胃癌姑息治疗修改版唐勇

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,胃癌姑息治疗,（三）,一、概 论,中国胃癌患者发现时多已处于进展期,即使根治术后仍有较大比例患者复发转移,对于,Karnofsky,评分,60,或,ECOG,评分,2,的患者给予以全身化疗为主的姑息治疗可延长患者生存,Her2 IHC 2+/FISH+,，,IHC3+,进展,期胃癌患者行姑息化疗,意义明确,可延长生存近一年,二,、姑息一线治疗：获益肯定,胃癌姑息化疗药物选择原则,疗效稳定可靠，生存获益明显,有坚实的循证医学证据,一般采用联合用药,充分考虑“利弊”（疗效与副作用）,二,、姑息一线治疗：选药原则,胃癌姑息化疗常用药物（,2000,年前）,5-Fu,、丝裂霉素、依托泊甙、顺铂、多柔比星、表柔比星,上诉药物的组合方案包括：,FAM,、,FAMTX,、,EAP,、,ELF,、,CF,、,ECF,经过多项,期,临床研究对比，,CF,方案高效、低毒，得到广泛应用，欧洲研究确定,ECF,方案疗效更高，但毒性限制其使用,二,、姑息一线治疗：常用药物、方案,二,、姑息一线,治,疗：,CF,、,ECF,由来,研究名称,化疗方案,病例数,RR(105%),P,值,中位生存时间,P,值,EORTC,1,991,FAM,FAMTX,103,1,05,9,4,1,0.0001,2,9w,4,2w,0.004,MSKCC,1,992,FAMTX,EAP,30,30,33,20,NS,7,.3m,6,.1m,NS,MRC,1997,FAMTX,ECF,1,08,1,11,2,1,4,5,0,.002,5.7m,8,.9m,0,.009,EORTC,2,000,FAMTX,ELF,CF,133,132,134,1,2,9,2,0,NS,6,.7m,7,.2m,7,.2m,NS,JCOG9205,2,003,5-Fu,FP,UFTM,105,1,05,7,0,12,36,6,30%,，并有,心脏毒性,ECF,方案的改良方案：,REAL2,研究,卡培他滨与,5-Fu,、奥沙利铂与顺铂可替换,二,、姑息一线治疗：,ECF,改良方案,EOX,方案有效率更高，生存期更长，且,严重粒缺更低,ECF,N=263,ECX,N,=,250,EOF,N=245,EOX,N,=,244,P,值：,ECF,vs,EOX,RR,（,%,）,41,46,4,2,48,1,year,OS,(,%),37.7,40.8,40.4,46.8,OS,(mo),9.9,9.9,9.3,11.2,0.025,二,、姑息一线治疗：,DCF,方案,化疗,方案,DCF,N=221,CF,N=224,P,值,RR,（,%,),37,25,0.01,PFS,(,mo,）,5.6,3.7,0.0004,OS,(,mo,),9.2,8.6,0.02,DCF,CF,G3-4,G3%,G3-4,G3%,白细胞降低,181,82,126,57,中性粒细胞减少,144,65,70,31,贫血,40,18,57,26,血小板减少,17,8,30,13,胃炎,46,21,61,27,腹泻,43,19,18,8,感染,28,13,16,7,感觉神经异常,17,8,6,3,DCF,方案：,V325,研究,高效、高毒,后续许多研究探索改良,DCF,方案降,低其毒性,新化疗方案选择：,START,研究,(S-1,vs,DS),二,、姑息一线治疗：,DS,方案,DOC+S-1,S-1,G3/4,(,G3%),G3/4,(,G3%),白细胞,59/9,(21.9),6/2,(2.6),中性粒细胞减少,44/46,(29.0),11/2,(4.2),血小板,2/2,(1.3),2/0,(0.6),血红蛋白,30/3,(10.6),20/1,(6.7),发热性中性粒细胞减少,8/1,(2.9),0/0,(0.0),AST,1/1,(0.6),6/0,(1.9),ALT,3/0,(1.0),4/0,(1.3),胆红素,3/1,(1.3),4/1,(1.6),恶心,17/0,(5.5),10/0,(3.2),呕吐,8/1,(2.9),6/1,(2.2),腹泻,9/0,(2.9),14/1,(4.8),治疗相关死亡,1(0.3%),0(0.0%),在,S-1,的基础上添加多西他赛改善,OS,、,PFS,和,RR,，但也导致血液学毒性增加,进展期胃癌姑息一线化疗方案：双药,vs,三药？