固体制剂-2胶囊剂滴丸和膜剂

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第 五 章,固体制剂-2,（胶囊剂、滴丸和膜剂）,药 剂 学 Pharmaceutics,长沙医学院药学系药剂教研室,黄明秋,第一节 胶囊剂,胶囊剂(capsules),药物装于空心硬质胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成的固体制剂.,一、概述,The capsules are made in two parts by dipping metal rods in molten starch or cellulose solution. The capsules are supplied as closed units to the pharmaceutical manufacturer. Before use, the two halves are separated, the capsule is filled with powder (either by placing a compressed slug of powder into one half of the capsule, or by filling one half of the capsule with loose powder) and the other half of the capsule is pressed on.,James Murdock patented the two-part telescoping gelatin capsule in London in 1847,.,In 1834,Mothes,and,Dublanc,were granted a patent for a method to produce a single-piece gelatin capsule that was sealed with a drop of gelatin solution. They used individual iron moulds for their process, filling the capsules individually with a medicine dropper.,All modern soft-gel encapsulation uses variations of a process developed by R.P. Scherer in 1933. His innovation was to use a rotary die to produce the capsules, with the filling taking place by blow molding. This method reduced wastage, and was the first process to yield capsules with highly repeatable dosage.,（1）能掩盖药物不良嗅味、提高药物稳定性；,（2）药物在体内起效快；,（3）液体药物的固体剂型化；,（4）可延缓药物释放和定位释药.,胶囊剂的特点：,（二）胶囊剂的分类,胶囊剂,硬胶囊剂,软胶囊剂(亦称胶丸剂),(hard capsules),(soft capsules）,缓释胶囊剂,控释胶囊剂,肠溶胶囊剂,(1),硬胶囊剂：,将一定量药物及适当的辅料（也可不加辅料）制成均匀的粉末或颗粒，填装于空心硬胶囊中制成.,硬胶囊呈圆筒形,由上下配套的两节紧密套合而成,其大小用号码表示，可根据药物剂量大小而选用,.,(2),软胶囊剂：,系将一定量的药物（或药材提取物）溶于适当液体辅料中，然后封闭于软胶囊中而成的一种圆形或椭圆形制剂.,根据制备方法不同，软胶囊剂又可分两种：,有缝胶丸：,用压制法制成，中间往往有压缝；,无缝胶丸：,用滴制法制成，呈圆球形而无缝.,二、胶囊剂的制备,制备空胶囊、填充物料,填充,封口,(一)硬胶囊制备,根据制备方法：,A型明胶：,由酸水解制得，,等电点,pH79,明胶,B型明胶：,由碱水解制得，,等电点,pH4.75.2,明胶（gelatinum）,1.