新药处方工艺

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,全东琴,军事医学科学院毒物药物研究所,新药的制剂处方工艺研究探讨,新药研究的任务,化合物,药 物,有效,安全,可控,新药研究是一个严谨和复杂的过程,新药研究的主要内容,临床前研究,内容：药化、分析、,制剂,、药效、,药理、药代和毒理学,目标：为临床研究提供安全、有效、,可控的药物,安全性,一般药理学,急、慢性毒理,有效性,可控性,不良反应,安全系数,治疗指数,有效剂量,有效时间,作用机制,药效学,药代学,化学合成,药物分析,制剂学,药物成分,药物质量,释放速度,新药临床前研究的主要内容,报告内容,一、处方工艺研究现场核查与原始记录,二、国外处方工艺研究内容,第一部分,处方工艺研究现场核查与原始记录,核查要点,处方工艺研究及试制,1.,研究及试制条件、设备,*,1.1,处方工艺研究现场应有与研究项目相适应的场地、设备和仪器。,仪器设备型号、编号，使用记录,*,1.2,样品试制现场应有试制该品的全部相应设备。,1.3,研制人员应从事过该项工作并与申报资料的记载一致。,核查要点,2.原料药,*2.1 应有来源凭证和检验记录原件。必要时结合原料药 生产企业销售情况进行核查。,*2.2 购入时间或供货时间应与样品试制时间对应一致。,*2.3 购入量应满足样品试制的需求。,原料药购置量小于使用量,核查要点,3样品,3.1 样品试制量、剩余量与使用量之间的关系应对应一致。,处方筛选后小试23批，检验处方工艺的重复性与稳定性，一批进行影响因素实验，确定包装、贮存条件，然后中试三批，其中一批除去外包装进行影响因素试验，三批模拟上市包装进行加速、长期稳定性试验。,核查要点,3样品,3.2 尚在进行的长期稳定性研究应有留样并有与申报资料一致的直接接触药品的内包装。必要时要求在现场利用检测仪器设备进行鉴别检验。,核查,要,要点,4,研,研制,记,记录,*4.1,样,样品,的,的试,制,制应,有,有制,备,备记,录,录或,原,原始,批,批生,产,产记,录,录。,4.2,申,申,报,报批,准,准文,号,号所,需,需样,品,品的,试,试制,应,应在,本,本企,业,业生,产,产车,间,间内,进,进行,。,。,4.3,样,样品,制,制备,记,记录,项,项目,及,及其,内,内容,应,应齐,全,全，,如,如试,制,制时,间,间、,试,试制,过,过程,及,及内,容,容、,中,中间,体,体检,验,验记,录,录等,。,。申,报,报批,准,准文,号,号所,需,需样,品,品的,原,原始,批,批生,产,产记,录,录应,当,当符,合,合,药,药品,生,生产,质,质量,管,管理,规,规范,的,要,要求,。,。,核查,要,要点,4,研,研制,记,记录,4.4,申,申报,批,批准,文,文号,所,所需,样,样品,的,的原,始,始批,生,生产,记,记录,应,应与,申,申报,工,工艺,一,一致,。,。,4.5,各,各项,研,研究,及,及临,床,床试,验,验所,用,用样,品,品的,试,试制,时,时间,与,与批,号,号间,的,的关,系,系应,对,对应,一,一致,。,。,核查,要,要点,4,研,研制,记,记录,4.6,处,处方,工,工艺,研,研究,记,记录,应,应有,筛,筛选,、,、摸,索,索等,试,试验,过,过程,的,的具,体,体内,容,容。,与资,料,料相,同,同，,照,照抄,资,资料,，,，具,体,体试,验,验过,程,程不,详,详细,：,：称,量,量数,据,据（,天,天平,的,的精,确,确度,）,）、,搅,搅拌,时,时间,、,、如,干,干燥,温,温度,、,、时,间,间（,起,起始,结,束,束）,。,。