脂质体阿霉素治疗乳腺癌的临床研究

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/9/15,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/9/15,#,脂质体阿霉素治疗乳腺癌,的临床研究,内 容,蒽环类药物临床应用概况,脂 质 体 阿 霉 素 介绍,脂质体阿霉素治疗乳腺癌的临床研究,蒽环类药物包括阿霉素（,ADM,）、柔红霉素（,DNR,）、表阿霉素（,EPI,或,E-ADM,）、米醌（,MTT,、,DHAD,）、吡喃阿霉素（,THP,）等。,此类药物对于肿瘤的抑制作用主要通过与肿瘤,DNA,结合；自由基的生成；与金属离子及细胞膜结合达到抗肿瘤的作用。研究表明，对于,70%,的实体肿瘤蒽环类药物都具有良好的疗效。,蒽环类开启乳腺癌化疗的新篇章,蒽环类首次分子合成于,60,年代,1975,年，蒽环类应用于乳腺癌的治疗,乳腺癌辅助化疗,30,年：成就卓著,(EBCTCG, 1983-2013),不化疗,联合化疗,蒽环联合紫杉,/,纯蒽环的扩展方案,降,低,死,亡,风,险,%,蒽环联合方案显著降低早期乳腺癌的死亡风险,确定无论年龄、淋巴结状态、,HR,均从化疗中获益,联合化疗显著降低十年,16%,死亡风险,确立蒽环为核心的化疗方案是乳腺癌治疗的标准方案，,显著降低死亡风险,1,、蒽环为基础的方案联合紫杉降低,14%,患者死亡风险,2,、纯蒽环的扩展方案与蒽环联合紫杉无差异。,16%,25%,11%,38%,20%,14%,第一届,NEJM1988,第二届,Lancet1992,第三届,Lancet1998,第四届,Lancet2005,第五届,Lancet2011,单纯手术，早期乳腺癌复发风险达,70%,以上仅考虑化疗部分治疗降低的死亡风险，未考虑放疗和内分泌治疗,全体患者,50,岁,50-69,岁,色块表示降低死亡风险,%,EBCTCG,荟萃分析,(2011),8575,例妇女：任何蒽环类方案,(82% N+),0,5,10,0,10,20,30,40,50,18.0%,23.1%,39.6%,34.6%,无化疗,蒽环类,RR=0.84,95%CI=0.78-0.91,Log-rank 2p0.00001,10,年获益,5.0%,时间,(,年,),任何死亡,(%),总死亡率,(N=9527),0,5,10,0,10,20,30,40,50,12.8%,15.7%,27.1%,23.2%,CMF,蒽环类,RR=0.84,95%CI=0.76-0.92,Log-rank 2p=0.0002,10,年获益,3.9%,时间,(,年,),任何死亡,(%),EBCTCG. Lancet Oncol 2011; DOI:10.1016/S0140-6736(11)61625-5.,EBCTCG 2011,化疗荟萃分析总结：乳腺癌死亡率,EBCTCG. Lancet Oncol 2011; DOI:10.1016/S0140-6736(11)61625-5.,蒽环类为基础方案治疗乳腺癌的相对获益,不依赖于,:,年龄、淋巴结状态、肿瘤分化、激素受体状态、,或激素受体阳性的患者是否接受内分泌治疗,BCIRG006:,比较,AC-TH,、,TCH,方案与,AC-T,方案辅助治疗,HER2,过表达早期乳腺癌患者疗效和安全性的,III,期临床研究,DFS,最终分析,(10.3,年,),Slamon D, et al.SABCS 2015, S5-04,Presented By Joanne Blum at 2016 ASCO Annual Meeting,多项,ABC(,蒽环类药物治疗早期乳腺癌,)3,期临床研究,(USOR 06-090, NSABP B-46I/USOR 07132, NSABP B-49 NRG Oncology),的荟萃分析,：,比较多西他赛,+,环磷酰胺,(TC) vs,蒽环类,/,紫杉类药物为基础的化疗,(TaxAC),治疗高危,HER2,阴性乳腺癌患者,ABC,研究设计,Presented By Joanne Blum at 2016 ASCO Annual Meeting,淋巴结,+,或高危淋巴结,-,患者,分层标准,淋巴结数量,(1,、,1-3,、,4-9,、,10),；激素受体状态,(ER,或,PgR+,，双阴性,),组,1(TaxAC),组,2(TC),A TAC q 3,周,B AC q 3,周,C AC q 2,周,D AC q 2,周,PTX q 1,周,PTX q 1,周,PTX q 2,周,TC q 3,周,每项研究的组,1,治疗方案,USOR 06-090,：仅,1A,治疗方案,NSABP B-46I/USOR 07132,：仅,1A,治疗方案,NSABP