新药研究与药品临床试验

,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,新药研究与药品临床试验,新药研究与药品临床试验,第1页,药品,作为一个特殊商品，发达国家大制药企业越来越多地将眼光投向全球医药市场，求生存，求发展,制药工业产值在一些发达国家已上升到仅次于军火、石油、化工、汽车等第,5,位左右，被认为是永不衰落,“,朝阳工业,”,新药研究与药品临床试验,第2页,新药（,new drug,）,未曾在中国境内上市销售药品。,新药研发过程,是指从新化合物发觉到新药成功上市过程，包含药品发觉、临床前研究和临床研究。,新药研究与药品临床试验,第3页,临床前研究必须执行,药品非临床研究质量管理规范（,GLP,）,研制新药，必须按照,SFDA,要求如实报送相关资料和样品，经同意后，方可进行临床试验,药品临床试验必须执行,药品临床试验质量管理规范（,GCP,）,和,世界医学协会赫尔辛基宣言,完成临床试验并经过审评新药，由国家药品监督管理部门同意，发给新药证书,新药研究与药品临床试验,第4页,新药开发基础过程,选题与论证,立题,设计方案,临床前研究,临床试验申报与审批,临床试验,生产申报与审批,转让或保护,投产与销售,新药研究与药品临床试验,第5页,第一节 新药发觉路径与临床前研究,新药研究与药品临床试验,第6页,新药申请,是指未曾在中国境内上市销售药品注册申请；对已上市药品改变剂型、改变给药路径、增加新适应症药品注册按照新药申请程序申报。,仿制药申请,是指生产国家食品药品监督管理局已同意上市已经有国家标准药品注册申请，不过生物制品按照新药申请程序申报。,新药研究与药品临床试验,第7页,年,03,月,23,日,15:34,中国新闻网,中新社海口三月二十三日电,(,记者 王辛莉,),国家食品药品监督管理局药品注册司今天在此间透露，中国将重新设定“新药”范围，勉励和保护真正创新药。,在今天召开二,00,七中国,(,海口,),国际医药发展论坛上表示，当前药品注册申报存在三大突出问题，,一是申报数量多、质量差、水平不高；二是一些申报单位简单改剂型、改规格，躲避价格监管；三是一些药品研发机构编造试验统计、伪造试验样品和数据，提供虚假申报资料。,有教授披露，前两年中国一年同意“新药”达一万各种，而美国一年“新药”才四十各种，引发海内外广泛质疑。“换汤不换药”“新药”出现，使一次次,药品降价,成为“空降”，消费者没能享受到降价好处。,正在修订公告中,药品注册管理方法,明确了“新药”内涵，控制简单重复申报。,现行法规中“已上市药品改变剂型、改变给药路径、增加新适应症”“按新药管理”要求被取消,。,上述三类药按“新药”申请程序申报，但不再颁发“新药”证书，今后也不在“新药”统计之列；引入“仿制药”概念，提升“仿制药”水平，逐步与国际接轨。,新管理方法表达引导创新和勉励思想。对符合“新药”内涵申报品种，国家药监局将建立特殊审批程序，对不一样程度创新，设置不一样通道，提升审批效率，保护创新。并放开“新药”技术转让和委托生产。,现阶段，中国正处于,药品安全风险高发期和矛盾凸显期,。国家药监局将加强药品注册管理，,约束审评审批权利，增加透明度，实施“阳光审评审批”,。,中国将重新设定新药范围,控制重复申报,新药研究与药品临床试验,第8页,新药注册分类,（,classification of a new drug registration,）,年国家将新药注册重新修订为以下三个别,1.,中药（,traditional Chinese medicine,）、天然药品（,natural drugs,）,2.,化学药品（,chemicals,），又称西药（,western drugs,）或当代药（,mordern drug,）,3.,生物制品（,biologicals,）,新药研究与药品临床试验,第9页,为确保新药质量，同时提升新药研制投入和产出效率，我国采取对新药进行分类审批管理方法。分类审批管理。