经皮给药制剂的开发与临床应用

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,经皮给药制剂的开发与临床应用,王 晖,经皮给药系统概述,经皮给药系统（,transdermal delivery systems,TDS,）是指经皮肤给药，使药物以恒定的速度通过皮肤各层进入体循环，产生全身或局部治疗作用,，实现疾病治疗或预防的一类新的控释制剂。,TDS,优点,（,1,）,避免胃肠道及肝脏的首过效应；,（,4,）,提高药物的生物利用度和治疗的安全性,。,（,2,）,保持血药水平相对稳定；,（,3,）,增加药物体内过程的预见性；,（,1,）药物仅限于强效类；,（,2,）大面积给药，可能会产生刺激性和过敏性；,（,3,）存在皮肤的代谢与储库作用；,（,4,）因皮肤类型及特性引起的疗效变异。,TDS,缺点,经皮给药制剂分类,储库型：药物被控释膜或其他控释材料包裹 成储库，由控释膜或控释材料的性 质控制药物的释放速率。,骨架型：药物溶解或均匀分散在聚合物骨架材 料中，由骨架材料控制药物的释放速 率。,经皮给药制剂分类,复合膜型经皮给药系统：,东莨若碱经皮给药系统,充填封闭型经皮给药系统：,氢嗅酸槟榔碱与磷酸氢二钾制成使 用者活化的经皮给药给药系统,(UATS),胶粘层限速型经皮给药系统：,硝酸甘油经皮给药系统,Deponit,微储库型经皮给药系统：,硝酸甘油经皮给药系统,Nitrodisc,聚合物骨架型经皮给药系统：,硝酸甘油经皮给药系统,Nitrodur,胶粘剂骨架型经皮给药系统：,硝酸甘油经皮给药系统,Nitro-DurU,多储库型经皮给药系统,包囊储库型经皮给药系统,微空骨架型经皮给药系统,溶液、洗剂、酊剂、油剂、软膏剂、膏药、搽剂、涂膜剂、巴布剂、骨架型贴片、膜控型贴片、微乳、脂质体、包合物、前体药物与低共融物、纳米透皮喷雾,(MTDS),等,目前研究的主要经皮给药制剂,制作,以水溶性高分子材料为基质制成的透皮吸收新剂型，是将药用成分配入水溶性高分子凝胶中制成膏体，然后把膏体延展在基布上，最后覆盖隔离薄膜而制成。,巴布剂,特点,药物容量高、剂量准确，透皮性、贴敷性、保湿性好，贴着舒适，不污染衣物，无致敏与刺激性等。,纳米透皮喷雾,(MTDS,),原理,该溶液是按处方剂量给药的，挥发性物质依靠蒸发作用,离开原有的在介 质中的药物的浓溶液，迅速吸收进入皮肤的表层。经过一个较长时期，药物从包裹物中释放出来。,关键,将药物带入皮肤的担体溶剂的应用。,优点,给药更准确，与巴布剂的精确 用量一样；,该种剂型看不见且非常细小,不 会产生刺激,难于撕下以及粘在 衣服上等情况；,制剂非常简单。,纳米透皮喷雾,(MTDS,),特点,将非常精确剂量的药物以溶液 的形式扩散到皮肤的微小区域。,包含扩散层、活性物质胶体、控制释放的微孔膜和含药粘附层等,4,层结构,其中药物将被包裹在无孔的或微孔的聚合物膜内。,膜控型贴片,由油相、水相和表面活性剂及助表面活性剂组成的光学上均一、热力学及动力学稳定的体系。,微 乳,按结构划分：水包油,(,/,),型,油包水,(,/,),型,双连续型微乳,优点：,（,1,）稳定，吸收迅速完全；,（,2,）能增强疗效，降低毒副作用；,（,3,）透皮给药有很大潜力。,透皮吸收特点：,（,1,）增溶及提高渗透浓度梯度；,（,2,）增加角质层脂质双层流动性；,（,3,）破坏角质层水性通道；,（,4,）微乳完整结构经毛囊透皮吸收。,微 乳,脂质体,特点：,（,1,）体积小；,（,2,）在一定的水合压力下具有高度变形性；,（,3,）减少了皮肤蛋白酶对药物的降解；,（,4,）多种促透技术的联用既可以充分发挥单一,技术的优势，同时又可以降低毒副作用。,经皮给药制剂的临床应用概况,经皮给药制剂的应用迄今为止，共有,10,类药物，,20,余个品种被开发为经皮给药制剂，并获得美国食品与药品监管局,(FDA),批准上市，如可乐定、芬太尼、东莨菪碱、硝酸甘油、烟碱、雌二醇炔诺酮、睾酮、利多卡因、奥昔布宁等。,在亚洲，除日本外，尤其是韩国和印度近来也加大了对经皮给药制剂的科研投入，很多药物的经皮给药制剂正处于临床前及临床研究阶段。