药物代谢反应课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,资料仅供参考,不当之处，请联系改正。,第一节 概述,药物代谢,是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外的过程。,药物进入机体后，产生两方面作用,药物对机体：药效和毒性；,机体对药物：药物的处置，包括吸收、分布、排泄和代谢。,第一节 概述药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分,1,药物的代谢通常分为两相：,第相-官能团化反应：,在酶的催化下对药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出,极性基团,，如羟基、羧基、巯基和氨基等。,第相-结合反应，,将第相中产生的极性基团与体内的,内源性成分,，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。,药物的代谢通常分为两相：,2,细胞色素,P450,酶系,还原酶系,过氧化物酶和单加氧酶,水解酶,第二节,药物代谢的酶,细胞色素P450酶系还原酶系过氧化物酶和单加氧酶水解酶,3,一、,细胞色素P,450,酶系,主要的药物代谢酶系，在药物代谢、其他物质代谢、去毒性中起到重要作用。,存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组血红蛋白偶联单加氧酶，需辅酶和分子氧共同参与，主要进行药物生物转化中的,氧化反应,（失电子、脱氢和氧化反应）。,一、细胞色素P450酶系主要的药物代谢酶系，在药物代谢,4,CYP,450,主要是通过,“,活化,”,分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。,CYP450主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机,5,二、还原酶系,主要是催化药物在体内进行还原反应（得电子、加氢和脱氧反应），通常是使,羰基转变成羟基,，将,氮还原成胺,，便于进入结合反应而排出体外。,主要是一些氧化-,还原酶系。,氧化和还原双重功能：,CYP,450,酶系；,醛-酮还原酶，需NADPH或NADH作为辅酶；,谷胱甘肽氧化还原酶,醌还原酶,二、还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（得电子、加氢和,6,三、过氧化物酶和单加氧酶,过氧化物酶,属于血红蛋白，是和单加氧酶最为类似的一种酶。,以,过氧化物,作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对,杂原子,进行氧化（如,N,-脱烃基化反应）和1，4-二氢吡啶的芳构化。,还有前列腺素-内过氧化物合成酶、过氧化氢酶及髓,过氧化物酶,。,三、过氧化物酶和单加氧酶过氧化物酶属于血红蛋白，是和单加氧酶,7,单加氧酶,中除了CYP,450,酶系外，还有,黄素单加氧酶,和多巴胺-羟化酶。,FMO和CYP,450,酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化，但FMO通常催化含,N和S杂原子的氧化,，而不发生杂原子的脱烷基化反应。,单加氧酶中除了CYP450酶系外，还有黄素单加氧酶和多巴胺,8,四、水解酶,主要参与,酯和酰胺,类药物的水解代谢,多存在于血浆、肝、肾和肠中，尽管其它组织中也有水解酶，但是药物在,肝脏、消化道及血液,中更易被水解。,酯水解酶：,主要：酯酶、胆碱酯酶、丝氨酸内肽酯酶。,其次：芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、,-葡萄糖苷酸酶、环氧化物水解酶等。,四、水解酶主要参与酯和酰胺类药物的水解代谢,9,是指对药物分子进行,官能团化,的反应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有的官能团。,氧化反应,还原反应,脱卤素反应,水解反应,第三节,第,相的生物转化,是指对药物分子进行官能团化的反应，主要发生在药物分子的官能团,10,一、氧化反应,（一）,芳环及碳-碳不饱和键,的氧化,1、含芳环药物的代谢：,含芳环药物的氧化代谢主要是在CYP,450,酶系催化下进行的。