终止试验及其它原因。,ORAL Start,N=958,MTX-nave,研究,，,N*,2,年,单药治疗,X-ray,ORAL Step,N=399,TNFi-IR,6,个月,联合,MTX,给药方案,b/nb DMARD-IR,6,个月，单药治疗,ORAL Solo,N=610,ORAL Sync,N=792,1,年,联合,DMARDs,ORAL Standard,N=717,1,年,联合,MTX,TNFi,为阳性对照,ORAL Scan,N=797,2,年,联合,MTX,X-ray,MTX-IR,LTE(ORAL Sequel,和,study 1041),N=4967*,*,至,2016,年,1,月，,7,6%,的患者进组,N=4273*,来自,I,期及,II,期临床试验的受试者,N=2297,*N=,随机分组患者数,;,包括活性药物的阳性对照,(,阿达木单抗,).,ACR=,美国风湿病协会,;AE=,不良反应,;b/nb=,生物类,/,非生物类,;DAS=,疾病活动度评分,;DMARD=,病情改善的抗风湿药物,;HAQ-DI=,健康评估问卷,-,功能障碍指数,;IR=,疗效不足,;LTE=,长期扩展研究；,mTSS=,改良的,Sharp,评分,;MTX=,甲氨喋呤,;TNFi=,肿瘤坏死因子抑制剂,;,5,至,2016,年,1,月，,105,个月的长期扩展研究仍有超过,50%,的患者维持治疗,托法替布,i,推荐方案为,5 mg,BID,。,截至,2016,年,1,月,a,48%:,停药,停药原因分析,15.9%,:,研究药物相关的不良反应,6.8%:,研究药物无关的不良反应,3.5%:,临床疗效不足,21.5%:,其他,b,a,停药率仅适用于,LTE,研究期间。数据来自于,2,项长期扩展性研究,(,其中,1,项正在研究中,),。,b,死亡、未满足入组标准、失访、不再愿参与、违反研究协议、妊娠或研究者终止试验及其它原因。,托法替布治疗,RA,的两项长期扩展性研究汇总分析,(,所有托法替布剂量组结果,),4102,3227,4858,4827,4867,患者比例,%,停药,N=,继续治疗,4967,Data,on file.Pfizer Inc,New York,NY.,6,常见不良反应及孕妇患者的使用说明,0-3,个月时，,托法替布,5mg BID,DMARD,组常见不良反应的发生率,2%,，较,安慰剂组升高约,1%,2,项,II,期及,5,项,III,期 双盲、随机对照、多中心的临床试验结果汇总分析,托法替布,5 mg bid(n=1336),安慰剂,(,n=809),上呼吸道感染,4.5%,3.3%,头痛,4.3%,2.1%,腹泻,4.0%,2.3%,鼻咽炎,3.8%,2.8%,孕妇使用托法替布的说明,现今未在孕妇中展开充分且对照良好的临床研究,C,类妊娠。只有在可以证明潜在获益大于对胎儿的潜在风险的情况下，才可以在怀孕期间使用托法替布,托法替布或安慰剂联用或不联用非生物类,DMARDs,XELJANZ/,托法替布,XR prescribing information.New York,NY:Pfizer Inc;2016.,7,持续,8,年的托法替布长期扩展研究中，严重感染发生率与前期,III,期临床试验结果一致,七项随机对照的临床试验结果发现，,03,个月内严重感染事件报告为安慰剂组,1,例,(,发生率为,0.5/100,患者年,),，托法替布,5mg,或,10mg BID,组,11,例,(,发生率为,1.7/100,患者年,),。,1,七项随机对照的临床试验结果发现，托法替布使用,012,个月内严重感染事件报告为托法替布,5mg BID,组,34,例,(,发生率为,2.7/100,患者年,),。,1,严重感染事件被定义为需要住院进行抗生素注射治疗的感染事件，或者符合其他严重感染标准的事件。,2,发生严重感染的患者按试验要求将退出试验。