Corey有机合成路线设计的五大策略

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Corey 有机合成路线设计的五大策略,关于有机合成路线设计的具体知识已在前几章中都介绍完了。大致可分成两类：,一类是有机合成的具体技术，有氧化反应，还原反应，环化反应，杂原子和杂环化合物的合成，磷、硫、硅化合物在有机合成中的应用等章；,另一类是有机合成路线设计的策略，即思维方法，有绪论，有机合成与路线设计的基础知识，分子的拆开，导向基，基团的保护等章。,Corey,有,有机,合,合成,路,路线,设,设计,的,的五,大,大策,略,略,现代,有,有机,合,合成,路,路线,设,设计,的,的著,名,名专,家,家E.J.Corey,的,的一,本,本专,著,著,化,化学,合,合成,的,的逻,辑,辑学,（TheLogicofChemicalSynthesis）,，,，其,中,中重,点,点介,绍,绍了,有,有机,合,合成,路,路线,设,设计,的,的五,大,大策,略,略，,使,使我,们,们对,有,有关,路,路线,设,设计,的,的策,略,略思,想,想有,更,更高,的,的提,高,高。,1990NobelPrize,Corey,有,有机,合,合成,路,路线,设,设计,的,的五,大,大策,略,略,Corey,根,根据,他,他的,极,极为,丰,丰富,的,的有,机,机合,成,成路,线,线设,计,计经,验,验，,将,将有,关,关有,机,机合,成,成路,线,线设,计,计的,总,总的,策,策略,分,分为,五,五个,方,方面,，,，被,称,称为,“,“五,大,大策,略,略”,。,。这,就,就是,：,：,1.,基,基,于,于转,化,化方,式,式的,策,策略,（,（Transform-basedstrategies）,2. 基,于,于结构目,标,标的策略,（,（Structural-goalstrategies）,3. 拓,扑,扑学的策,略,略（Topological strategies,）,）,4. 立,体,体化学的,策,策略（Stereochemical strategies,）,）,5. 基,于,于官能团,的,的策略（Functional group-based,strategies）,Corey 有机,合,合成路线,设,设计的五,大,大策略,无论是何,种,种策略，Corey在反合,成,成思考中,是,是很重视,对,对目标物,“,“分子复,杂,杂度（molecularcomplexity）,”,”的逐步,减,减小。,所谓分子,复,复杂度是,由,由分子的,大,大小（molecularsize）、所,有,有的元素,和,和官能团,、,、环的结,构,构和数量,（,（Corey 把,这,这种cyclicconnection,就,就称为topology,）,）、立体,中,中心的数,目,目或密度,、,、化学活,泼,泼性与结,构,构稳定性,（,（即动力,学,学和热力,学,学稳定性,）,）等各种,因,因素综合,组,组成的。,一,一个复杂,分,分子的成,功,功的合成,就,就在于对,其,其进行反,合,合成分析,时,时，正确,的,的逻辑推,导,导以逐步,减,减少分子,复,复杂度。,Corey 有机,合,合成路线,设,设计的五,大,大策略,1.,基,基于转化,方,方式的策,略,略（Transform-based strategies,）,）,选择有高,效,效的，简,化,化的转化,方,方式，以,列,列出一条,起,起自目标,物,物（TGT或goal）的,反,反合成路,线,线，也可,以,以分成多,个,个反合成,步,步骤（antisyntheticsteps），,而,而有多个,亚,亚目标物,（,（sub-goals）。,基于转化,方,方式的策,略,略就是在,合,合成的几,个,个关键反,应,应上选择,最,最佳的单,元,元合成反,应,应。,Corey 有机,合,合成路线,设,设计的五,大,大策略,目标物结,构,构,反,反,合,合成子,转化方式E式-EnolateAldol 反,应,应,Corey 有机,合,合成路线,设,设计的五,大,大策略,目标物结,构,构,反,反合成,转化方式,烯,烯丙基,的,的氧化（,由,由 CH,2,到 C=O）,前,前,体,体:,Corey 有机,合,合成路线,设,设计的五,大,大策略,Corey 有机,合,合成路线,设,设计的五,大,大策略,接下去带,另,另一个环,氧,氧丙烷的,二,二烯化合,物,物的反合,成,成。