,一、氧化反应（一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化,11,含芳环药物的氧化代谢是以,酚,的代谢产物为主：,供电,基使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；,吸电,基削弱反应进行，生成酚羟基在取代基的间位。,芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，发生在位阻较小的部位。,含芳环药物的氧化代谢是以酚的代谢产物为主：,12,如含有两芳环，一般只有,一个芳环,发生氧化代谢。,若两个芳环上取代基不同时，一般是,电子云较丰富,的芳环易被氧化。如抗精神病药,氯丙嗪,易氧化生成7-羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。,2、含烯烃和炔烃药物的代谢：,由于,烯烃,化合物比芳香烃的,键活性高，因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。例如抗癫痫药物卡马西平。,如含有两芳环，一般只有一个芳环发生氧化代谢。2、含烯烃和炔烃,13,烯烃,经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为,二羟基化合物,，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等,烷基化,，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。,例如,黄曲霉素B1,代谢生成环氧化合物，该环氧化合物会进一步与DNA作用生成共价键化合物，是该化合物致癌的分子机制。,炔烃,类反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。,如炔雌醇会发生这类酶去活化作用。,烯烃经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或者将,14,（二）饱和碳原子的氧化,1、含脂环和非脂环结构药物的氧化：,烷烃,类药物经CYP,450,酶系氧化后先生成含,自由基,的中间体，再经转化生成羟基化合物。,长链烷烃,常在碳末端甲基氧化生成羟基，进一步氧化生成羧基，称,为-氧化,；氧化发生在碳末端倒数第二位碳上，称,-1氧化,。,例如,抗癫痫药丙戊酸钠,。,（二）饱和碳原子的氧化1、含脂环和非脂环结构药物的氧化：烷烃,15,除-和-1氧化外，还在有,支链的碳,上氧化，生成羟基化合物。,如异戊巴比妥的氧化。,取代的环己基药物在氧化代谢时，一般是环己基的,C,3,及C,4,上氧化生成羟基化合物，并有顺、反式立体异构体。,如降血糖药。,除-和-1氧化外，还在有支链的碳上氧化，生成羟基化合物。,16,（三）含氮化合物的氧化,主要发生在两个部位：,在,和氮原子相连接的碳,上，发生,N,-脱烷基化和脱氨反应；,发生,N,-氧化,反应。,2、,和sp,2,碳原子相邻碳原子的氧化：,如,羰基的,碳、苄位碳及烯丙位的碳,原子，受到sp,2,碳原子作用，使其活化反应性增强，在CYP,450,酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。,如镇静催眠药,地西泮,。,（三）含氮化合物的氧化 主要发生在两个部位：2、和sp2碳原,17,1、,N,-脱烷基化和脱氨反应,：是胺类化合物氧化代谢过程的两个不同方面，本质上都是,碳-氮,键的断裂。,如受体阻滞剂普萘洛尔的代谢有两条不同途径。,胺类,化合物氧化：,N,-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其他含,-氢原子的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。,叔胺的脱烷基化反应速度比仲胺快。,1、N-脱烷基化和脱氨反应：是胺类化合物氧化代谢过程的两个不,18,胺类,药物代谢脱,N,-烷基化后，通常会产生活性,更强,的药物。如丙米嗪经生成地昔帕明有抗抑郁活性。,或产生,毒副,作用。如异丙甲氧明代谢生成甲氧明，引起血压升高，临床上用于升高血压。,2、N-氧化反应：胺类药物在体内氧化生成稳定的N-氧化物，主要以,叔胺和含氮芳杂环居多,，伯胺和仲胺比较少。,酰胺类化合物的氧化代谢也与之相似。,胺类药物代谢脱N-烷基化后，通常会产生活性更强的药物。如丙米,19,叔胺经,N,-氧化后，生成较稳定的,N,-氧化物，而不再进一步发生氧化反应。,如胍乙啶，生成,N,-氧化物。,赛庚啶,：代谢产生,-,N,-氧化物,，没有-,N,-氧化物，由于立体选择性的结果。