空胶囊制备,(1)空胶囊组成,空胶囊的主要成囊材料,是由骨、皮水解而制得,骨明胶：,脆、硬、透明度差,皮明胶：,柔韧、透明,制备空胶囊的辅料：,增塑剂（增加韧性与可塑性）：,甘油、HPC,增稠剂（减少流动性）：,琼脂,遮光剂（适用于光敏感性药物）：,二氧化钛,着色剂（为了美观和便于识别）：,食用色素,防腐剂（为了防止霉变）：,尼泊金,以上组分并不是任一种空胶囊都必须具备，而应根据具体情况加以选择.,（2）空胶囊制备工艺,溶胶蘸胶(制胚)干燥拔壳切割整理,温度：,10,25,；,RH,：,35%,45%,生产环境洁净度：,10 000,级,微粒：D0.5微米,10 000/立方英尺,空胶囊制备机,（3）空胶囊的规格与质量,空胶囊规格由大到小分为,8,种,000,、,00,、,0,、,1,、,2,、,3,、,4,、,5,号,一般常用是,0,5,号,.,空胶囊号数,0,1,2,3,4,5,溶积（ml),0.75,0.55,0.40,0.30,0.25,0.15,空胶囊号数与容积,(1)物料的处理与填充,药物粒度适宜，能满足硬胶囊剂的填充要求，即可直接填充.,若由于药物流动性差等方面原因，则需加一定的稀释剂、润滑剂用等辅料.,2.填充物料制备、填充与封口,(2) 胶囊规格的选择与套合、封口,普通胶囊封口: 20%明胶+40%乙醇溶液,锁口胶囊,，密闭性好，不必封口.,软胶囊,生产设备,系将一定量的液体药物直接包封，或将固体药物溶解或分散在适宜的赋形剂中制备成溶液、混悬液、乳状液或半固体，密封于球形或椭圆形的软质囊材中的胶囊剂.,明胶液溶制设备,药液配制设备,软胶囊压（滴）制设备,软胶囊干燥设备,回收设备等,（二）软胶囊的制备,1.影响软胶囊成型因素,(1) 囊壁组成的影响：,软胶囊囊壁: 明胶+增塑剂+水,重量比: 干明胶-干增塑剂-水=1:（0.40.6) :1,软胶囊特点：囊壁具有可塑性与弹性,常用增塑剂:,甘油、山梨醇或二者混合物.,明胶剂与增塑剂比例,对软胶囊剂的制备及质量有着十分重要影响.,(2)药物性质与液体介质的影响,药物和附加剂对蛋白质性质无影响,.,液体药物含,5%,水,或为水溶性、挥发性、小分子有机物均不宜制成软胶囊,.,液体药物,pH,以,2.5,7.5,为宜，可选用磷酸盐、乳酸盐等缓冲液调整,.,(3)药物为混悬液时对胶囊大小的影响,药物形式：混悬剂固体药物+油性分散介质,软胶囊大小:5.57.8ml,计算软胶囊大小：,基质吸附率 (base adsorption),既1g固体药物制备为软胶囊的混悬液时所需液体基质的克数，,基质吸附率=基质重量/固体药物重量,根据基质吸附率，称取基质与固体药物，混合匀化，测定其堆密度，便可决定制备一定剂量的混悬液所需模具的大小.,滴制法2.制备方法 压制法,(1)滴制法：滴制法由具双层滴头滴丸机完成.,影响软胶囊质量因素,胶液、药液温度、滴头大小、滴制速度、冷却液温度等.,滴丸机,药液贮箱,定量控制器,明胶液贮箱,滴头,胶丸出口,胶丸收集箱,冷却箱,液状石蜡贮箱,冷却管,泵,定量药液,明胶带,自动旋转轧丸机,(2)压制法：目前生产上主要采用旋转模压法,(三) 肠溶胶囊剂的制备,肠溶胶囊制备有两种方法：,甲醛浓度、处理时间、成品贮存时间等因素影响较大,肠溶性不稳定,.,其肠溶性较稳定.,明胶+甲醛甲醛明胶,明胶壳表面包被肠溶衣料,三、胶囊剂的质量检查与包装贮存,胶囊剂质量应符合,药典,“制剂通则”项下对胶囊剂要求：,1.外观,胶囊外观应整洁，不得有粘结、变形或破裂现象，并应无异臭.硬胶囊剂的内容物应干燥、松紧适度、混合均匀.,(一) 质量检查,2.装量差异,20粒每粒装量与平均装量相比较，超出装量差异限度的不得多于2粒，并不得有一粒超出限度一倍.,平均装量0.3g，装量差异限度:10.0%,平均装量0.3g，装量差异限度:7.5%,3.崩解度与溶出度,胶囊剂作为一种固体制剂，通常应作崩解度、溶出度或释放度检查，除另有规定外，应符合规定.,凡规定检查溶出度或释放度胶囊不再检查崩解度.,（二）包装与储存,由胶囊剂的囊材性质所决定，包装材料与储存环境如湿度、温度和贮藏时间对胶囊剂的质量都有明显的影响,.,一般应选用密闭性能良好的玻璃容器、透湿系数小的塑料容器和泡罩式包装，在小于,25,、相对湿度不超过,45%,的干燥阴凉处，密闭贮藏,.,第二节 滴丸剂和膜剂,滴丸剂（,guttate pills）,指固体或液体药物与适当物质（一般称为基质),加热熔化混匀后,，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成小丸状制剂，主要供口服使用.,一、滴丸剂,特点,设备简单、操作方便、利于劳动保护，工艺周期短、生产率高；,工艺条件易于控制，质量稳定，剂量准确，受热时间短，易氧化及具挥发性的药物溶于基质后，可增加其稳定性；,基质容纳液态药物的量大，故可使液态药物固形化；,用固体分散技术制备的滴丸具有吸收迅速、生物利用度高的特点；,发展了耳、眼科用药的新剂型.,水溶性基质,PEG类，如PEG6000、 PEG4000，肥皂类，硬脂酸钠，甘油明胶（glycerogelatin）等.,脂溶性基质,硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油、虫蜡等.,基质一般要求:,具备类似凝胶的不等温溶胶与凝胶的互变性.,（二）常用基质,1.