,双药联合毒性更低，新方案,RR,提高，,OS,延长,小样本,II,期研究对比提示三药无优势，暂无大型临床试验结果,身体条件适合患者可考虑三药方案,充分考虑“利弊得失”，一般推荐双药,二,、姑息一线治疗：推荐双药,分子靶向治疗药物应用：,ToGA,研究,HER2-,阳性,进展期,胃癌患者,(n=584),5-FU,或卡培他滨,a,+,顺铂,(n=290),R,a,由研究者的判别来选择,5-FU,或卡培他滨,a,+,顺铂,+,赫赛汀,(n=294),分层因素,局部,进展期,或转移性,胃体部,vs,胃食管连接部,可测量,vs,不可测量,ECOG,评分,0-1 vs 2,卡培他滨,vs 5-FU,全球、多中心、随机、开放,III,期临床研究,3807,位患者接受筛选,810 HER2-,阳性,(22.1%),二,、姑息一线治疗：分子靶向治疗,ToGA,研究：主要研究终点,OS,时间,(,月,),294,290,277,266,246,223,209,185,173,143,147,117,113,90,90,64,71,47,56,32,43,24,30,16,21,14,13,7,12,6,6,5,4,0,1,0,0,0,11.1,13.8,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,36,FC+,T,FC,事件,167182,HR,0.74,95%CI,0.60,0.91,p,值,0.0046,中位,OS,13.811.1,处于风险,的患者数,二,、姑息一线治疗：分子靶向治疗,IHC2+/FISH+,或,IHC3+,患者的,OS,(,探索性分析,),11,3,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,36,34,32,30,28,26,24,22,20,18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,时间,(,月,),11.8,16.0,FC+,T,FC,事件,120136,HR,0.65,95%CI,0.51,0.83,中位,OS,16.011.8,0.1,0.3,0.5,0.7,0.9,218 198,4,0,5,3,12,4,20,11,228 218,196 170,170 141,142 112,12296,100,75,84,53,65,39,51,28,1,0,0,0,39,20,28,13,处于风险,的患者数,二,、姑息一线治疗：分子靶向治疗,二,、姑息一线治疗：分子靶向治疗,ToGA,研究中,赫赛汀,心脏毒性（不显著）,赫赛汀治疗,注意事项：,使用前及使用过程中评估心功能,出现显著左室功能减退考虑停药,不推荐与蒽环类等有潜在心脏毒性药物联用,心脏不良事件，,n,（,%,）,XP/FP,N=290,曲妥珠单抗,+XP/FP,N=294,心衰,G3-4,2(1),1(1),LVEF,下降，无症状,（基线及每,12,周检测）,50%,50%,及下降,10%,2(1.1),2(1.1),14(5.9),11(4.6),致死性事件,2(1),2(1),胃癌赫赛汀治疗,的欧盟,标准,0,FISH,+,可接受赫赛汀治疗,IHC,肿瘤标本,二,、姑息一线治疗：赫赛汀适应症,+1,+2,+,3,0-2,最佳支持治疗,2,分或存在,全身化疗禁忌,PS,评分,进展期胃癌患者一线治疗,Her-2,检测,阴性,曲