B-49,：研究者选择,1A-1D,ER+,或,PgR+,患者至少接受,5,年内分泌治疗,ABC,研究：无浸润性疾病生存期,Presented By Joanne Blum at 2016 ASCO Annual Meeting,随机分组后时间，年,无浸润性疾病生存期,(%),治疗方式,N,事件数量,IDFS,0,TC,2094,220,88.2%,=2.5%,TaxAC,2062,179,90.7%,2005,1599,1014,858,594,358,136,1965,1575,1007,847,566,317,132,HR=1.23,95% CI(1.01-1.50)P=0.04,NCCN,推荐的乳腺癌,14,个辅助,/,新辅助化疗方案中,12,个是以蒽环类为基础的化疗方案,蒽环类药物治疗血液恶性肿瘤和实体肿瘤疗效确切。,蒽环类药物存在心脏毒性,心脏毒性呈进展性与不可逆性，且,第,1,次,使用就可能对心脏造成损伤。,早期监测和提前预防蒽环心脏毒性显得尤为重要。,蒽环类药物心脏毒性,传统蒽环类,药物,-,心脏毒性分类,Chinese Clinical Oncology Oct,2013 Vol,18 No,10,蒽环类药物心脏毒性,急 性,慢 性,发生在给药后的,几小时,或,几天内,常表现为心内传导紊乱和心律失常,极少数表现心包炎和急性左心功能衰竭,发生在化疗的,1,年内,表现为左心室功能障碍，最终导致心衰,发生在化疗后,数年,表现心室功能不全、心衰、心肌病、心律失常等,迟发性,Meta,分析，,18,项研究纳入，共,49017,例肿瘤患者，使用蒽环类治疗的有,22815,例，其心脏毒性结果如下表所示：,中位随访,9,年结果,蒽环类药物心脏毒性循证医学1,类别,发病率,95%,可信区间,临床心毒性,6%,3%-9%,亚临床心毒性,18%,12%-24%,研究结果表明：尽管化疗方案不断改良，心脏毒性发病率依然高，尤其是亚临床心毒性，其发病率是临床心毒性的,3,倍，更应得到临床医生的关注。,Lotrionte M, et al.Am J Cardiol. 2013. 112(12): 1980-4,Review and Meta-Analysis of Incidence and Clinical Predictors of Anthracycline Cardiotoxicity,合计纳入,55,项,RCT,，该分析结果如下：,类别,OR,95%CI,含蒽环,VS,不含蒽环,5.43,2.34-12.62,蒽环,VS,米托蒽醌,2.88,1.29-6.44,大剂量,VS,持续静滴,4.13,1.75-9.72,表阿霉素,VS,阿霉素,0.39,0.20-0.78,脂质体,VS,非脂质体,0.18,0.08-0.38,心脏保护,VS,非保护,0.21,0.13-0.33,蒽环类药物临床心毒性风险评估,研究同时发现：亚临床心毒性分析结果与临床心毒性相似,Smith LA, et al. BMC Cancer. 2010. 10: 337.,蒽环类药物心脏毒性循证医学,2,Cardiotoxicity of anthracycline agents for the treatment of cancer: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials,急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗,5,年后死亡心肌病理（尸检）,左图：心肌纤维化，坏死； 右图：心肌细胞空泡化,典型病例,蒽环类药物的最大累积剂量,蒽环类药物,推荐最大累积剂量,阿霉素（,ADM,）,550 mg/m,2,（放射治疗或合并用药，, 350-400 mg/m,2,）,表阿霉素（,EPI,）,900-1000 mg/m,2,（用过,ADM,，, 800 mg/m,2,）,吡喃阿霉素（,THP,）,950 mg/m,2,柔红霉素（,DNR,）,550 mg/m,2,去甲氧柔红霉素（,IDA,）,290 mg/m,2,阿克拉霉素（,ACM,）,2000 mg,（ 用过,ADM 800 mg,）,米托蒽醌（,MIT,）,160 mg/m,2,（用过,ADM,等药物，, 120 mg/m,2,）,Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.,阿霉素累积剂量与心衰发生的关系,阿霉素累积剂量,心衰发生率,Von Hoff DD,Swain SM,400 mg/m,2,3 %,5 %,550 mg/m,2,7 %,26 %,700 mg/m,2,18 %,48 %,Ann. Intern. Med. 1979; 91:710-717,.,Cancer 2003; 97:2869-2879.,两个主要研究中阿霉素累积剂量和心衰发生率的关系,1,）蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关；,2,）,蒽环类药物没有绝对的安全剂量，低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性；,原因：可能是个体差异，患者体内代谢蒽环类药物相关基因的差异性导致其对蒽环的易感性不同。