,核查,要,要点,真实,性,性,原始,性,性,实验,记,记录,要,要求,实验,设,设计,研究,题,题目,实验,目,目的,理论,依,依据,研究,方,方法,预期,结,结果,工作,进,进度,实验,材,材料,经费,预,预算,实验,记,记录,要,要求,实验,记,记录,实验,名,名称,：,：本,次,次实,验,验的,题,题目,实验,时,时间,：,：2013.06.14,实验,环,环境,：,：温,度,度、,湿,湿度,实验,目,目的,：,：本,次,次实,验,验目,的,的,实验,材,材料,：,：仪,器,器、,试,试剂,、,、辅,料,料、,动,动物,（,（批,号,号、,来,来源,）,）,研究,方,方法,：,：新,建,建、,引,引用,实验,结,结果,：,：数,据,据、,表,表格,、,、图,片,片,结果,讨,讨论,：,：分,析,析数,据,据，,做,做下,一,一步,实,实验,设,设计,。,。,实验,记,记录,要,要求,实验,记,记录,注,注意,事,事项,书写:碳,素,素/,钢,钢笔,，,，不,可,可用,铅,铅笔,，,，英,文,文缩,写,写首,次,次须,中,中文,注,注释,修改,：,：修,改,改处,画,画斜,线,线，,不,不可,涂,涂黑,，,，并,由,由修,改,改人,签,签字,图片,、,、照,片,片：,不,不得,贴,贴在,记,记录,纸,纸背,面,面，,打,打印,纸,纸折,叠,叠或,剪,剪贴,在,在记,录,录纸,上,上。,国外,处,处方,工,工艺,研,研究,内,内容,注,射,射剂,第二,部,部分,1,研究,主,主要,内,内容,1,研究,主,主要,内,内容,1,研究,主,主要,内,内容,1,研究,主,主要,内,内容,1,研究,主,主要,内,内容,原料,药,药的,理,理化,性,性质,吸湿,性,性、,静,静电,性,性、,溶,溶解,性,性、,流,流动,性,性、,稳,稳定,性,性（,杂,杂质,控,控制,）,）、,残,残留,溶,溶剂,1,研究,主,主要,内,内容,离子,相,相容,性,性研,究,究,表,1,离子,及,及其,来,来源,研究,可,可能,的,的离,子,子与,成,成品,制,制剂,的,的相,容,容性,。,。将,适,适宜,的,的离,子,子或,化,化合,物,物加,入,入制,剂,剂溶,液,液中,，,，,40,下,加,加速,实,实验,，,，以,监,监测,溶,溶液,外,外观,变,变化,，,，变,化,化的,结,结果,按,按时,间,间进,行,行记,录,录。,保,保证,实,实验,条,条件,始,始终,得,得到,有,有效,控,控制,。,。,1,研究,主,主要,内,内容,实验,数,数据,表,表明,，,，对,碱,碱和,碱,碱性,离,离子,不,不稳,定,定，,易,易变,为,为红,黑,黑色,或,或紫,色,色。,硫,硫酸,根,根离,子,子和,氯,氯离,子,子会,导,导致,药,药物,从,从水,中,中析,出,出，,而,而亚,硫,硫酸,根,根离,子,子无,此,此反,应,应。,建议,：,：不,宜,宜与,碱,碱性,金,金属,离,离子,及,及其,化,化合,物,物接,触,触。,表,2,离子,相,相容,性,性实,验,验结,果,果,1,研究,主,主要,内,内容,溶解,度,度的,pH,依赖,性,性,作为,处,处方,前,前研,究,究的,一,一部,分,分，,考,考察,了,了,AQ,溶解,度,度与,pH,之间,的,的关,系,系。,当,pH,值大,于,于,6,时，,AQ,极易,溶,溶于,水,水；,pH,值为,8,时，,其,其溶,解,解度,大,大于,250mg/mL,；,pH,小于,或,或等,于,于,6,时,，,，,其,其,溶,溶,解,解,度,度,大,大,约,约,为,为,35mg/mL,。,1,研,究,究,主,主,要,要,内,内,容,容,水,溶,溶,液,液,中,中,pH,稳,定,定,性,性,采,用,用,下,下,列,列,缓,缓,冲,冲,液,液,，,，考,察,察,pH,值,对,对,AQ,水,溶,溶,液,液,稳,稳,定,定,性,性,的,的,影,影,响,响：,醋,酸,酸,盐,盐,缓,缓,冲,冲,液,液,(pH=3),醋,酸,酸,盐,盐,缓,缓,冲,冲,液,液,(pH=5),磷,酸,酸,盐,盐,缓,缓,冲,冲,液,液,(pH=7),碱,式,式,硼,硼,酸,酸,盐,盐,缓,缓,冲,冲,液,液,(pH=9),碱,式,式,