即先对新药进行分类（三大类），再对各类新药申请注册所提交资料分门别类作出要求,中药、天然药品注册：,10,类,化学药品注册：,6,类，属新药范围,5,类,生物制品注册：,15,类，属新生物制品,14,类,新药研究与药品临床试验,第10页,中药、天然药品注册分类,(1),未在我国上市销售从中药、天然药品中提取有效成份及其制剂,(2),未在我国上市销售起源于植物、动物、矿物等药用植物制成制剂,(3),中药材代用具,(4),未在我国上市销售中药材新药用部位制成制剂,(5),未在我国上市销售从中药、天然药品中提取有效部位制成制剂,(6),未在我国上市销售由中药、天然药品制成复方制剂,(7),未在我国上市销售由中药、天然药品制成注射剂,(8),改变我国已上市销售药品给药路径制剂,(9),改变我国已上市销售药品剂型制剂,(10),改变我国已上市销售药品工艺制剂,新药研究与药品临床试验,第11页,新化学药品注册分类,(1),未在我国上市销售药品：经过合成或者半合成方法制得原料药及其制剂；天然物质中提取或者经过发酵提取新有效单体及其制剂；用拆分或者合成等方法制得已知药品中光学异构体及其制剂；由已上市销售多组分药品制备为较少组分药品；新复方制剂,(2),改变给药路径且还未在我国外上市销售药品,(3),已在国外上市销售但还未在我国上市销售药品：已在国外上市销售原料药及其制剂；已在国外上市销售复方制剂；改变给药路径并已在国外上市销售制剂,(4),改变已上市销售盐类药品酸根、碱基,(,或者金属元素,),，但不改变其药理作用原料药及其制剂,(5),改变我国已上市销售药品剂型，但不改变给药路径制剂,新药研究与药品临床试验,第12页,治疗用新生物制品注册分类,(1),未在我国上市销售生物制品,(2),单克隆抗体,(3),基因治疗、体细胞治疗及其制品,(4),变态反应原制品,(5),由人、动物组织或者体液提取，或者经过发酵制备含有生物活性多组分制品,(6),由已上市销售生物制品组成新复方制品,(7),已在国外上市销售但还未在我国上市销售生物制品,(8),含未经同意菌种制备微生态制品,新药研究与药品临床试验,第13页,(9),与已上市销售制品结构不完全相同且我国外均未上市销售制品,(,包含氨基酸位点突变、缺失，因表示系统不一样而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等,),(10),与已上市销售制品制备方法不一样制品,(,如采取不一样表示系统、宿主细胞等,),(11),首次采取,DNA,重组技术制备制品,(,如以重组技术替换合成技术、生物组织提取或者发酵技术等,),(12),我国外还未上市销售由非注射路径改为注射路径给药，或者由局部用药改为全身给药制品,(13),改变已上市销售制品剂型但不改变给药路径生物制品,(14),改变给药路径生物制品,(,不包含第,12,项,),新药研究与药品临床试验,第14页,新药发觉路径,新药研究与药品临床试验,第15页,（一）天然产物,我国从汉朝,神农本草经,到明朝李时珍,本草纲目），所收载药品，绝大多数都是广大劳感人民经过对天然物品亲身尝试而取得经验,国外，从古希腊,Asklepios,到晚近，也都是总结了当初广大劳感人民由亲身尝试所取得经验而积累着药品知识,新药研究与药品临床试验,第16页,缺点,经过这种伎俩发觉新药要花出很大代价，走不少弯路，靠漫长时间积累。据预计，我国现在临床常见药品中，大约不到,20,是过去几千年人类靠经验积累下来药品。而,80,以上都是近,50,年来研究出来新药。而国外百分比更高,当代科学伎俩拥有巨大潜力，而古老经验伎俩显得非常有限,新药研究与药品临床试验,第17页,（二）偶然发觉,偶然性在新药研究中尤为常见,1928,年英国年轻细菌学家弗来明一次在研究葡萄球菌试验中偶而发觉那次培养细菌有一些菌落没有生长。他没有轻易放过这一现象，而马上进行分析研究，发觉试验中培养基被一个霉菌污染了，毁灭了培养基中葡萄球菌。这种霉菌属于青霉菌属，因而将它所产生能杀灭细菌物质称为青霉素,这一偶然发觉，不但为人类提供了青霉素这一良药，还首次开创了抗生素光芒篇章,新药研究与药品临床试验,第18页,（三）代谢研究,药品体内转化过程有些是它原型起作用，有些是转化后代谢产物活性更高，有些则在体内经代谢失活。利用药动学知识能够为合成各种有新作用特点药品提供依据,经过药品代谢研究，也能够成为设计新剂型基础。如研制各种缓释、肠溶、微囊、皮肤、控释等剂型,新药研究与药品临床试验,第19页,（四）经验化学和应用药理学结合,体内外筛查,化学合成该化合物一系列结构类似物,药理活性检测,临床试验,新药研究与药品临床试验,第20页,（五）计算机辅助药品设计,计算机辅助药品设计（,computer-aided drug design, CADD,）,降低投资和浪费,节约试验资源,缩短药品开发周期,新药研究与药品临床试验,第21页,临床前研究,药学研究,包含制备工艺（中药制剂包含原药材起源，加工及炮制）、理化性质、纯度、检验方法、处方筛选、剂型、稳定性、质量标准、药理、毒理、动物药代动力学等研究,新药研究与药品临床试验,第22页,药理学研究,药效学和药动学,药效学研究,1.,主要药效学研究,2.,普通药理学研究,目标：对新药有效性评价提供科学依据,毒理学研究,1.,全身毒性（急性毒性、长久毒性）,2.,局部毒性,3.,特殊毒性试验（三致）,4.,药品依赖性试验,目标：对新药安全性评价提供科学依据,新药研究与药品临床试验,第23页,第二节 新药临床试验,新药研究与药品临床试验,第24页,研究内容,1.,临床试验,2.,生物等效性试验,新药研究与药品临床试验,第25页,临床试验与临床治疗区分,临床治疗是依据每一位患者详细情况对症施治，无需统一方案，目标是将患者治好；,临床试验是为了探索某药品是否安全、有效，所以必须有一个共同遵照试验方案，对全部参加试验受试者均按同一方案进行治疗或处理，不得因人而异。