,Corey 有机,合,合成路线,设,设计的五,大,大策略,2. 基,于,于结构目,标,标的策略,（,（Structural-goalstrategies）,从目标物,的,的分子结,构,构出发考,虑,虑引向一,个,个有效的,前,前体，可,以,以是中间,体,体，逐步,反,反推到合,成,成的起始,物,物。也可,以,以有多条,反,反合成路,线,线而再加,以,以比较。,也,也可以双,向,向探索（bidirectional search,）,），即从,目,目标物反,推,推到某中,间,间体，再,由,由已有的,原,原料出发,列,列出合成,此,此中间体,的,的路线。,Corey 有机,合,合成路线,设,设计的五,大,大策略,在目标物,分,分子结构,已,已知的前,提,提下，可,以,以探索是,由,由哪些部,分,分联结起,来,来组成目,标,标物的，,也,也就是在,反,反合成中,目,目标物分,子,子可拆成,哪,哪些部分,使,使合成能,有,有效地，,简,简化地进,行,行。,此时，应,考,考虑：根,据,据目标分,子,子的结构,，,，可分成,不,不变的主,体,体结构（,也,也可以将,主,主体结构,分,分成几个,部,部分，Corey,都,都称它,们,们为 buildingblocks）和,含,含有反合,成,成子的亚,结,结构（retron-containingsubunits，反合,成,成中要变,化,化的）。,这,这步探索,就,就是为了,找,找到目标,结,结构（S-goal），并,由,由此找到,目,目标起始,物,物，即原,料,料（SM-goal）。,Corey 有机,合,合成路线,设,设计的五,大,大策略,Corey 有机,合,合成路线,设,设计的五,大,大策略,3. 拓,扑,扑学的策,略,略（Topological strategies,）,）,这里应用,了,了数学上,的,的名词“,拓,拓扑学”,，,，其化学,含,含义就是,从,从目标分,子,子的键的,联,联结（connection）方式,出,出发，考,虑,虑一个或,几,几个断键,（,（disconnections）,的,的地方，,着,着手反合,成,成的思路,。,。,它有一整,套,套断开位,置,置规律的,总,总结，可,分,分成无环,键,键和环键,，,，环键又,可,可分成孤,立,立环、螺,环,环、稠环,、,、桥环等,体,体系。当,然,然，反合,成,成分析时,，,，有一些,环,环可以保,持,持的，即,作,作为不变,的,的主体结,构,构（building blocks）对待,。,。反合成,中,中，这些,环,环保持不,变,变。合成,时,时，他们,直,直接来自,原,原料。,Corey 有机,合,合成路线,设,设计的五,大,大策略,非环键的,断,断开可有,如,如下规律,：,：,（1）确,定,定可保持,的,的主体结,构,构。芳环,、,、芳烷、,烷,烷基可属,于,于此类结,构,构。要考,虑,虑到它们,应,应达到最,大,大利用效,率,率。如能,保,保持一个,芳,芳烷基要,比,比保持一,个,个芳基为,好,好。这样,才,才能是合,成,成达到较,高,高的简化,。,。,（2）如,环,环直接嵌,入,入骨架中,，,，不要在,环,环旁切断,，,，而应在,离,离环1-3个碳原,子,子处。有,立,立体中心,时,时，也在,离,离该中心1-3个,原,原子处切,断,断。在两,个,个官能团,之,之间，也,在,在其中1-3个碳,原,原子处断,开,开。,（3）碳,原,原子和杂,原,原子的连,接,接处是切,开,开的地方,。,。,（4）如,一,一个分子,切,切开后，,能,能出现两,个,个相同的,部,部分，这,是,是切开的,好,好地方，,会,会引来合,成,成的简化,。,。,Corey 有机,合,合成路线,设,设计的五,大,大策略,孤立环的,断,断开,（1）不,属,属于要保,持,持的，又,处,处于分子,骨,骨架中间,的,的单个的,环,环可以考,虑,虑断一个,或,或两个键,。,。此是可,考,考虑在杂,原,原子旁断,开,开，能导,致,致产生对,称,称结构处,更,更应断开,。,。,（2）环,中,中应断开,那,那些容易,合,合成的键,，,，如内酯,、,、半缩醛,、,、半缩酮,等,等。,Corey 有机,合,合成路线,设,设计的五,大,大策略,（1）为,了,了使稠环,简,简化，当,然,然应该断,开,开稠合处,O,O,O,O,O,O,M,e,H,H,M,e,a,a,O,O,O,O,O,O,M,e,M,e,O,O,O,H,M,e,2,Corey 有机,合,合成路线,设,设计的五,大,大策略,（2）三,员,员环断开,时,时，当然,是,是 2+1 拆开,；,；四员环,断,断开时应,是,是 2+2。