肾上腺皮质激素应用课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,2020/4/25,#,肾上腺,皮质激素,临床应用及注意事项,金国玺,肾上腺皮质激素,一、GCs的生理合成概况,1.肾上腺皮质激素（,adrenal cortical hormone,）包括：,糖皮质激素（,glucocorticoids，GCs）,盐皮质激素（mineralocorticoid）,雄激素（androgen）,2.肾上腺皮质激素的活性与结构密切相关,基本结构,为甾核,一、GCs的生理合成概况1.肾上腺皮质激素（adrenal,肾上腺,1.解剖位置:右侧小而高，三角形；左侧大而低，半月形肾上腺左,右各一,分别位于左右肾上方、脊柱两旁，相当于第一,腰椎水平。,每一肾上腺长46cm、宽23cm、厚0.30.6cm、重,46g。,2.功能 皮质：球状带（15）、束状带（78）、网状带（7 ）,髓质：由嗜铬细胞组成,肾上腺1.解剖位置:右侧小而高，三角形；左侧大而低,第一步：胆固醇孕烯醇酮,酶：P450SCC,第二步：孕烯醇酮孕酮,酶：3羟类固醇脱氢酶,第三步：孕酮17羟孕酮,酶：PC450C17,第四步：17羟孕酮11去氧皮质醇,酶：PC450C21,第五步：11去氧皮质醇皮质醇,酶：PC450C11,3.肾上腺皮质激素的,合成,第一步：胆固醇孕烯醇酮3.肾上腺皮质激素的合成,P450酶是一组酶的总称：P450SCC,P450C17,P450C21,P45011，P450aldo 和P450arom分别对应于：20、22裂解酶，17羟化酶、21羟化酶、11羟化酶、18羟脱氢酶和芳香化酶,球状带缺乏,：,17羟化酶,束，网状带缺乏,：P450ald（18羟脱氢酶）,P450arom,生理及药理作用所必需的四个基团:C3=O C4=C5 C11OH,C17位二碳侧链,P450酶是一组酶的总称：P450SCC,P450C17,皮质激素,糖皮质激素,盐皮质激素,肾上腺性激素,糖代谢，脂代谢，蛋白质代谢，心血管系统，神经系统，钙磷代谢，免疫和炎症,钾氯及水钠的代谢,肌肉，毛发，第二性征等,皮质醇（17羟皮质醇）,皮质酮,醛固酮,11去氧皮质酮,脱氢表雄酮,儿茶酚胺,通过肾上腺能受体,1,2,发挥作用,心血管，肾脏，肠道，肝脏，气管，,皮肤子宫等,4.肾上腺皮质激素的,的功能,皮质激素糖皮质激素盐皮质激素肾上腺性激素糖代谢，脂代谢，蛋白,下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴,严重的刺激可兴奋ACTH-肾上腺皮质激素,的分泌。,下丘脑以上中枢神经部位也参与调节,分泌有明显的昼夜节律性变化,5.肾上腺皮质激素,生物合成的调控,5.肾上腺皮质激素生物合成的调控,二、GCs的作用机制,1.受体介导-蛋白合成依赖途径,GCs,GR（glucocorticoid receptor）特异性结合,胞核内与,糖皮质激素反应元件(glucocorticiod response elements，GRE）的DNA受体位点相结合,调控GCs,反应基因的转录,（,抗炎基因、促炎基因）,复制出相关特异性 mRNA,进入胞浆,抗炎因子和具有抗炎活性特殊蛋白质（1-lipocortin、lipomodulin、macrocortin）表达 和 促炎细胞因子合成,PLA,2,释放 AA,炎性介质（LTs、PGs、TXA,2,）,二、GCs的作用机制1.受体介导-蛋白合成依赖途径,皮质激素受体,热休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反应靶基因,X,细胞因子,诱导型一氧化氮合成酶,环氧酶2(COX-2),磷脂酶 A,2,NK,2,-受体,内皮素-1,脂皮素-1,-受体,内核酶,中性肽链内切酶,GCS,GCs的作用机制图,诱导具有溶解功能的溶解基因产物；抑制生长所需的基本基因产物,皮质激素受体热休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反,GCs的作用机制,GCs主要作用机制是：,GR介导的调控靶基因表达引起细胞功能改变。