,新药研究与药品临床试验,第26页,临床试验,I,期,II,期,III,期,IV,期,为初步临床药理学及人体安全性评价试验，主要观察人体对新药耐受程度和药品代谢动力学，为制订给药方案提供依据,为随机盲法对照临床试验，主要对新药有效性及安全性作出初步评价，并推荐临床给药剂量,扩充多中心临床试验，应遵照随机对照标准，深入评价新药有效性和安全性,为新药上市后监测，在广泛使用条件下深入考查新药疗效和不良反应（尤其注意罕见不良反应）,新药研究与药品临床试验,第27页,新药临床试验分期,I,期临床试验,初步临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药耐受程度和药代动力学，为制订给药方案提供依据。,试验样本数为,10,30,例，受试对象主要是健康志愿者，也可选择个别病人。,II,期临床试验,治疗作用初步评价阶段。其目标是初步评价药品对目标适应症患者治疗作用和安全性，也包含为,III,期临床试验研究设计和给药剂量方案确实定提供依据。此阶段研究设计能够依据详细研究目标，采取各种形式，包含随机盲法对照临床试验。,试验样本数普通为,100,例。,新药研究与药品临床试验,第28页,III,期临床试验,治疗作用确证阶段。其目标是深入验证药品对目标适应症患者治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药品注册申请取得同意提供充分依据。试验普通应为含有足够样本量随机盲法对照试验。,大样本，多发病不少于,300,例，其中主要病种不少于,100,例,IV,期临床试验,新药上市后由申请人自主进行应用研究阶段。其目标是考查在广泛使用条件下药品疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用利益与风险关系；改进给药剂量等。,试验单位不少于,30,个，病例数不少于,例,新药研究与药品临床试验,第29页,对照众多国际著名企业新药试验纷纷落马，咱们会发觉一个现象，那就是我国企业极少有公开报道和认可新药临床试验失败消息，莫非是我国企业研发“百发百中”？,新药研究与药品临床试验,第30页,生物等效性试验,生物等效性（,Bioequivalence,）,指药学等效制剂或可替换药品在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成份吸收程度和速度差异无统计意义,通常意义生物等效性是指用,生物利用度（,F,）,研究方法，以药代动力学参数为终点指标，依据预先确定等效标准和程度进行比较研究,生物等效性和,F,值,均是评价制剂质量主要指标。在临床试验过程中，经过生物等效性试验可验证同一药品不一样时期产品前后一致性，如早期和晚期临床试验用药品，临床试验用药品（尤其是用于确定剂量试验药）和拟上市药品,新药研究与药品临床试验,第31页,生物等效性分类,药学等效性,(Pharmaceutical equivalence),两药品含相同量同一活性成份，有相同剂型，符协议样或可比较质量标准，则可认为它们是药学等效。药学等效制剂不一定意味着生物等效，因为辅料不一样或生产工艺差异可造成药品溶出或吸收加紧或减慢,治疗等效性,(Therapeutic equivalence),两制剂含相同活性成份，而且临床上显示含有相同安全性和有效性，可认为两药含有治疗等效,新药研究与药品临床试验,第32页,药品注册管理方法中样本含量最低要求,期：试验组,20,30,例,期：试验组,100,例,期：试验组,300,例,期：试验组,例,生物利用度试验：,19,25,例,等效性试验：,100,对,新药研究与药品临床试验,第33页,新药临床试验基础标准,新药临床试验设计应符合,“,4R,”,标准,随机性（,Randomization,）,合理性（,Rationality,）,重复性（,Replication,）,代表性（,Representativeness,）,新药研究与药品临床试验,第34页,1.,随机性,是临床试验乃至科研设计基础标准，要求试验两组病人分配均匀，不随主观意志为转移。