,成分,用途,透皮技术,研发阶段,前列腺素,E1,治疗阳痿,凝胶,临床前,似普罗啡,强力镇痛,贴片,临床,III,期,地塞米松,抗炎和抗过敏,离子导入,临床,III,期,右旋安非他命,中枢兴奋剂,贴片,临床前,双氯芬酸,消炎镇痛,贴片,临床前,二氢睾酮,治疗阳痿,凝胶,临床,III,期,雌二醇,避孕,凝胶,临床,III,期,雄性激素,/,雌二醇,避孕,贴片,临床,II,期,雌二醇,/,孕酮,避孕,贴片,临床前,睾丸激素,/,雌二醇,避孕,贴片,临床,III,期,芬太尼,镇痛,贴片,离子导入,临床前到临床,III,期,氟比洛芬,治疗风湿性关节炎,贴片,临床前,表,1,美国进入临床的透皮制剂品种（,1,）,表,1,美国进入临床的透皮制剂品种（,2,）,成分,用途,透皮技术,研发阶段,氟比洛芬,治疗风湿性关节炎,贴片,临床前,利多卡因,局麻,离子导入,临床,III,期,胰高血糖素样肽,促胰岛素分泌和降血糖,微针,临床前,哌醋甲酯,治疗注意力不足失调症状,贴片,临床前,副甲状腺激素,提高人体血清钙水平，用于甲状旁腺机能低下症。,微针,临床前,罗替戈汀,改善帕金森综合症患者的运动障碍,贴片,临床,III,期,睾酮,男性性腺机能减退症等,凝胶,临床前,Unknown compound for treatment of onychomycosis,（抗甲癣药）,抗甲癣,贴片,临床,III,期,疫苗,抗病毒,贴片,临床前,Various(macromolecules.Etc),（大分子药物）,心血管等,超声导入,临床前,目前正在研究的经皮给药方法治疗的疾病很多,主要包括以下方面：,（,1,）心血管病：心绞痛、高血压、充血性心力衰竭；,（,2,）疼痛：非甾体抗炎药、阿片类、癌症疼痛、慢性疼痛、麻醉后疼痛等；（,3,）避孕：男性避孕、女性避孕；,（,4,）皮肤科：湿疹、银屑病、白癜风等；,（,5,）儿科：感冒、小儿腹泻、小儿肺炎、感染等；,（,6,）女性性功能障碍：女性性唤醒障碍、更年期综合征；,（,7,）呼吸道疾病：哮喘，小儿肺炎、慢性支气管炎；,（,8,）男性性功能障碍：勃起功能障碍、性腺机能减退；,（,9,）骨骼疾病,:,骨质疏松症、骨关节病；,（,10,）恶心及呕吐：晕动症、术后呕吐；,（,11,）神经、精神疾病：帕金森氏病、多巴胺抑制剂、抑郁症、多动腿综合 征、早老性痴呆、图雷特综合征、局部给药激素治疗、注意缺陷障碍、偏头痛、耳鸣或眩晕、小儿神经性尿频；,（,12,）戒烟：尼古丁；,（,13,）抗衰老；,（,14,）疫苗接种：皮肤作为免疫器官、透皮免疫基因治疗、反义治疗；,（,15,）慢性疲劳征、痛经、膀胱尿失禁、腹泻等。,心绞痛、高血压、充血性心力衰竭等,心血管病,硝酸甘油经皮给药系统,商品有,Transdermal-Nitro,、,Nitro-Dur,、,Nitrodisc,。,灯盏花素缓释经皮贴剂（膜控释型）,主要用于治疗脑血栓、脑梗塞、中风后瘫痪、冠心病。,可乐定贴片,治疗高血压可使血压在,24,小时内得到控制，还能使疗 效延长到,7,天之久。,司乐定贴片,膜控释型经皮给药系统，,应用于皮肤上后也能持续,7,天以恒定的速率给药。,非甾体抗炎药、阿片类、癌症疼痛、慢性疼痛、麻醉后疼痛等,疼 痛,芬太尼,（,1,）骨架扩散型芬太尼透片贴剂,（,2,）患者自控离子电渗型蓊太尼透皮贴剂,吗 啡,（,1,）缓释片,（,2,）生物颊粘贴片,避 孕,常用凝胶剂和贴剂，目前研究和上市品种详见表,2,。,表,2,经皮给药避孕系统,药 物,商品名,使用期限 （,d,）,研制国家生产公司,现 状,NGMN/EE,ORTO EVRA,TM,7,Ortho-McNeil,公司,2002,年,2,月美国,FDA,批准上市,EVRA,7,Janssen-Cilag,公司,2002,年,9,月欧洲,EC,批准上市,NES/EE,贴片,美国人口理事会,临床前研究,NES,贴片,美国人口理事会,临床前研究,凝胶,1,美国人口理事会,临床前研究,ING,贴片,7,中国,临床前研究,ING/E2,贴片,7,瑞士,临床前研究,皮肤科,抗生素和糖皮质激素的经皮制剂,替硝唑,缓释膜剂、乳剂、凝胶剂、冻胶剂、霜剂等制剂,糖皮质激素,适确得（,0.05,卤美松乳膏）：皮炎类皮肤病，湿疹、银屑病、白癜风,艾洛松（,0.1%,糠酸莫米松乳膏）：过敏性皮肤病，湿疹，盘状红斑狼疮，扁平苔癣，皮肤淀粉样变苔癣等,克廷夫（,0.05%,丙酸氟替卡松乳膏）：湿疹、银屑病,尤卓尔（,0.1%,丁酸氢化可的松乳膏）,儿 科,优点：避免口服给药的副作用，无注射的疼痛，,患儿乐于接受。,举例：左旋咪唑涂布剂,中药类贴剂,女性性功能障碍,雌二醇经皮给药系统（,Estrad-ermTTS,）,充填封闭型经皮给药系统,三种规格：,TTS-25,、,TTS-50,和,TTS-100,展 望,经皮给药系统以其独特的优势，越发受到药剂学家的重视，也给广大药剂学家提供了创新的机会。,随各种新技术的应用不断扩大，如蛋白质、多肽均有可能通过皮肤给药，将极大造福患者。,透皮制剂的研究今后仍将集中在新型透皮制剂、合适的药物载体的开发、透皮促进方法及其促进机理等三方面。,谢 谢！,