硼,硼,酸,酸,盐,盐,缓,缓,冲,冲,液,液,(pH=11),图,125,C,条,件,件,下,下,pH,值,对,对,AQ,溶,液,液,含,含,量,量,的,的,影,影,响,响,1,研,究,究,主,主,要,要,内,内,容,容,药,物,物,浓,浓,度,度,与,与,渗,渗,透,透,压,压,作,为,为,等,等,渗,渗,的,的,静,静,脉,脉,注,注,射,射,溶,溶,液,液,，,，,AQ,制,剂,剂,允,允,许,许,的,的,渗,渗,透,透,压,压,范,范,围,围,在,在,270mOsm,和,330mOsm,之,间,间,。,。图,2,显,示,示,水,水,中,中,AQ,浓,度,度,对,对,溶,溶,液,液,渗,渗,透,透,压,压,的,的,影,影,响,响,。,。,虽,虽,然,然,在,在,水,水,中,中,极,极,易,易,溶,溶,解,解,，,，,但,但,AQ,产,品,品,的,的,等,等,渗,渗,要,要,求,求,限,限,制,制,了,了,制,制,剂,剂,中,中,浓,浓,度,度,不,不,能,能,超,超,过,过,50mg/mL,。,图2AQ,的,渗,渗,透,透,压,压,曲,曲,线,线,注,：,：,横,横,坐,坐,标,标,：,：,浓,浓,度,度,(mg/mL,水,中,中,),；,纵,纵,坐,坐,标,标,：,：,渗,渗,透,透,压,压,(mmol/Kg),。,1,研,究,究,主,主,要,要,内,内,容,容,吹,氮,氮,气,气,/,或,容,容,器,器,顶,顶,部,部,充,充,空,空,气,气,溶,液,液,中,中,和,和,容,容,器,器,顶,顶,部,部,存,存,在,在,的,的,氧,氧,气,气,，,，,加,加,速,速,了,了,杂,杂,质,质,的,的,产,产,生,生,。,。,氮,氮,气,气,和,和,容,容,器,器,顶,顶,部,部,充,充,氮,氮,气,气,的,的,方,方,法,法,经,经,常,常,用,用,于,于,生,生,产,产,和,和,储,储,存,存,过,过,程,程,中,中,，,，,保,保,护,护,制,制,剂,剂,中,中,氧,氧,敏,敏,感,感,性,性,的,的,物,物,质,质,。,。,将,将,溶,溶,液,液,分,分,别,别,置,置,于,于,通,通氮,气,气,和,和,空,空,气,气,的,的,环,环,境,境,下,下，,灌,灌,入,入,带,带,塞,塞,的,的,和,和,封,封,圈,圈,的,的,小,小,瓶,瓶,中,中,，,，,观,观,测,测,其,其,物,物,理,理,变,变,化,化,。,。,将,将,分,分,装,装,好,好,的,的,各,各,样,样,品,品,置,置,于,于,加,加,速,速,实,实,验,验,条,条,件,件,下,下,(40,C/75%RH,60,C,和,80,C),，,监,监,测,测,其,其,外,外,观,观,颜,颜,色,色,变,变,化,化,。,。,1,研,究,究,主,主,要,要,内,内,容,容,缓,冲,冲,体,体,系,系,评,价,价,AQ,制,剂,剂,中,中,缓,缓,冲,冲,剂,剂,的,的,作,作,用,用,，,，,保,保,持,持,制,制,剂,剂,所,所,需,需,的,的,pH,环,境,境,。,。,下,下,面,面,列,列,出,出,了,了,研,研,究,究,过,过,的,的,一,一,些,些,缓,缓,冲,冲,体,体,系,系,：,：,磷,磷,酸,酸,盐,盐,缓,缓,冲,冲,液,液,:,磷,酸,酸,氢,氢,二,二,钠,钠,(Na,2,HPO,3,)/,磷,酸,酸,二,二,氢,氢,钠,钠,(NaH,2,PO,3,),醋,醋,酸,酸,盐,盐,缓,缓,冲,冲,液,液,：,：,10mM,和,20mM,碳,碳,酸,酸,钠,钠,(Na,2,CO,3,)/,碳,酸,酸,氢,氢,钠,钠,(NaHCO,3,),氨,氨,基,基,丁,丁,三,三,醇,醇,缓,缓,冲,冲,液,液,20mM,用,氢,氢,氧,氧,化,化,钠,钠,调,调,pH,1,研,究,究,主,主,要,要,内,内,容,容,抗,氧,氧,剂,剂,水,解,解,产,产,物,物,被,被,氧,氧,化,化,以,以,后,后,会,