工艺流程与设备,滴制法是将药物均匀分散在熔融基质中，再滴入不相混溶的冷却液里，冷凝收缩成丸.,药物,混悬或熔融,滴制,冷却,+,基质,洗丸,干燥,选丸,质检,分装,冷却液：液体石蜡、植物油、二甲基硅油和水等.,（三）制备方法,一般工艺流程：,滴丸机示意图,影响滴丸圆整成形、丸重差异因素,选择适宜基质,确定合格滴管内外口径,滴制过程中保持恒温,滴制液液压恒定,及时冷却,2. 制备要点,滴丸,药典,质量检查,外观,要求大小均匀，色泽一致，无黏连现象，表面无黏附冷凝液.,重量差异,溶散时限,滴丸剂平均重量 重量差异限度,0.03g以下或0.03g 15%,0.03g以上或0.30g 10%,0.30g以上 7.5%,【实例分析】 滴丸制备分析,芸香油滴丸,处方,芸香油 200ml,硬脂酸钠 21g,虫蜡 8.4g,纯化水 8.4ml,芸香油滴丸制备工艺:,芸香油,硬脂酸钠,虫蜡,纯化水,水浴加热回流,摇匀,熔融,65,1%硫酸的冷却液,冷凝,冷水中洗去附着的酸液,吸去水迹,即得,滴丸剂中药物高度分散于基质，所以起效迅速、生物利用度高、副作用小.,二、膜 剂,膜剂（films),系指药物溶解或均匀分散于成膜材料中加工成的薄膜制剂.,给药途径：,口服 、口含、舌下给药，也可用于眼结膜囊内或阴道内；外用可作皮肤或粘膜创伤、烧伤或炎症表面的覆盖.,厚度：0.10.2m,面积：0.51cm,2,单层膜,多层膜（复合）,夹心膜,膜剂结构类型,膜剂的特点,（1）工艺简单，生产中没有粉末飞扬；,（2）成膜材料较其他剂型用量小；,（3）含量准确；,（4）稳定性好；,（5）吸收快；,（6）体积小、质量轻，应用、携带及运输方便,优点：,缺点：,载药量小，只适合于小剂量的药物,其重量差异不易控制,收率低,成膜材料,(1)生理惰性，无毒，无刺激；,(2)性能稳定，不降低主药药效，不干扰含量测定，无不适嗅味；,(3)成膜、脱膜性能好，成膜后有足够的强度和柔韧性；,(4)用于口服、腔道、眼用膜剂的成膜材料应具有良好的水溶性，能逐渐降解、吸收或排泄；外用膜剂应能迅速完全释放药物；,(5)来源丰富，价格便宜.,成膜材料应具备的条件：,成膜材料的种类,(1)天然高分子化合物,明胶、虫胶、阿拉伯胶、琼脂、淀粉、糊精,特点：可降解或溶解，但成膜、脱模性能较差，常与其他材料合用.,(2)合成高分子材料,聚乙烯醇类；丙烯酸类共聚物；纤维素衍生物类,特点：成膜性能优良，成膜后强度与柔韧性较好.,来源：醋酸乙烯聚醋酸乙烯+甲醇PVA,规格：PVA 05-88，17-88（88表醇解度）,聚合度：500600,（,05,）,和17001800,（,17,）.,分子量：分别为2200026400和7840079200.,应用： PVA 05-88水溶性大而柔韧性差,PVA 17-88水溶性小而柔韧性好,两者以1:3混合使用.,性质：对粘膜和皮肤无毒、无刺激性；,吸收少，48小时后80%排出.,(1)聚乙烯醇（,polyvinyl alcohol,PVA）,来源：乙烯,+,醋酸乙烯,EVA,EVA,的性能与其分子量及醋酸乙烯的 含量有很大关系,.,本品成膜性能良好，膜柔软，强度大,常用于制备眼、阴道、子宫等控释膜剂,.,(2)乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA),Ethylenevinyl acetate copolymer,膜剂的制备工艺,主药 070%(W/W),成膜材料(PVA )等 30100%,增塑剂(甘油、山梨醇) 020%,表面活性剂(聚山梨酯80、SDS) 12%,填充剂(CaCO3、SiO2、淀粉) 020%,着色剂(色素，TiO,2,等) 02%(W/W),脱膜剂(液体石蜡) 适量,1. 膜剂处方一般组成,匀浆制膜法,热塑制膜法,复合制膜法,（一般用于缓释膜的制备）,2. 制备方法,1.,均浆流延成膜法,成膜材料（溶解于水后滤过）,主药,溶解于水,不溶于水的,搅拌或研磨,均匀分散,搅拌溶解,涂膜,烘干,剪成,包装,成品,2.压融成膜法,药物细粉,成膜材料颗粒,混匀,热压,成膜,成膜材料,热融,加入药物细粉,溶解或混合均匀,冷却,成膜,1,）,2）,外膜:,不溶性成膜材料EVA以热塑法制成具有凹穴上、下外膜带.,内膜:,水溶性成膜材料（PVA）流延法制成,含药物.,热封：,剪切后置于下外膜带的凹穴中热封即得.,此法一般适用于缓释膜剂的制备.,3.复合制膜法,【实例】,硝酸甘油膜,处方,硝酸甘油乙醇溶液（10%） 100 ml,PVA（17-88） 78 g,聚山梨酯80 5 g,甘油 5 g,二氧化钛 3 g,纯化水 400 ml,膜剂的质量检查,外观性状,重量差异,微生物限度,平均重量,重量差异限度,0.02g及0.02g以下,0.02g以上至0.20g,0.02g以上,15%,10%,7.5%,