噬血细胞综合症课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,噬血细胞综合症,（,hemophagocytic syndsome,）,西安市儿童医院,庞菊萍,HPS,?,噬血细胞综合征,(HPS),又称噬血细胞性,淋巴组织细胞增生症,(HLH),，属于反应,性组织细胞增生症。,1979,年由,Risdall,等首先报道。其临床特征为发热、肝脾,或（和）淋巴结肿大、全血细胞减少、,肝功能异常和凝血障碍，骨髓和淋巴结,活检可见组织细胞吞噬红细胞、血小板,及有核细胞。,分类,?,原发性噬血细胞综合症，或称家族性噬血细胞,综合症。为常染色体隐性遗传病。易发于新生,儿。,?,继发性噬血细胞综合症，可由感染或肿瘤等因,素所致。根据与之相关的诱因可分为,?,感染相关性噬血细胞综合症（,IAHS,）；,?,病毒相关性噬血细胞综合症（,VAHS,）；,?,肿瘤相关性噬血细胞综合症（,MAHS,）；,?,药物相关性噬血细胞综合症。,病因,?,感染：,病毒：,EB,病毒、疱疹病毒、,CMV,等；,细菌：伤寒杆菌、大肠杆菌、结核杆菌、金葡；,支原体：,真菌：念珠菌、隐球菌、荚膜组织胞浆菌；,立克次体：恙虫病、,Q,热等；,原虫：利什曼原虫、疟原虫；,?,恶性肿瘤：,MDS,、急非淋、,T,或,B,细胞淋巴瘤、,多发性骨髓瘤、毛细胞白血病、转移性肿瘤、,胃癌等；,病因,?,自身免疫性疾病：系统性红斑狼疮、类风湿性,关节炎、结节病、炎性肠病等；,?,免疫缺陷状态：艾滋病、免疫抑制剂和（或）,细胞毒药物治疗、脾切除等；,?,其他：成人,Still,病、坏死性淋巴结炎、慢性肾,衰、肾移植术后等；,发病机制,?,该综合症的机制尚未完全明确，可能与以下因,素有关：,?,存在单克隆性,T,细胞弱点，免疫调节障碍或免,疫失衡，导致淋巴和单核因子持续产生，作为,免疫应答的反应性,T,细胞分泌淋巴因子可活化,巨噬细胞、,GM-CSF,也激活巨噬细胞，从而导,致组织巨噬细胞的吞噬行为改变；,?,遗传因子影响机体对感染的反应方式；,发病机制,?,噬血细胞的增多加速血细胞的破坏；,?,抑制性单核因子和淋巴因子如,-,干扰素、,肿瘤坏死因子和白介素，以及造血生长,因子的产生，使得血清中存在造血祖细,胞增值的抑制因素，骨髓内粒系和红系,前体细胞和巨核细胞进行性减少；,临床表现,?,年龄：可发生任何年龄，,Wong,报道,40,例,HPS,，年龄为,1-84,岁；在,IAHS,有报道,219,例，其中,3,岁以下占半数，,1,岁以下,占,18%,，近期温州育婴儿童医院报道,25,例，年龄,6,月,-8,岁。,?,发热：早期多见发热，为高热,-,稽留热、,驰张热或不规则热，可自行下降。,临床表现,?,肝、脾肿大：明显肿大，且进行性加重；,?,皮疹、淋巴结肿大：可有一过性皮疹，,无特征性，常伴有高热。约一半患儿淋,巴结肿大，甚至为巨大淋巴结。,?,出血：因血小板减少，纤维蛋白原降低,及肝功能损害。本病常有出血，可表现,为皮肤出血、紫癜、淤斑、鼻衄及其他,出血。,临床表现,?,中枢神经系统症状：晚期多见，表现为,兴奋、抽搐、小儿前囟隆起，颈强直、,肌张力增高或降低，第,6,、,7,对颅神经麻,痹、共济失调，偏瘫或全瘫，失明和意,识障碍颅内压增高。,?,肺部症状：与肺部淋巴细胞和巨噬细胞,浸润有关；,?,其它：可有乏力、厌食、体重增加、关,节痛、胃肠道症状。,实验室检查,?,血常规：多为全血减少，以血小板和红细,胞减少为著，白细胞轻度减少，血小板计,数的变化可作为观察,HPS,活动性的一个指,标。,?,血液生化：早期可出现甘油三脂升高，低,密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白降低，肝,功能异常：,ALT,和胆红素升高，血清铁蛋,白升高，低蛋白血症。,实验室检查,?,凝血检查；纤维蛋白原降低、部分凝血活,酶时间,(APTT),延长，肝功能损害者，凝血,酶原时间,(PT),延长。,?,脑脊液：压力升高，细胞数增多，,5-20,10,6,/L,，但以淋巴细胞为主，可有单核样,细胞，蛋白升高，但也有,N-S,症状明显而,脑脊液正常者。,实验室检查,?,骨髓检查：骨髓多数增生活跃，出现嗜,血细胞为其特点，但有少数病例早期仅,表现为增生活跃，并无嗜血细胞，病程,晚期出现增生低下。,?,免疫学检查：,T,细胞功能缺陷，,NK,细胞,活性降低或消失，,NAN,、,Coomb,s test,可阳性。,实验室检查,?,影像学检查：胸部,X,线检查可见间质性浸,润，晚期患者头颅,CT,或,MRI,可发现陈旧、,活动的感染，脱髓鞘，出血，萎缩，脑,水肿，脑钙化等表现。