,2.非,蛋白合成依赖途径,大剂量使用时,激活细胞内已合成的蛋白（preformed protein）,阻滞细胞膜钙通道,Ca,2+,内流,PLA,2,直接的、非受体介导的细胞膜离子运动的作用,GCs的作用机制GCs主要作用机制是：2.非蛋白合成依赖途,三、GCs 的生理作用,糖代谢：抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进,糖异生,血糖,、糖耐量、肝糖原,蛋白质代谢：促进蛋白质分解代谢,血浆氨基酸浓度,、尿氮,负氮平衡,脂肪代谢：两面作用,脂肪分解和脂肪组织特殊分布,水和电介质代谢：弱的盐皮质激素作用（排Ca,2+,、P,3+,、,Ca,2+,的重吸收）,三、GCs 的生理作用糖代谢：抑制外周组织对葡萄糖的摄取,四、GCs 的药理作用,1.抗炎作用,感染,或非,感染,因素,激活,趋化因子,刺激,PMN,炎 症 介 质,（急性）,血管通透性增强,局部组织充血水肿,炎细胞侵润,单核巨噬,细胞系统,（慢性）,炎 症 介 质,胶原物质增多,纤维组织增生,组胺、TXs、LTs、,PGs、PAF、TNF-、,IL-1、4、13,NCF,LCF,ECF,TNF-、IL-16,IL-8、生长因子 ,阻断趋化,因子、阻,断刺激,降低黏附、稳定溶酶体膜、阻断释放,阻断合成抑制释放降低活性,抑制扩张、降低通透性、抑制成纤维细胞、减少胶原成分,四、GCs 的药理作用 1.抗炎作用感染激活 PMN,GCs 的药理作用,2.免疫抑制作用,抑制吞噬细胞的吞噬活动，降低巨噬细胞对抗原或异物的处理,能力,抑制 T淋巴细胞的激活、增殖、分化及其淋巴因子（MIF、,MAF、NCF、ECF、IL-1、IL-2）的释放,抑制各种介质（LT,S、,PG,S,）、溶酶体酶及纤维蛋白溶酶原激活,物的释放，从而抑制炎症反应，减轻免疫-变态反应所致的损伤,可抑制抗体（主要为IgG）的合成或促进抗体的溶解,可抑制补体生成，降低其粘附性，从而抑制抗体和补体介导的免,疫反应,GCs 的药理作用2.免疫抑制作用,3.抗毒素和抗休克作用,高浓度时有显著的抗毒素作用，可保护机体受细菌内毒素的攻,击，但它不能中和内毒素，对外毒素无保护作用,能稳定溶酶体膜、抑制释放多种溶酶体水解酶，后者特别是组,织溶酶对心肌抑制因子（MDF）的形成有关，可防止由 MDF,所引起的心肌收缩减弱，防止心输出量减少和内脏血循环障碍,减少内源性致热原的释放，降低下丘脑体温调节中枢对致热原,的敏感性,有人认为它对痉挛的血管有解痉作用，改善微循环，且对心脏,有直接增加收缩力的作用,4.对某些细胞的凋亡作用,GCs 的药理作用,3.抗毒素和抗休克作用 GCs 的药理作用,五、GCs的临床应用,1.内分泌疾病的替代疗法（绝对适应症）,急、慢性肾上腺皮质机能减退症（包括肾上腺危象）,继发于脑垂体前叶机能减退引起的肾上腺皮质机能减退,肾上腺次全切除术后作替代疗法,2.严重感染或炎症,中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎、中毒性肺炎、重症伤寒、,急性粟粒性肺结核、猩红热及败血症等,对严重传染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型脑炎等，也有,缓解症状的作用,为防止某些炎症的后遗症，如结核性脑（胸、腹）膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、早期应用皮质激素可防止后遗症的发生,五、GCs的临床应用1.内分泌疾病的替代疗法（绝对适应症）,GCs的临床应用,（续-1）,3.自身免疫性疾病、防止器官移植的排斥反应和过敏性疾病,自身免疫性疾病；如类风湿性关节炎、风湿性心肌炎、系统,性红斑性狼疮、结节性动脉炎、皮肌炎、硬皮病、肾病综合,征、重症肌无力及自身免疫性贫血、风湿热等，应用皮质激,素能缓解症状，但停药后易复发,过敏性疾病：如枯草热、过敏性鼻炎、支气管哮喘、血清病、,尊麻疹、接触性皮炎、药物过敏、严重输血反应、血管神经性,水肿等，应用皮质激素可缓解症状而达到治疗效果,防止器官移植的排斥反应，糖皮质激素与其他免疫抑制药合用,GCs的临床应用（续-1）3.