36第39章β-内酰胺类抗生素

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第39章-内酰胺类抗生素,P393405,1 分类,2 抗菌机制,3 耐药机制,4 青霉素类,5 头孢菌素类,6 非典型-内酰胺类,7-内酰胺酶抑制药及其复方制剂,1 分类,P393,1 青霉素类,2 头孢菌素类,3 其他-内酰胺类,4-内酰胺酶抑制药,5-内酰胺类抗生素与-内酰胺酶抑制药的复方制剂,2 抗菌机制,P393394,-内酰胺类药物的杀菌作用主要是与细胞内膜上的靶位蛋白，即青霉素结合蛋白（PBPs）相结合，使细菌不能维持正常形态（细胞壁缺损）和分裂繁殖，最后溶菌死亡。,3 耐药机制,P394396,1 产生水解酶：,-内酰胺酶水解-内酰胺环而使药物失活。,2-内酰胺酶与药物结合：,使药物不能到达靶位。,3 改变PBPs：,使其不能与药物结合。,4 降低菌膜对药物的通透性：,使药物不能到达靶位。,5 增强药物外排：,增强外排系统（转运子、附加蛋白、外膜蛋白）功能。,6 细菌缺乏自溶酶,。,4 青霉素类,P396401,窄谱青霉素（不耐酶）：,青霉素G,、青霉素V（口服）、乙匹西林、丙匹西林、叠氮西林等。,耐酶耐酸青霉素：,甲氧西林、苯唑西林、萘夫西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林。,广谱青霉素:,氨基青霉素,羧基与磺基青霉素,酰脲青霉素,抗阴性杆菌青霉素,：,属窄谱、弱效药。,美西林,广谱青霉素,P400401,1、氨基青霉素：,：耐酸，不耐酶。,氨苄西林,；,阿莫西林,(羟氨苄青霉素)；酞氨西林；巴氨西林；海他西林；依匹西林；匹氨西林,2、羧基与磺基青霉素：,不耐酸，不耐酶。,磺苄西林,；,羧苄西林,；卡茚西林；卡非西林；替卡西林,3、酰脲青霉素：,强效，尤其对绿脓杆菌等G-杆菌作用最强。,呋苄西林,；,哌拉西林；,阿洛西林；美洛西林；阿帕西林；呋唑西林,青霉素G,P397,药动学,抗菌谱,临床应用,不良反应,药物的相互作用,药动学,易被胃酸破坏，仅供注射。,不易进入脑脊液、房水、前列腺液中，Vd。,主经肾小管主动分泌而排泄，。,抗菌谱,P397398,G,+,球菌：,A组、B组、C组、G组、F组-溶血性链球菌，不产-内酰胺酶的金黄色葡萄球菌，敏感的肺炎链球菌，与厌氧的阳性球菌。,G,+,杆菌：,白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、单核细胞增多性李司忒氏菌、厌氧的破伤风梭状芽孢杆菌、败血梭状芽孢杆菌、肉毒梭状芽孢杆菌、放线菌、真杆菌属、丙酸杆菌等。,G,-,球菌：,脑膜炎球菌、淋球菌、敏感的莫氏卡他球菌。,螺旋体：,梅毒螺旋体、钩端螺旋体、包柔氏螺旋体与鼠咬热螺旋体等。,临床应用,P398,链球菌感染,：咽炎、呼吸道感染、脑膜炎、心内膜炎、尿路感染、猩红热、蜂窝织炎、化脓性关节炎、肺炎、产褥热及败血症。本品首选。常与氨基糖苷类合用以协同抗菌作用。,球菌性脑膜炎,：脑膜炎双球菌、流感杆菌及敏感的金黄色葡萄球菌。需大剂量应用，常与SD合用作为流脑的首选药物。,淋病,：据药敏试验选用。,螺旋体病如梅毒,：作为首选药。应注意内毒素中毒反应（赫氏反应）。,G,+,杆菌病,：破伤风、白喉、炭疽等，需加用特异的抗毒素作为首选药物。,不良反应,P398,过敏反应：,可见休克、血清病、皮疹、接触性皮炎等。重点注意:,休克的预防,和,休克的抢救,。,中枢神经功能障碍,：昏迷、抽搐、精神异常。,血液反应：,中性白细胞、血小板减少，溶血性贫血，Coombs试验阳性。