,如果在正常情况下，用,过氧化氢,氧化赛庚啶，则可以得到,-和-两种,N,-氧化物。,叔胺经N-氧化后，生成较稳定的N-氧化物，而不再进一步发生氧,20,芳香伯胺和仲胺在,N,-氧化后，形成的,N,-羟基胺,会在第相转化中结合成,乙酸酯或硫酸酯,。由于乙酸酯基和硫酸酯基是比较好的离去基团，形成的酯易和生物大分子如蛋白质、DNA及RNA反应生成,烷基化,的共价键，产生,毒副作用,。,酰胺类药物也会经历,N,-氧化代谢：只有,伯胺和仲胺,形成的酰胺才得到的是,N,-羟基化合物；而,叔胺的酰胺,不进行,N,-氧化反应。,芳香胺的酰胺,，生成的,羟胺,中间体会被活化，然后和生物大分子反应，产生,细胞毒和致癌,的毒性。,芳香伯胺和仲胺在N-氧化后，形成的N-羟基胺会在第相转化中,21,（四）含氧化合物的氧化,以醚类药物为主，在微粒体混合功能酶的催化下，进行,O,-脱烷基化,反应。机制和,N,-,脱烷基化的机制一样分两步：,氧原子的,-碳原子上进行氧化羟基化反应,C,O键断裂，脱烃基生成羟基化合物（醇或酚）以及羰基化合物。,（四）含氧化合物的氧化 以醚类药物为主，在微粒体混合功能酶的,22,（五）含硫化合物的氧化,含硫原子的药物较少，主要经历三个氧化代谢反应：,S,-脱烷基,氧化脱硫,S,-的氧化。,（五）含硫化合物的氧化 含硫原子的药物较少，主要经历三个氧化,23,1、S-脱烷基：芳香或脂肪族的硫醚,通常在CYP450酶系的作用下，经氧化,S-脱烷基,生成,巯基和羰基,化合物。如6-甲巯嘌呤经氧化代谢脱6-巯嘌呤。,2、氧化脱硫：,是指对碳-硫双键（C=S）和磷-硫双键（P=S）的化合物经氧化代谢后生成碳-氧双键（C=O）和磷-氧双键（P=O）。,这些S-氧化物不稳定，较活泼，易脱硫生成,羰基化合物,，通常见于,硫代酰胺和硫脲,的代谢。如硫喷妥经氧化脱硫生成戊巴比妥。,1、S-脱烷基：芳香或脂肪族的硫醚通常在CYP450酶系的作,24,3、,S,-氧化反应：,硫醚类药物还会氧化生成亚砜，进一步氧化生成砜。,如抗精神失常药硫利达嗪，经氧化代谢后生成亚砜化合物美索哒嗪，其抗精神失常活性比硫利达嗪高1倍,。,3、S-氧化反应：硫醚类药物还会氧化生成亚砜，进一步氧化生成,25,（六）醇和醛的氧化,醇脱氢氧化得到相应的羰基化合物。,伯醇,易被氧化生成醛，但醛不稳定，进一步氧化生成羧酸；,仲醇,中的一部分可被氧化生成,酮,，也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反应直接排出体外。,（六）醇和醛的氧化 醇脱氢氧化得到相应的羰基化合物。伯醇易被,26,二、还原反应,（一）羰基的还原,：生成仲醇。脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶的催化下，立体专一性还原生成一个手性羟基，主要是S-构型。,如降血糖药乙酸己脲经代谢后以生成S-（,）-代谢物为主。,二、还原反应（一）羰基的还原：生成仲醇。脂肪族和芳香族不对称,27,（二）硝基的还原,还原生成芳香氨基。,还原得到的羟基胺毒性大，可致癌和产生细胞毒。,（二）硝基的还原 还原生成芳香氨基。还原得到的羟基胺毒性大，,28,（三）偶氮基的还原,偶氮键先还原生成氢化偶氮键，最后断裂形成两个氨基。,例如，柳氮磺吡啶在肠中被肠道细菌还原生成,磺胺吡啶和,5-,氨基水杨酸,。后两者均有抗菌作用。,（三）偶氮基的还原 例如，柳氮磺吡啶在肠中被肠道细菌还,29,三、脱卤素反应,许多药物是含卤素的烃类(全身麻醉药),，在体内经历了各种不同的生物代谢过程。,一部分和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物排出体外,;,其余的在体内经氧化脱卤素和还原脱卤素反应。,在代谢过程中，卤代烃生成一些活性的中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。,三、脱卤素反应许多药物是含卤素的烃类(全身麻醉药)，在体内经,30,四、水解反应,具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径:在体内代谢生成相应的酸及醇或胺：,可在酯酶和酰胺酶的催化下进行,也可以在体内酸或碱的催化下进行非酶水解。,体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。,如可卡因在体外用人肝脏酶催化水解时，只水解芳香羧酸酯基，不水解脂环羧酸酯基；而在体内正好不同，主要水解脂环羧酸酯基。,四、水解反应具有酯和酰