他汀类不良反应评价-观点与决策

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,他汀类不良反应评价-,观点与决策,武警广西总队医院 洪绍彩,他汀安全性,患者和医生共同关注的问题。,患者和医生的认识均存误区。,正确认识此问题是必常必要。,他汀治疗常见问题,长期使用他汀我们担心什么？,肝脏损害？,肾脏损害？,肌肉损害？,LDL-C达标后能否停药/减量？,众多的降脂方案如何取舍？（非他汀类，其他他汀）,他汀与肝损害,通常有0.5%至2.0%的病例发生肝脏转氨酶升高,按照新药申请（NDAs）资料和每个上市他汀处方信息，接受起始剂量和中等剂量他汀治疗，肝酶（ALT或AST）升高3ULN比率1%，但使用高剂量（80mg/d）则达2%-3%。,他汀引起转氨酶发生率低,一般不会对肝功能有明显的不良的影响，若有不良影响则多发生在用药后1-3个月。,他汀类药引起转氨酶升高多为一过性，持续性升高的不超过1.2%，导致停药的约为0.7%。,他汀类药物引起的肝脏转氨酶升高属于类效应,等效剂量的他汀效应相似。,与他汀剂量有一定的关系。,他汀对肝功能影响的特点,服用他汀者ALT/AST升高常呈一过性,继续用药,70%患者转氨酶将自然恢复。,单纯ALT/AST升高不是急、慢性肝损伤临床或组织学上的证据，并非表明发生肝损伤或肝功能不全。,同时伴肝大、黄疸、直接胆红素升高、凝血酶原时间延长，提示肝脏毒性发生。,澄清:单纯肝酶升高不代表肝损伤,2002年ACC/AHA/NHLBI:,活动性或慢性肝病,2006年NLA:,慢性肝病或代偿性肝硬化者，并非他汀禁忌,失代偿性肝硬化或急性肝功能衰竭才是他汀使用禁忌证,不同他汀没有差别!,与肝脏相关的他汀禁忌证,NLA他汀安全性评估建议,Am J Cardiol 2006;97(suppl):77C-81C,无需常规监测肝功能，但是,需监测肝炎的临床症状：黄疸、不适、疲乏、无力等,考虑用总胆红素及其分类，而非单纯转氨酶反映肝功能,如发现明显肝脏损伤的客观证据，立即停用他汀,若治疗期间,发现单纯性、无症状转氨酶升高,1-3倍ULN之间，不必停用他汀,NLA他汀安全性评估建议,Am J Cardiol 2006;97(suppl):77C-81C,如果治疗期间,发现单纯性、无症状转氨酶升高,超过3 倍(120U/L)，随访并,复查,，如仍持续高于此值且无其他原因可供解释,需停用他汀,慢性肝病、NAFLD/NASH以及代偿期肝硬化患者，可安全的接受他汀治疗,他汀安全性,再添新证,已有肝脏疾患的人群，他汀治疗并未增加肝损风险,Onofrei MD,et al.Pharmacotherapy.2008 Apr;28(4):522-9,Pharmacotherapy 2008;28(4):522529,他汀治疗肝酶升高、非酒精性脂肪肝、丙肝、肝硬化、肝移植和肝癌患者的证据显示，这些患者能从他汀治疗中获益，同时未增加不良事件风险。因此，基于上述证据，这些人群无需停用他汀。,他汀相关肝酶异常的转归及处理,他汀相关,肝酶异常,肝酶明显升高（3倍）减量或停药,观察（鉴别：酒，脂肪肝，肝炎，其他药物），多为一过性。特别是治疗初期,肝酶轻度升高（3倍)，考虑停药观察，排查原因,即使减量或停药，肝酶明显升高伴有症状，黄疸，胆红素升高，停药转消化科处理,使用保肝药可能有益？,临床表现比指标更重要？