,3,）蒽环类药物对心脏的器质性损害从第,1,次应用时就有可能出现。,Circulation 1997; 96:2641-2648.,J Am Soc Echocardiogr 2007; 20:1351-1358.,蒽环类药物心脏毒性特征,Crit.Rev.Oncol/Hematol 2005;54:171-196,心脏是人体最大的耗能器官，线粒体是能量的主要来源，因此心脏的线粒体非常丰富，是产生活性氧簇（,ROS,）的根源。,心脏比其他组织缺乏清除自由基的酶（超氧化物岐化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶），其抗氧化作用较弱。,心脏更易受蒽环类药物的损伤。,Pharmacological Reports 2009;61:154171.,心脏对蒽环类药物心脏毒性的易感性,蒽环类药物心脏毒性作用机制 细胞内铁离子和氧化还原蛋白改变, Haber-Weiss reaction, Fenton reaction,蒽环和铁离子结合催化生成羟自由基，羟自由基为高毒性，难以清除，进而损伤心肌细胞。,心脏毒性的高危因素,有高血压病史者,原有心血管疾病者,既往接受过蒽环类药物治疗,既往或目前正进行纵隔放疗,年轻患者,年龄大于65岁,非-美洲后裔,女性,21-三体综合征患者,（,先天愚型,或,伸舌样痴呆,），,合用其他有心脏毒性的抗肿瘤药物,Bovelli, D.; Plataniotis, G.; Roila, F. Ann Oncol 21 Suppl 5:v277-v282; 2010,如何预防蒽环类药物心脏毒性,限制累积剂量,改变用药方式及时间,使用药物预防,使用新的剂型，例如,脂质体阿霉素,。,心脏毒性的治疗,1,、对症处理,2,、心衰应常规联用,3,种药物：,血管紧张素转化酶抑制剂（,ACEI,）,血管紧张素受体拮抗剂（,ARB,）,-,受体阻滞剂,3,、心脏保护剂,/,营养剂,小 结,蒽环类药物是临床上最常用的有效的抗肿瘤药物，但因导致严重的心脏毒性往往限制其在临床上的应用。,美国心脏协会（,AHA,）推荐，采取蒽环类药物治疗时，要密切监测心功能。,监测、防治由化疗所致的心脏毒性，需要肿瘤科和心血管专科医师的密切合作，迫切需要制定化疗患者心脏毒性的监测规范或防治措施。,内 容,蒽环类药物临床应用概况,脂 质 体 阿 霉 素 介绍,脂质体阿霉素治疗乳腺癌的临床研究,脂质体的结构,药物,磷脂双分子层,Lipid Membrane,可以透过血脑屏障、血睾屏障，作用于特殊部位,脂质体药物载体特点,降低药物的消除速率,延长药物作用时间,水溶性及脂溶性两种类型药物都可包裹在同一脂质体中，提高组织相容性与细胞亲和性,毒性小,对人体无免疫抑制作用,降低药物毒性,增强药理作用,在体内使药物具有靶向性特征,增强药物体,内外稳定性,脂质体特点：增效、靶向、缓释、减毒,脂质体阿霉素（,立幸,）,的结构,多柔比星,Doxorubicin,磷脂双分子层,Lipid Membrane,聚乙二醇（,PEG,）,85-100 nm,立幸,的作用特点,立幸,由类脂形成囊泡，在形成的囊泡膜材中加有两亲性的,PEG,分子。,其所含有的亲水基团，可使脂质体表面高度修饰，交错重叠覆盖在脂质体表面，形成致密的构象云,。,立体位阻,延长循环时间,有效包封,减少不良反应,特定直径,提高肿瘤靶向性,立体位阻,-,延长循环时间,血浆调理素,巨噬细胞,阻止血浆蛋白调理素接近脂质体,逃避体内单核细胞吞噬系统的捕获,减少脂质体代谢和排泄,-,减慢药物清除速率,延长了药物在人体中的半衰期,-,达到缓释效果,Gabizon A, et al.,Cancer Res.,1994;54:987-992,具有更长半衰期,45.9h,1.Drummond,et al. Pharmacol Rev.1999;51:691-743,2.Garbizon A, et al.Drugs.1997;54(suppl 4):15-21,3.Sparano, et al. Semin Oncol. 2001;28(12):32-40,特定直径,-,提高肿瘤靶向性,脂质体阿霉素（,立幸,）,在人体中的作用途径,A.,静脉注射进入血液循环保持稳定,B.,避免被巨噬细胞识别摄取循环时间延长,C.,穿过肿瘤血管内皮向肿瘤组织富集,D.,多柔比星在肿瘤组织中释放作用,减少,心脏毒性及其,他不良反应,OBrien et al.,Ann Oncol,. 