,肝功能异常：,一过性肝酶升高。,肾毒性、出血性膀胱炎。,各种胃肠道反应。,休克的预防,问药敏史，对本品过敏者禁用，对其它药物过敏者慎用；,皮试；,药后应观察30分钟；,备有抢救的条件下用药。,休克的抢救,P398,病人头低卧位；,上臂皮下注射0.1%肾上腺素0.5ml；,静脉输液扩充血容量；,静脉注射氢化可的松100毫克；,呼吸困难者ivgtt氨茶碱克+人工呼吸；,血管神经性水肿或荨麻疹者，注射抗组胺药；,保温和维持呼吸循环功能。,药物的相互作用,P398399,丙磺舒等经肾小管主动分泌的药物可抑制其排泄。,与氨基糖苷类有协同抗菌作用。,与四环素、氯霉素、大环内酯类抑菌药有拮抗作用。,抗阴性杆菌青霉素,P401,仅与其它作用于PBP-1b与PBP-3的-内酰胺类联合应用于G,-,杆菌感染，以增强疗效。,已上市药物有,美西林,（氮卓脒青霉素）；匹美西林（氮卓脒青霉素双酯）；替莫西林（甲氧羧噻青霉素）。,5 头孢菌素类,P401,分类及其药物,抗菌特点,注射制剂药动学,口服制剂药动学,临床应用,不良反应,药物相互作用,分类及其药物,P401402,一代注射：,头孢噻吩、头孢噻啶、,头孢唑啉、,头孢替唑、头孢乙腈、头孢匹林、,头孢拉定。,一代口服：,头孢氨苄、,头孢羟氨苄、头孢拉定、,头孢来星、头孢曲秦、头孢沙定。,二代注射：,头孢呋辛,、头孢孟多、头孢替安、头孢尼西、头孢雷特、头孢氮氟、,头孢西丁,、头孢美唑、头孢替坦。,二代口服：,头孢呋辛酯、头孢克洛,、氯碳头孢、头孢普罗。,三代注射,：,头孢噻肟、头孢他定、头孢曲松、头孢哌酮,、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢磺啶、头孢地嗪、头孢匹胺。,三代口服：,头孢克肟,、头孢泊肟酯、头孢妥仑酯、头孢布坦、,头孢他美酯、,头孢拉姆酯。,四代注射：,头孢吡肟、头孢匹罗、头孢利定。,抗菌特点,P402,作用强，属于杀菌剂。,抗菌谱：,四代三代二代一代。,抗G,+,菌作用：,一代二代三、四代。,抗金葡菌及对其产生的-内酰胺酶的稳定性：,一代二代 三、四代。,抗G-杆菌及对其产生的-内酰胺酶的稳定性：,四代三代二代一代。,抗厌氧菌：,四、三代二代，一代无效。,抗绿脓杆菌：,四代三代，一、二代无效。,注射制剂药动学,P402,Tp：,。,RBP：,头孢噻吩、头孢唑啉、头孢孟多、头孢替坦、头孢哌酮、头孢曲松依次为60%-95%，其它低于50%。,Vd：,头孢噻吩为55.8L，头孢匹胺为85.9L，其它品种约在10-20L。,头孢他定、头孢唑肟和一、二代头孢主由肾脏排泄,T,1/2,：多0.5-2h，头孢雷特、头孢匹胺、头孢替坦、头孢尼西在3-4h左右。,口服制剂药动学,P402,F：,头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢克洛高达90%，第三代研究较少。,Tp：,头孢克肟较长约4h，其它约1-2h。,RBP：,头孢克肟和头孢布坦分别为70%和63%，其它品种低于45%。,肾脏排泄：,一代二代三代。,T,1/2,：第三代，第一、二代除头孢曲秦2.4h外为。,临床应用,P402,G,+,球菌（除MRSA外）感染：,选第一代；,一般G,-,杆菌：,选用第二代；,厌氧菌感染：,选用第三、四代；,绿脓杆菌感染,：选用第四、三代；,脑、胎儿感染：,选用第四、三代；,肾功能不良者感染：,选用第四、三代。,不良反应,P402,交叉过敏：,主要为皮疹，一般忌于青霉素过敏者，但病情需要皮试阴时可在严格监护下慎用。,肾毒性：,一代二代三、四代。,胃肠道反应：,如恶心、食欲减退、腹泻，重者可在饭后服用，但F值降低。