妥珠单抗,+,化疗（,XP/FP,）,FP,及其替代方案,，身体条件允许者可,加多西紫杉醇或表阿霉素三药联合方案,IHC2+/FISH+,IHC3+,二,、姑息一线,治,疗：选择程序,三,、姑息二线治疗：效果肯定,二线化疗作用得到广泛认同,德国,AIO,期研究（,2011,年）：小样本仅,40,例，伊立替康单药组较最佳支持治疗,OS,延长,(4.0m,vs,2.4m),韩国一项多中心,期临床研究,（,2012,年,）确定二线化疗地位,英国,COUGAR-02,研究（,2014,年）,三,、姑息二线治疗：,DTX or,CPT-11,韩国研究：,随机入组,PF,方案一线化疗失败进展期胃癌患者,202,例，,69,例给予最佳支持治疗,BSC,，试验组,133,例给予单药化疗,SLC,（多西他赛或伊立替康）,OS,：,BSC,3.8,月,vs,SLC,5.3,月,p=0.007,多西紫杉醇,5.2,月 伊立替康,6.5,月,单药化疗耐受性好,三,、姑息二线治疗：,DTX,英国,COUGAR-02,研究：,随机入组,PF,方案一线化疗或辅助治疗短期失败进展期食管,胃食管结合部及胃腺癌患者,168,例，,84,例最佳支持治疗，,84,例多西紫杉醇单药化疗,OS,：,BSC,3.6,月,vs,多西组,5.2,月,p=0.01,化疗组症状控制更好，毒性耐受可,三,、姑息二线治疗：选药原则,二线化疗方案选择？,紫杉醇,vs,伊立替康？,日本,期临床试验,WJOG4007,，头对头比较伊立替康或周剂量紫杉醇（,wPTX,）二线化疗疗效，,OS,无差异（,8.4,月,vs,9.5,月,p=0.38,）,单药,vs,联合方案？,PF,及类似方案治疗失败后二线治疗暂无,期研究报道联合方案情况。一项日本研究纳入,S-1,治疗失败患者二线行伊立替康联合顺铂双周方案,BIRIP,方案与伊立替康单药治疗对比，联合组,PFS,延长，,OS,无差异,三,、姑息二线治疗：分子靶向治疗,二线治疗新进展：抗血管生成治疗新药应用,（,VEGFR-2,单抗,Ramucirumab,IMC-1121B,）,2,项全球多中心,期临床试验,REGARD,研究：确定,Ramucirumab,单药有效,RAINBOW,研究：联合紫杉醇疗效可喜,三,、姑息二线治疗：,Ram,暂不推荐,研究名称,化疗方案,病例数,中位无进展生存时间,(,月,),P,值,中位生存时间（月）,P,值,REGARD,Ramucirumab,安慰剂,238,1,17,2,.,1,1.,3,0.0001,5.2,3.8,0.047,RAINBOW,RAM+wPTX,wPTX,330,335,4.4,2.9,0.0001,9.6,7.4,0.017,Ramucirumab,单抗,FDA,批准上市应用于,进展期,胃癌二线治疗,RAINBOW,亚组分析示亚洲人群获益不明显，需进一步临床试验验证,三,、姑息二线治疗：选药原则,二线治疗方案选择原则：,根据一线治疗情况，若一线治疗结束,6,个月后进展，特别是大于,1,年进展者可考虑原方案治疗,一线治疗含铂方案失败患者，紫杉醇类及伊立替康单药是推荐方案,若一线治疗未使用含铂方案患者可考虑联合铂类治疗,抗血管生成分子靶向药物新药值得期待,四,、姑息三线化疗,继续化疗疗效不佳，缓解率小于,5%,多种新药在进行临床试验，鼓励参加临床试验,我国自主开发新型,VEGFR,酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼,(YN968D1),完成,II,期、,期研究,根据患者情况具体选择，体力差者行最佳支持治疗,四,、姑息三线治疗：阿帕替尼,组织学确认转移性胃癌,且接受至少两次化疗后失败,年龄,18-70,岁,PS 0-1,足够肝肾骨髓功能,可测量疾病,N=144,A,组，安慰,剂,组（,n=48,）,C,组,425mg,阿帕替尼,BID,（,n=46,）,主要终点,PFS*,R,B,组,850mg