麻风病的免疫学研究进展课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2017/10/26 Thursday,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2017/10/26 Thursday,#,麻风病的免疫学研究进展,南方医科大学皮肤病医院,王晓华,麻风病的免疫学研究进展,1,内 容,麻风病概述,麻风病的细胞免疫,麻风病的体液免疫,麻风病的免疫逃逸机制,麻风病遗传易感性与免疫,内 容麻风病概述,2,麻风病概述,麻风病是由麻风分枝杆菌（ML）侵犯易感个体累及皮肤和周围神经、并可导致畸残的一种慢性传染病，并具有基于宿主免疫应答的特殊临床病理特征。,据2012年WHO报告，尽管麻风在过去十年中发病率显著下降，但全世界每年仍有近25万例新发麻风病患者,麻风病概述 麻风病是由麻风分枝杆菌（ML）侵犯易感个体累及皮,3,目前大多数研究人员使用,Ridley Jopling标准,界定麻风疾病谱,分为5种类型：结核样型麻风（TT）,界线偏结核样型麻风（BT）,瘤型麻风（LL）,界线偏瘤型麻风（BL）,中间界线类麻风（BB）,目前大多数研究人员使用Ridley Jopling标准界定麻,4,麻风病的细胞免疫,细胞免疫比体液免疫更为重要,麻风病细胞免疫：多种因素间,高度特异性相互作用,巨噬细胞,T淋巴细胞,树突状细胞,模式识别受体,可溶性因子,麻风病的细胞免疫细胞免疫比体液免疫更为重要,5,麻风杆菌的清除过程,吞噬麻风分枝杆菌,抗原传送,细胞因子产生,T,细胞的活化,其他,清除麻风杆菌,麻风杆菌的清除过程吞噬麻风分枝杆菌抗原传送细胞因子产生T细胞,6,巨噬细胞在麻风病中的作用,1.,巨噬细胞可,抵抗,细胞内病原体（如分枝杆菌）,吞噬分枝杆菌，通过吞噬小体和溶酶体的融合消化等机制杀灭细菌，经过加工处理，递呈抗原，激活细胞及体液免疫,2.,巨噬细胞也可成为分枝杆菌,免疫逃逸,的重要场所,分枝杆菌在某些吞噬细胞中能够阻断吞噬小体的形成，在细胞能增殖生长,巨噬细胞在麻风病中的作用1.巨噬细胞可抵抗细胞内病原体（如分,7,巨噬细胞的分型,按照其,表型和分泌的细胞因子,可以分化为两种极化类型：,经典活化的M1型巨噬细胞,以分泌促炎因子为主，发挥促炎功能，参与Th1细胞免疫反应,选择性活化的M2型巨噬细胞,发挥组织修复功能为主的细胞，参与,Th2细胞免疫反应,巨噬细胞的分型按照其表型和分泌的细胞因子可以分化为两种极化类,8,麻风病的极化临床表现与不同免疫激活息息相关,在结核样型麻风病中，麻风结节病中的巨噬细胞显示具有替代性活化（M2）特性，但实际上是经典的活化表型（M1）,卡介苗(BCG）可预防麻风病，促进单核细胞发生持续变化，以应对非相关病原体，优先将单核细胞指向M1保护表型,有研究表明，麻风杆菌可抑制初始人体单核细胞对促炎性细胞因子较强诱导物（如卡介苗）的应答,病原体改变巨噬细胞极化的能力在麻风杆菌应答的研究中具有重要意义,麻风病的极化临床表现与不同免疫激活息息相关,9,T细胞在麻风病中的作用,T辅助细胞在,构建麻风免疫反应,中起重要的作用,作用方式：产生细胞因子或淋巴因子,调节（抗原）激活的免疫系统,干扰细胞因子的产生或作用,T细胞在麻风病中的作用T辅助细胞在构建麻风免疫反应中起重要的,10,近年来新确定的,Th17细胞亚群,，该亚群最初在实验性脑炎中得到确认，随后在类风湿性关节炎、利什曼病以及肺结核中得到确认。在,ENL（麻风性结节性红斑）反应,中报道了Th17细胞。,最主要分泌的细胞因子：IL17A（IL-17）,作用：促进中性粒细胞的动员、募集和活化，介导促炎症反应,引起中性粒细胞蛋白酶和髓过氧化物酶活性增高,近年来新确定的Th17细胞亚群，该亚群最初在实验性脑炎中得到,11,研究发现在皮肤损害以及抗原诱导的PBMC（外周血单核细胞）集群中，Th17细胞与T-lep的相关性更高,Th17细胞可能是,无法产生Th应答患者或Th极化尚未启动,患者的救治途径,研究发现在皮肤损害以及抗原诱导的PBMC（外周血单核细胞）集,12,树突状细胞在麻风病中的作用,DC对麻风菌早期免疫调节中起作用,1.,麻风菌侵入部位（如鼻粘膜或皮肤擦伤处）DC吞噬麻风菌,局部产生细胞因子和趋化因子 调节炎症 适应性细胞免疫过程进入Th1或Th2反应,2.,麻风菌感染DC 细胞表面表达PGL-1（酚糖脂-1表现有免疫抑制的特性）刺激T细胞 T细胞的增殖反应和IFN-r的产生均被上调,树突状细胞在麻风病中的作用DC对麻风菌早期免疫调节中起作用,13,DC能增强免疫应答或诱导免疫耐受与其,成熟状态,密切相关,TNF-a、IFN-a以及IL-15、热休克蛋白、细菌胞壁外毒素和共刺激分子配体等均可以促进DC的成熟,有,缺陷的DC,在调节宿主细胞因子和共刺激信号时，可能会导致严重的麻风病,许多重要的发现提示麻风菌（不同于其他分枝杆菌）本身可抑制DC的成熟，麻风 