,肝功能异常：,如转氨酶与碱性磷酸酶升高。,局部反应：,注射局部疼痛及炎症反应。,药物相互作用,P402,肾毒性药物：,氨基糖苷类及强利尿药等可加重肾毒性。,乙醇：,出现“醉酒样”反应，用药期间及停药3天内应忌酒。,6 非典型-内酰胺类,P402404,碳青霉烯类,：,亚安培南、美洛培南、帕尼培南。本类药具有广谱最广、强效、耐酶、抑酶的特点。是目前已上市的抗菌药中抗菌谱最广、作用最强（除万古霉素外）的一类抗生素。,头霉素类：,以,头孢西丁,为代表。其他有头孢美唑、头孢替坦、头孢拉宗、头孢米诺。,氧头孢烯类,：拉氧头孢、氟氧头孢,单环类,：氨曲南、卡芦莫南,碳青霉烯类-亚安培南/西司他丁,P403,药动学,作用机制与应用,不良反应,药动学,商品名:,泰能,.,为注射剂。RBP：13%-21%；Vd：10.3L；肾脏排泄：55%-88%；T,1/2,：0.92h。,西司他丁抑制亚安培南经肾脏脱氢肽酶的灭活。,作用机制与应用,作用机制：,同青霉素类，但能通过特殊的细菌外膜通道，D,2,蛋白通道而快速到达靶位而发挥强大的抗菌作用。,应用：,单独用于严重的细菌感染，耐青霉素和头孢菌素类的细菌感染，对青霉素和头孢菌素类不敏感的G-杆菌感染。,不良反应,P403,静脉炎(1.7%)，,皮疹(1%)，,恶心(1.3%)，,腹泻与呕吐各(0.8%)，,惊厥（0.3%，主要为年龄较大有惊厥史和中枢神经系统疾病史的患者）。,头霉素类：头孢西丁,P404,抗菌作用似二代头孢菌素类，对厌氧菌有高效，但不易耐药。,组织中分布广，在脑组织中含量最高，以原形由肾排泄。,主治腹盆腔的混合感染。,常见不良反应有皮疹、静脉炎、蛋白尿、嗜酸性白细胞增多等。,氧头孢烯类,P404,具有与第三代头孢菌素相似的抗菌谱广和抗菌作用强的特点。,对厌氧菌的作用较头孢菌素类强。,氟氧头孢对金葡菌包括部分MRSA具有较强抗菌作用。,首选用于厌氧菌感染；,与其它非-内酰胺类抗金葡菌抗生素联合用于MRSA感染。,单环类,P404,对G,-,杆菌包括绿脓杆菌的抗菌作用及对G,-,杆菌所产-内酰胺酶的稳定性同三代头孢的头孢他啶相似，为抗需氧阴性杆菌的窄谱抗菌药。,7-内酰胺酶抑制药及其复方制剂,氧青霉烷类：,克拉维酸,青霉烷类：,舒巴坦、他唑巴坦,本类药物不单独使用，主要与其他抗菌药物制成复方制剂，以增强其他药物的抗菌作用和降低耐药性。见P403表39-2。,注意：,制成复方时应使本类药物与其他抗菌药物的半衰期相近。,思考题,1 举例说明青霉素类药物的分类。,2 青霉素G有哪些临床应用？,3 试述青霉素G过敏性休克的防治措施。,4 比较各类头孢菌素的抗菌特点及肾毒性。,5 碳青霉烯类有哪些抗菌特点？,内容总结,第39章-内酰胺类抗生素P393405。2-内酰胺酶与药物结合：使药物不能到达靶位。4 降低菌膜对药物的通透性：使药物不能到达靶位。球菌性脑膜炎：脑膜炎双球菌、流感杆菌及敏感的金黄色葡萄球菌。应注意内毒素中毒反应（赫氏反应）。G+杆菌病：破伤风、白喉、炭疽等，需加用特异的抗毒素作为首选药物。血液反应：中性白细胞、血小板减少，溶血性贫血，Coombs试验阳性。抗菌谱：四代三代二代一代。抗G+菌作用：一代二代三、四代。一代二代 三、四代。四代三代二代一代。肾脏排泄：一代二代三代。交叉过敏：主要为皮疹，一般忌于青霉素过敏者，但病情需要皮试阴时可在严格监护下慎用。肾毒性：一代二代三、四代。局部反应：注射局部疼痛及炎症反应。肾毒性药物：氨基糖苷类及强利尿药等可加重肾毒性。是目前已上市的抗菌药中抗菌谱最广、作用最强（除万古霉素外）的一类抗生素。5 碳青霉烯类有哪些抗菌特点,