,（3）有,些,些环是优,先,先考虑拆,开,开的，如,内,内酯、缩,酮,酮、内酰,胺,胺、半缩,酮,酮等。,（4）有,些,些多核稠,环,环，如甾,体,体化合物,有,有特殊的,断,断开方法,。,。,Corey 有机,合,合成路线,设,设计的五,大,大策略,4. 立,体,体化学的,策,策略（Stereochemical strategies,）,）,针对有立,体,体结构的,目,目标物，,用,用立体化,学,学的方法,，,，即考虑,到,到立体的,关,关联性，,逐,逐个地去,除,除（remove,）,）立体中,心,心。在多,个,个立体中,心,心中要选,择,择暂时保,留,留，还是,首,首先去除,。,。,Corey 有机,合,合成路线,设,设计的五,大,大策略,在这一策,略,略中，反,合,合成时要,考,考虑的是,：,：立体复,杂,杂性的减,小,小，即通,过,过反合成,逐,逐步减小,立,立体中心,（,（注意：,这,这里是立,体,体中心，stereocenter,，,，其含义,的,的包括手,性,性中心、,有,有E 与Z 二,式,式的双键,、,、还有像,环,环己烷一,样,样的立体,构,构象等各,种,种立体关,系,系）的数,目,目和密度,，,，将它们,进,进行选择,性,性的移去,。,。为此目,的,的，就必,须,须考虑立,体,体简化转,化,化方式（stereosimplifying transform）,的,的选择，,所,所需反合,成,成子的建,立,立，前体,所,所有的空,间,间环境等,。,。这种前,体,体也就是,合,合成反应,时,时试剂所,作,作用的底,物,物（substracts,）,）。,Corey 有机,合,合成路线,设,设计的五,大,大策略,这种简化-转化方,式,式是多种,多,多样的，,因,因而有各,种,种不同的,控,控制方法,。,。有所谓,“,“底物,控,控制”,的,的方法。,见,见下一反,合,合成：,Corey 有机,合,合成路线,设,设计的五,大,大策略,5.,基,基于官能,团,团的策略,（,（Functionalgroup-basedstrategies）,根据目标,物,物分子所,有,有的各官,能,能团选择,适,适当的官,能,能团变化,方,方式。,官能团按,它,它们在有,机,机合成中,的,的作用可,分,分成三类,：,：,Corey 有机,合,合成路线,设,设计的五,大,大策略,在合成起,最,最重要作,用,用的官能,团,团。常见,的,的有C=C，C=O，C=C，COH，(CO)O，NH,2,，NO,2,，CN,等,等；,有一些官,能,能团在合,成,成中，其,作,作用要差,一,一些，如,N=N,，S,S，R,3,P 等，,但,但在某些,场,场合下仍,然,然起较好,作,作用；,有些官能,团,团不在分,子,子的重要,部,部位，而,在,在周围（peripheral），,但,但在合成,中,中起活化,或,或控制作,用,用，因而,在,在目标分,子,子中可能,没,没有，而,是,是在合成,过,过程中再,出,出现的。,如,如 Hal，,P，,SO,2,，Me,3,Si 以及,各,各种硼烷等。这,些,些周围的官能团,还,还包括连接在基,本,本基团上的另一,些,些基团，如烯胺,，,，邻二羟基，亚,硝,硝基脲，,-羟基-,-烯酮，胍等。,Corey 有,机,机合成路线设计,的,的五大策略,官能团决定骨架,的,的断开,Corey 有,机,机合成路线设计,的,的五大策略,Corey 有,机,机合成路线设计,的,的五大策略,在反合成分析中,，,，有几个重要的,方,方法要注意：,很重要的一条是,关,关于联结转化（connective transforms,）,）方式，也即断,裂,裂方式的选择。,例如环中双键的,断,断裂就是常遇到,的,的问题。一般可,以,以采取两种方法,：,：一是用臭氧化,，,，一步就可完成,；,；另一要两步才,能,能完成，如OsO,4,-Pb(OAc),4,法等。见下面两,个,个反应。,Corey 有,机,机合成路线设计,的,的五大策略,Corey 有,机,机合成路线设计,的,的五大策略,有时，为了合成,一,一个较大的环，,往,往往先有一个较,小,小的环，通过开,环,环与闭环，再形,成,成较大的环。这,里,里仍会涉及附加,物,物的参加。,见下面几个例子,：,：,Corey 有,机,机合成路线设计,的,的五大策略,