菌的特异性可破坏功能性DC的产生,麻风菌阻断DC的分化与抗原递呈能力，降低了细胞介导的免疫反应,DC能增强免疫应答或诱导免疫耐受与其成熟状态密切相关,14,模式识别受体在麻风病中的作用,主要依靠,开始暴露部位的免疫细胞,所表达的模式识别受体来鉴别,在细胞免疫反应中许多微生物展示的与病原相关的分子模式,toll样受体（TLR），一种高度保守受体家族，与脂蛋白相结合,TLR2及TLR4识别麻风杆菌 激活单核细胞释放IL-12（促炎因子）杀灭麻风杆菌,TLR1以及TLR2在结核型麻风病的皮肤病变中强烈表达,模式识别受体在麻风病中的作用主要依靠开始暴露部位的免疫细胞所,15,细胞因子在麻风病中的作用,细胞因子在麻风免疫中占有主要地位,Th1细胞,分泌IL-2、IFN-、TFN-a等，促进细胞免疫反应,Th2细胞,分泌IL-4、5、6等，促进体液免疫反应,IFN-：通过产生TNFa，介导炎症反应,IL-4 ：具有负调节作用，能够下调toll样受体的表达及细胞因子的产生,对瘤型患者注射IFN 及IL 2针剂可以快速清除麻风杆菌,进行PPD注射，诱导DTH也能快速清除麻风杆菌,细胞因子在麻风病中的作用 细胞因子在麻风免疫中占有主要地,16,麻风病的体液免疫,非特异性抗体反应,特异性抗体反应,麻风病的体液免疫非特异性抗体反应,17,非特异性抗体,在麻风患者血清中一般能检测到不同量级的IgA、IgG、IgE、和IgM抗体。,许多报道显示麻风患者，特别是瘤型患者，血中存在很多自身抗体，如抗核抗体、红斑狼疮因子、类风湿因子等。,有研究显示，在瘤型麻风患者中，存在多克隆B细胞应答。,非特异性抗体,18,特异性抗体,随着基因工程的发展与应用，许多ML的蛋白可以克隆和表达，除35kD蛋白外，大都为热休克蛋白（HSP）。,HSP广泛分布于真核与原核微生物中，且多与人的HSP有交叉反应（即有共同的序列）。麻风基因组揭秘后，许多重组的单体蛋白被发现能用于麻风的早期诊断。,特异性抗体,19,麻风病的免疫逃逸机制,免疫耐受：,对某种特异性抗原的免疫无反应性,最早观察到的麻风病特异性免疫无反应现象,：,对结核菌素试验呈阳性,瘤型麻风病患者对麻风菌素试验呈阴性,瘤型麻风为,免疫逃逸,的一种模式,T细胞免疫失败会导致细胞内ML病原体无限扩散,麻风病的免疫逃逸机制 免疫耐受：对某种特异性抗原的免疫无反,20,但有研究发现ML细胞壁上的特征性抗原酚糖脂-1（PGL-1），它可以在感染ML人树突状细胞的细胞膜上表现出来，且该细胞膜在人体血清中起到活化补体的作用,在19世纪80年代，抑制性T细胞的概念得到普及，其基础是实验模型中通过T细胞转移耐受的能力。,一些研究者认为，CD8+T细胞的存在表明了抑制性T细胞的存在。,印度研究团队发现，瘤型麻风巨噬细胞或巨噬细胞因子抑制了T淋巴细胞的增殖，这种观点通过采用HLA匹配的瘤型麻风吞噬细胞在体外实现抑制翻转而得到了进一步的证实。,近年来，具有免疫抑制功能的替代活化（M2）巨噬细胞已经在分枝杆菌感染的后期得到报道，其存在从Th1至Th2表型的变化。瘤型麻风患者在2型反应期间出现T细胞活化，这一现象表明抑制可被部分逆转。,但有研究发现ML细胞壁上的特征性抗原酚糖脂-1（PGL-,21,麻风病遗传易感性与免疫,基因组研究揭示与麻风病易感性相关的候选基因,TLR2、TLR1,HLA-DR,NRAMP1（编码天然抗巨噬细胞蛋白1，目前被称为SLC11A1）,PARK2,（,编码酵素,）,LTA,（,淋巴毒素,）,麻风病遗传易感性与免疫基因组研究揭示与麻风病易感性相关的候选,22,中国人群全基因组关联研究确定了6个基因的15个基因变异之间的显著关联性：CCDC122，（CI）1.87（1.38-2.53）；C13orf31；NOD2,TNFSF15；HLA-DR；RIPK2,其中三个映射至NOD2介导的信号传导通路,NOD2为,先天性免疫应答的重要调节因子,候选基因研究在选择基因时有一定的理论依据，但毕竟存在很大盲目性，全基因组扫描技术才使搜索易感基因成为可能，但这一技术仍有很大的发展空间。,中国人群全基因组关联研究确定了6个基因的15个基因变异之间的,23,结语,麻风免疫发病机制极其复杂，机体在抵抗麻风分枝杆菌的免疫反应中，细胞免疫起重要作用。,对麻风免疫遗传易感性进一步深入研究，将极有可能为临床研制预防性疫苗、早期诊断及治疗麻风提供新的方法和思路，因此要及时了解国内外研究新进展，为进一步开展麻风研究工作打下基础。,结语麻风免疫发病机制极其复杂，机体在抵抗麻风分枝杆菌的免疫反,24,THINK YOU,Best wish for you,，,see you soon,THINK YOUBest wish for you，see,25,