2004;15:440-449.,内 容,蒽环类药物临床应用概况,脂 质 体 阿 霉 素 介绍,脂质体阿霉素治疗乳腺癌的临床研究,聚乙二醇多柔比星脂质体,vs,普通,多柔比星,一线治疗,转移性乳腺癌,的,III,期研究,Reduced cardiotoxicity and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin HCl,versus conventional doxorubicin for first-line treatment of metastatic breast cancer,PLD 50 mg/m,2,q 4 wks,*,传统多柔比星,60 mg/m,2,q 3 wks,*,直至疾病进展或发生不可耐受的毒性反应,直至疾病进展或蒽环类药物的累积剂量达到,550,mg/m,2,。,I.,多柔比星脂质体（,PLD,）,vs.,普通多柔比星：,一线治疗转移性乳腺癌的,III,期临床试验,研究设计,转移性乳腺癌的一线治疗(IIIB/IV期),开放，多中心,分层,既往接受过,蒽环类,辅助化疗,心脏危险因素,主要研究终点,PFS,，,OS,毒副作用：心脏毒性、骨髓抑制、脱发等,随,机,化,分,组,N = 509,68,个国际研究中心,OBrien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.,PLD,vs.,普通多柔比星：疗效相似,PFS 6.9 versus 7.8 months, respectively;,hazard ratio (HR) = 1.00;,95% confidence interval (CI) 0.821.22,OS(21 versus 22 months, respectively;,HR = 0.94;,95%CI 0.741.19).,PLD vs.,普通多柔比星：心脏毒性更低,PLD,(N=254),普通多柔比星,(N=255),LVEF,降低,LVEF,降低,+,充血性心力衰竭的症状/体征,仅有,LVEF,降低,10,0,10,48,10,38,无,LVEF,降低，仅有充血性心力衰竭的症状/体征,2,2,由于心脏事件而终止治疗的患者数,6,36,心脏毒性降低，临床累积剂量达到,2000mg/m,2,接受盐酸多柔比星脂质体治疗的患者发生心脏事件的风险显著低于盐酸多柔比星普通制剂组（,HR=3.16,，,P450mg/m2,时，盐酸多柔比星脂质体治疗组的患者发生心脏事件的风险并未增加。,多柔比星,多柔比星脂质体,累积剂量,mg/m,2,PLD,心脏安全性明显优于传统蒽环类药物,OBrien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.,43,PLD vs.,多柔比星,高危患者的心脏毒性,N,心脏毒性事件,风险比,95%,可信,区间,年龄,65,岁,PLD,多柔比星,既往接受过蒽环类辅助治疗,PLD,多柔比星,心脏危险因素,PLD,多柔比星,78,66,38,40,122,121,0,9,1,11,5,21,N/A,7.27,2.7,N/A,0.93-56.80,1.01-7.18,PLD vs.,多柔比星：其他不良反应的发生率,PLD 50mg/m,2,四周方案与传统多柔比星,60mg/m,2,三周方案等效,无进展生存时间,(PFS),比较,HR = 1.00 (95% CI for HR 0.821.22),Annals of Oncology 15(2004): 440449,总生存时间比较（,OS,）,HR = 0.94 (95% CI for HR 0.741.19),Annals of Oncology 15(2004): 440449,PLD 50mg/m,2,四周方案与传统多柔比星,60mg/m,2,三周方案等效,PLD,较传统多柔比星心脏毒性低,PLD,单药治疗转移性乳腺癌心脏毒性极低,HR = 3.16; 95% confidence interval (CI) 1.586.31;,P,0.001;,Annals of Oncology 15(2004): 440449,PLD,化疗相关毒副作用较传统多柔比星显著降低,Annals of Oncology 15(2004): 440449,PLD,组（,N=254,）,DOX,组（,N=255,）,脱发总发生率,20%,66%,G3-G4,级脱发,7%,54%,结论,：,PLD,替换,多柔比星,一线治疗转移性乳腺癌,疗效相近。,PLD,组较多柔比星组,明显降低心脏毒性，脱发、消化道不良反应、骨髓抑制的发生率。,谢谢！,