,2,托法替布,5 mg bid,安慰剂,MTX,a,6,项,III,期临床试验,托法替布,5 mg bid,2,项长期扩展研究,(,截止至,2016),年,1,月,),发生率,/100,患者年,(95%CI),3,年,(2011),4,年,(2012),5,年,(2013),6,年,(2014),7,年,(2015),8,年,(2016),2,项长期扩展研究,:,托法替布,5 mg bid,1525,128(8.4),5637,3.7,1321,1421,1452,1451,1471,1525,50(3.8),84(5.9),99,(6.8),117,(8.1,),124(8.4,),128(8.4),2236,3243,4005,4750,5278,5637,1.7,2.3,2.8,3.3,3.6,3.7,患者人数,事件发生的,患者人数，,n(%),总暴露,(,患者年,),平均暴露,(,患者年,),1589,681,186,48(3.0),3(0.4),5(2.7),1744,203,268,托法替布的推荐方案为,5 mg BID,。,托法替布或安慰剂可联用或不联用非生物类,DMARDs,a,仅见于,ORAL start,试验中,.,1.,XELJANZ/,托法替布,XR prescribing information.New York,NY:Pfizer Inc;2016.,2.,Data on file.Pfizer Inc,New York,NY.,8,托法替布与生物类,DMARDs,在临床研究及长期扩展研究中严重感染发生率的,Meta,分析,药物名称,试验数,严重感染发生率,/100,患者年,(95%Cl),患者人数,累计暴露量,(,患者年,),阿巴西普,11,5953,6070,利妥昔单抗,8,2926,2687,托珠单抗,13,5547,4522,英夫利昔单抗,11,4592,3555,依那西普,17,7141,13037,赛托珠单抗,5,3212,1339,戈利木单抗,6,2820,1648,阿达木单抗,18,6570,7095,TNF,抑制剂,57,26492,29429,托法替布,5 mg,II,、,III,期临床试验,14,1849,1810,托法替布,10 mg,II,、,III,期临床试验,14,2024,1950,托法替布,I,、,II,、,III,期临床研究,及,长期扩展研究,(,所有剂量组,),18,6194,19228,本结果为托法替布截止至,2015,年,3,月的结果。,长线代表各随机对照临床试验的,95%,的置信区间结果,.,TNF=,肿瘤坏死因子,.Cl,：置信区间；,Strand V et al.,Arthritis Res Ther.,2015;17:362.,9,托法替布治疗,RA,的临床试验中感染发生率,1,6,项,III,期临床试验,1,长期扩展研究,c,托法替布,5 mg bid,n=1589,安慰剂,n=681,MTX,N=186,托法替布,5 mg bid,n=1525,总暴露,(,患者年,),1744,203,268,5637,常见感染事件,a,b,(,事件数,/100,患者年,),上呼吸道感染,9.4(153),11.6(23),6.3(16),5.3(259),鼻咽炎,8.8(143),12.1(24),5.1(13),8.2(379),尿路感染,4.3(72),6.5(13),2.7(7),3.1(163),常见的严重感染事件,a,b,(,事件数,/100,患者年,),肺炎,1.0(18),0,0,0.57(32),蜂窝织炎,0.34(6),0,0,0.11(6),带状疱疹,0.29(5),0,0,0.25(14),尿路感染,0.06(1),0,0,0.16(9),憩室炎,0,0,0,0.14(8),阑尾炎,0,0,0,0.11(6),肺炎是最常见的严重感染,2,其他常见的严重感染包括：蜂窝织炎、带状疱疹、尿路感染、憩室炎及阑尾炎,至,2016,年,1,月，长期扩展研究中托法替布,5mg BID,组共发生,128,例严重感染事件,(,发生率为,2.3/100,患者年,),1,也可能发生其它临床研究中未报道的严重感染事件，包括：组织胞浆菌病、球孢子菌病等。,a,某些患者可能同时发生超过,1,种类型的严重感染。,b,总数值包括发生,1,种或多种类型严重感染患者的绝对人数。,c,结果统计截止至,2016,年,1,月。,托法替布,i,推荐方案为,5 mg BID,。,托法替布,or,安慰剂,可联用或不联用非生物类,DMARDs.,1.Data on file.Pfizer Inc,N