,他汀与肾损害,大规模临床试验（CARE、LIPID和WOSCOPS）报道，他汀治疗组与安慰剂组肾衰和其他肾病比例相近,FDA NDA几乎没有发现他汀引起急性肾损伤的证据,急性间质性肾炎(个例报道),他汀与肾功能不全或急性肾衰,实验发现他汀可阻止肾小管对蛋白的吸收,目前批准他汀类,大规模临床试验未见蛋白尿报道,FDA NDA也未见他汀与蛋白尿证据,瑞舒伐他汀80mg/d治疗导致蛋白尿发生率增加，但FDA批准该药最高剂量是40mg/d,他汀与蛋白尿,J Am Soc Nephrol 2006;17:20062016,27,项研究，,39,704,名受试者,阿托伐他汀,普伐他汀,辛伐他汀,其他,汇总,荟萃分析：他汀显著减少eGFR降低1.22ml/min/年,“服用一年他汀可使肾脏年轻一岁”,小规模一些研究发现他汀可减慢肾功能下降的速率,大型临床试验发现,他汀改善肌酐指标,具有肾脏保护性效果,CKD时,可增加某些他汀血清水平,须做剂量调整,存在他汀个效应,他汀不会引起慢性肾病(CKD),尽量选择不需要调整剂量的他汀,eGFR（mL/min/1.73 m,2,）降低调整,69-90,15-59,10ULN），应停止他汀治疗,并进行静脉水化治疗。一旦恢复，应重新仔细考虑他汀治疗的风险-获益情况,1.是否必要？2.是否安全？,心血管病高危患者LDL-C降得太低,极低LDL-C浓度患者应用他汀可改善生存率,Statin Use in Patients With Extremely Low Low-Density Lipoprotein Levels Is Associated With Improved Survival,(,Circulation,.2007;116:613-618.),泡沫细胞,脂纹,中期损伤,粥样硬化,纤维斑块,复合性病变,/,破裂,10,岁开始,30,岁开始,40,岁开始,脂质沉积为主,平滑肌细胞和胶原,血栓出血,粪胆汁酸和中性固醇类,(700 mg/天),胆汁胆固醇(1000 mg/天),吸收,(700 mg/天),肝脏,合成*(800 mg/天),肠,(13001700 mg/天),饮食,胆固醇(300700 mg/天),肝外组织,胆固醇合成与吸收持续终生,动脉粥样硬化自幼年开始并持续进展,LDL-C达标后能否停药/减量,动脉粥样硬化是长期系统性疾病,他汀不仅仅是降脂药,更是抗动脉粥样硬化药物,也是卒中预防的药物,他汀需要长期应用,循证医学证据是临床决策的金标准,MOST evidence,LEAST evidence,证据金字塔Evidence Pyramid,针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛,ACS,，,老年人，糖尿病，高血压,不仅仅与安慰剂对照,与常规治疗或活性药物对照,早期研究与安慰剂相比，,证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率,1994,4S,1995,WOSCO,PS,1996,CARE,1998,AFCAPS/TexCAPSLIPID,2001,MIRACL,2002,HPSPROSPERALLHAT LLT,2003,ASCOT-LLA,2004,PROVE ITALLIANCECARDSA to Z,2005,TNTIDEAL,在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，,证实了更积极的他汀治疗能进一步获益,2006,SPARCL,证实了他汀在卒中二级预防的作用,十多年不懈探索奠定了他汀抗动脉粥样硬化的基石地位,AMYDA-RECAPTURE,2006,2009,证实了他汀在PCI围手术期的作用,主要他汀类药物针对卒中二级预防的重要硬终点RCT,阿托伐,辛伐,瑞舒伐,普法,氟伐,二级预防,SPARCL(+),阿托伐他汀是目前唯一有卒中二级预防证据的他汀,他汀,是缺血卒中/TIA患者的,基础,药物之一,2008AHA/ASA指南,2008 ESO指南,2010 中国指南,SPARCL,（,阿托伐他汀,）,小 结,长期使用他汀我们担心什么？,肝脏损害？,肾功损害？,应根据肾功能不全的严重程度，调整某些他汀剂量。,肌肉损害？,LDL-C达标后能否停药/减量？,众多他汀如何取舍？,多数安全，常规监测，必要时减量/停药,较少见，易感人群加强监测,不能停药，低危患者可酌情减量,循证医学充分证据是取舍的金标准,THANK YOU,