,B,超可见肝、脾、,腹腔淋巴结肿大。,?,病理学检查：肝、脾、淋巴结、骨髓、,N-S,、甲状腺、肺、心、肠、肾和胰腺,均可受累。在单核,-,巨噬细胞系统良性的,淋巴组织细胞浸润、组织细胞有吞噬现,象，以吞噬红细胞为主。,诊,断,诊断标准：,?,临床表现：,?,发热,7,天，体温,38.5,；,?,脾肿大（肋下,3cm,）；,?,全血细胞减少（非骨髓增生减低引起的,外周血,2,或,3,系细胞减少）；,诊断标准：,?,实验室检查：,?,血红蛋白降低（,90g/L,）；,?,血小板,100,10,9,/L,；,?,中性粒细胞,1.0,10,9,/L,；,?,高甘油三脂血症和,/,或低纤维蛋白原血症：,禁食后甘油三脂,20mmol/L,或同年,龄正常值的,3,个标准差，纤维蛋白原,1.5g/L,或,3,个标准差。,诊断标准：,?,NK,细胞活性降低或完全缺少；,?,血清铁蛋白,500mg,L,；,?,可溶性,CD25 2400u,ml,；,?,组织病理学证据：,?,骨髓、肝、脾、淋巴结组织细胞非恶性,增生伴嗜血细胞现象。,鉴,别,诊,断,恶性组织细胞病（,MH,）,?,两者相似，但本病无血脂改变，外周血或,骨髓中可发现异常组织细胞：,?,外周血、骨髓、淋巴结、肝、脾等组织中可找到恶性组,织细胞，支持,MH,；,?,恶性组织细胞对乙酸,?,萘酚脂酶、酸性磷酸酶染色阳性，,免疫组化是细胞内,?,链及,?,链均阳性；,?,HPS,的中性粒细胞碱性磷酸酶活性可增高；,?,MH,血清铁蛋白和血管紧张素转换酶增高，组化染色见,巨噬细胞中大量抗核蛋白酶；,?,部分,MH,含有特异性染色体异常，如,t(2,；,5),等；,郎格汉是细胞组织细胞增生症,?,LCH,发病是以婴儿多见，,2,岁以上减少，,表现为发热、皮疹、肝脾淋巴结肿大、,肺部浸润、,N-S,受累，但,LCH,的皮疹为,特异性皮疹，多分布于躯干、胸腹部、,发际、耳后及颈部，可与,HPS,的一过性,皮疹鉴别，而,LCH,常出现骨骼破坏，活,检组织在电镜下见到含有,Birbeck,颗粒,的郎格汉斯细胞是诊断,LCH,的主要依据。,治,疗,病因治疗,?,继发性的,HPS,应查找病因，针对病因、原,发病作相应的治疗，如能发现病原微生物,则应及时应用有效的抗微生物治疗。如在,应用免疫抑制剂时发生的,HPS,，则应停用,免疫抑制剂，如,HPS,发生于治疗前有免疫,缺陷的患者，则治疗主要是抗感染及增强,机体免疫力。如,HPS,发生化疗后，而肿瘤,已缓解，则停化疗，同时抗感染。,化学疗法,?,常用的化疗药物由,VCR,、,VDS,、,VP16,、,VM26,、,Pred,或,Dex,联合应用，或用,CHOP,方案，同时鞘注,MTX,，颅脑照射。,也可进行反复的血浆置换。,免疫治疗,?,HDMP,；,?,HD-Ig,；,?,CSA,；,?,ATG,；,造血干细胞移植,?,Fisher,等,1986,年首先报道用造血干细胞,移植治疗家族性,HPS,患者，近年来报道,自体外周血造血干细胞移植。,N-S,浸润的治疗,?,Dex,连用,8,周，如为继发性,HPS,治疗好转,停药，如为家族性,HPS,则以后每,2,周,1,次,共,1,年；,?,停用激素后用,CSA,共,1,年；,?,VP16,前,2,周每周,2,次，以后,1,次,/2,周，用,半年；,?,36,周鞘注一次,MTX,，,CR,后行异基因造,血干细胞移植。,HLH-2004,方案,起始治疗,?,Dex,：,10mg/m,2,2w,；,5mg/m,2,2w,；,2.5mg/m,2,2w,；,1.25mg/m,2,1w,；,减停,1,周。,起始治疗,?,VP16,：,150 mg/m,2,，,2,次,/w,2w,；,150 mg/m,2,，,1,次,/w,6w,；,?,中性粒细胞,0.5,10,9,/L,时暂停用药。,起始治疗,?,CSA,：,6mg/kg,d,，分,2,次用药，从第,一天开始口服，根据血药浓度调整剂,量（服药,2h,后：,200400,?,g/dl,）。,起始治疗,?,鞘注：仅在,N-S,有进展或脑脊液异常无,改变者，第,3,周开始；,?,共用,4,周，每周,1,次（第,3,、,4,、,5,、,6,周）。,1,岁,12,岁,23,岁,3,岁,MTX,6mg,8mg,10mg,12mg,Dex,4mg,6mg,8mg,10mg,继续治疗,?,第,9,周开始至,40,周止，共,16,轮；,?,Dex,：,10mg/m,2,3d,2W,；,?,VP16,：,150mg/m,2,，,1,次,/2w,；,