因为随机对照双盲试验实施，使主客观偏因排除，因而处理不但是分配误差，还使试验可信度显著提升。,最简易随机化方法是掷钱币法，每个病人分组前，试验者按常规先掷钱币，正面分到一个组，反面分到另一个组。随机表法则是利用已制订好随机表，事先要求每组数码，病人按出现数码次序分配到治疗组去。试验组与对照组分配，也应采取随机化分组方法，包含分层随机、区组随机和完全随机等。,2.,合理性,指试验设计既要符合专业要求与统计学要求，又要切实可行。如抗菌药品临床试验，标准上细菌培养阳性率应为,100,，如把细菌阳性率标准定为,100,，虽符合专业要求，但实际极难做到；而若把标准降为,80,，基础也能符合专业与统计学要求，而且还可随细菌检验水平和条件提升，对应提升细菌阳性率标准,新药研究与药品临床试验,第35页,3.,代表性,指确定受试对象应符合统计学,“,样本抽样符合总体,”,标准，如广谱抗绿脓杆菌抗生素特点是广谱，对绿脓杆菌有效，受试病例应包含革兰氏阳性球菌感染，革兰氏阴性杆菌感染，还须包含绿脓杆菌感染。在病情轻重选择上也要有代表性，既照料到病情本身有轻有重这一客观存在，还应考虑样品作用强弱,4.,重复性,要求试验结果准确可靠，经得起重复验证。试验时应尽可能克服各种主客观误差，设计时要注意排除偏因,即系统误差，如病例分配时应防止分配不均匀误差；问询病情和病人回答时注意主观误差；试验或检验先后应消除发生次序误差等,新药研究与药品临床试验,第36页,随机化防止偏性常见方法,随机：机会均等。,三方面含义：,抽样随机：每一个符合条件研究对象被收入研究范围机会相同，即总体中每个个体有相同机会被抽到样本中来。,(,代表性,),分组随机：每个研究对象被分配到不一样处理组机会相同。,(,均衡性,),试验次序随机：每个研究对象先后接收处理机会相同。,(,平衡试验次序影响,),分层随机化,(stratified randomization),新药研究与药品临床试验,第37页,盲法防止主观性有效办法,观察者方：研究者,参加试验效应评价研究人员 数据管理人员,统计分析人员,被观察者方：受试对象,亲属或监护人,新药研究与药品临床试验,第38页,设盲水平,双盲,(double blind),观察方与被观察方均处于盲态,单盲,(single blind),被观察方均处于盲态,开放试验,(Open label),、非盲,不设盲,新药研究与药品临床试验,第39页,必须使用双盲设计,当一个临床试验，反应疗效和安全性主要变量是一个受主观原因影响较大变量时，为科学，客观地评价疗效和安全性也应该使用双盲设计。,新药研究与药品临床试验,第40页,抚慰剂（,placebo,）,概念,指没有药理活性物质，如乳糖、淀粉等，常见作临床对照试验中阴性对照。,并非全部随机对照试验都必须用抚慰剂对照，很多情况下都选取标准药品作阳性对照，但作用微弱药品为准确评价其有效性应设抚慰剂对照, 分类,纯抚慰剂（,pure placebo,）,不纯抚慰剂（,impure placebo,）,前者指无药理活性物质，后者指作用不强药品，有时对病人实际起是抚慰剂作用,新药研究与药品临床试验,第41页,抚慰剂效应（,placebo effect,）,抚慰剂产生效应,抚慰剂本身并无药理作用，但在一定条件下能够产生，此效应可发生在一些人镇痛、镇静、止咳时，有效率平均为,35,2,土,2,2,，其中镇痛效果最显著，有效率最高可达,60,抚慰剂所表现这种镇痛效应亦可表现剂量,-,效应相关特征,抚慰剂,现有,正效应（疗效）,也可引发,负效应（不良反应）,新药研究与药品临床试验,第42页,服药分组,服药种类,试验药,+,对照药,+,双盲、双模拟试验服药方法,注：,A,药；,A,药抚慰剂；,B,药；,B,药抚慰剂,新药研究与药品临床试验,第43页,新药申报与注册,新药药学评价,新药原料药研究：包含化学结构确实证；规范化命名；理化性质研究；合成路线优选；中试生产阶段；质量研究；稳定性研究,新药制剂学研究：包含剂型确定；制剂命名；生物利用度研究；稳定性试验,新药质量标准研究：包含药品质量标准分类；制订药品质量标准标准；制订药品质量标准基础；化学药品质量标准主要内容,新药研究与药品临床试验,第44页,新药药效学评价,药品治疗作用,药品普通药理作用,体外研究,体内研究,新药上市后再评价,上市药品已存在问题设计临床研究方案进行对比研究,进行流行病学调查研究,对再评价品种安全有效性进行评价,新药研究与药品临床试验,第45页,