自身免疫性疾病、防止器官移植的,GCs的临床应用,（续-2）,4.抗休克,糖皮质激素广泛应用于各种类型的休克，包括感染性、出血性、,心源性、过敏性休克等,糖皮质激素作为抗休克的辅助药物,为了发挥其作用需早期大剂量短时间内应用，并充分补充血容量,若为感染性休克，须与抗菌药物合用,5.血液病,皮质激素可用于急性白血病，再生障碍性贫血、自身免疫性溶,血性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癫等的化,疗、治疗，停药后易复发,6.治疗脑和脊髓的水肿,7.大剂量有抗肿瘤效应,GCs的临床应用（续-2）4.抗休克,GCs的临床应用,（续-3）,8.呼吸系统疾病的GCs应用,支气管哮喘：急性严重发作,慢性支气管炎和肺气肿（COPD）,胸内结节病,肺结缔组织病,间质性肺病,呼吸窘迫综合征（ARDS）,肺结核和结核性浆膜炎,GCs的临床应用（续-3）8.呼吸系统疾病的GCs应用,GCs的临床应用,（续-4）,9.消化系统,溃疡性结肠炎、Crohn病、慢活肝、自身免疫性肝炎（AIH）,10.心血管系统,风湿热、细菌性心内膜炎、心肌炎、急性非特异性心包炎、,结核性心包炎,11.泌尿系统,急进性肾小球肾炎、急性间质性肾炎、肾病综合征,GCs的临床应用（续-4）9.消化系统,六、GCs的一般禁忌证,活动性消化性溃疡,严重高血压,精神病,糖尿病,骨质疏松,骨折,孕妇,青光眼,水痘、麻疹、霉菌感染等,六、GCs的一般禁忌证 活动性消化性溃疡,1.,严格掌握适应症,在使用皮质激素前首先必须衡量激素治疗的利弊，包括治前,病情的严重性，疾病进展的速度，功能受损的程度，其它疗,法的效果，以及治后疾病被控制的可能性、时间和副作用的,危害性等,一般来说，皮质激素的应用仅限于对常规疗法无效的迅速进展,或严重致残的疾病,2.避免产生副作用,皮质激素的副作用与剂量和疗程密切相关,成人强的松每日7.5mg 很少引起副作用，如15mg 其发,生率则增多,一般用药2周产生副作用的机会则很少，除非患者具有使用,激素的危险因子，如精神病、溃疡病、高血压、结核病等,七、GCs应用的一般原则,1.严格掌握适应症七、GCs应用的一般原则,O,CH,3,3,6,19,11,16,17,HO,OH,C=O,CH,2,OH,20,21,甲基强的松龙,O,6,16,HO,OH,C=O,CH,2,OH,强的松龙,9,O,2,6,9,O,OH,C=O,CH,2,OH,强的松,O,9,HO,OH,C=O,CH,2,OH,地塞米松,CH,3,F,16,O,HO,OH,C=O,CH,2,OH,氢化,可的松,O,9,HO,OH,C=O,CH,2,OH,去炎松,OH,F,16,GCs应用的一般原则,（续-1）,3.,了解临床应用的 GCs 的药效学和药动学特点,常用 GCs 的结构特点,F,F,o,OCH33619111617HOOHC=OCH2OH2021,-7-,短效,中效,长效,外用,-7-短效中效长效外用,11-OH,6CH3 甲基强的松龙,11-OH,9F，16CH3 氟甲强的松龙,（地塞米松）,11O，9F，16CH3 倍他米松,Betamethesone,11O，6F，16CH3 对氟米松,Paramethasome,9F 曲安缩松（西龙）,Triamcinolone,GCs应用的一般原则（续-2）,O,2,6,9,O,OH,C=O,CH,2,OH,11-OH,6CH3,常用糖皮质激素对 HPA 抑制特性比较,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20,15,10,5,0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour DayON period,24 Ho