急性早幼粒细胞白血病

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,急性早幼粒细胞白血病(2014年治疗解读),实验室,检查,骨髓细胞形态学(包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学),血常规、血生化、出凝血检查,免疫分型,细胞遗传学,t(15;17),分子学检测：PML-RAR,(或少见的PLZF-RAR,、NuMA-RAR,、NPM-RAR,、Stsb5RAR,)融合基因、FLT3-ITD基因突变,APL诊断实验室检查,典型APL具有与众不同的特点,占成人AML 10-15%,85%患者白细胞明显减少,凝血异常,T(15,17)染色体异位,PML-RAR,融合基因（典型）,对蒽环类药物非常敏感,全反式维甲酸诱导分化,砷剂可诱导细胞凋亡,不良预后因素：WBC10,000/uL,多数患者可以治愈,急性髓细胞白血病M3型（APL）,早幼粒细胞浆内充满异常颗粒；,常伴有出血倾向（72%94%），严重者出现DIC；,特异性染色体t(15；17)(q22；q21)改变（95%）；,对化疗敏感，但早期死亡率高，出血（10%20%；）,维酸能诱导APL细胞分化成熟，砷剂能诱导其凋亡；,持续缓解时间较长。,诊断问题,临床表现：血细胞减少和凝血异常,形态学检查：误诊率可达10%,免疫表型：MPO+、CD13+、CD33+、,HLA-DR-/+、,CD34-/+、CD117-/+、,CD15-/+,、CD11b-、,CD56-/+,细胞和分子遗传学检查：明确诊断、MRD检测,APL 肿瘤细胞形态学特征,经典：大多数（80%）粗颗粒型,变异形：细颗粒 1520%,少见：嗜碱变异形（胞浆嗜碱，核/浆,比值高，颗粒无或稀少）,t（15;17）PMLRAR,t（11;17）PLZFRAR,NuMA,RAR,t（5 ;17）NPM RAR,止凝血异常及其处理,血小板减少,原发纤溶亢进：膜联蛋白（annexin）,DIC,血管因素,高白细胞血症、老年、血清肌酐,加重出凝血异常,处理原则：,尽早应用ATRA，高白细胞血症时及时化疗,输新鲜冰冻血浆、Fg或冷沉淀物保持,Fg1.5g/L,输血小板至,3010,9,/L以上,不推荐常规应用抗纤溶药和肝素,目前治疗模式和疗效,诱导缓解治疗：,ATRA+蒽环类Ara-CATO,巩固治疗：,每月一次的化疗方案2-3个疗程ATRA,维持治疗1-2年：,小剂量化疗（MTX+6-MP）+ATRAATO,长期无病生存率：,75%,治疗失败原因：,复发、早期死亡、巩固治疗并发症和原发耐药,诱导缓解治疗方案,化疗（初治）,七十年代：DACR 50-60%,八十年代：DACR 70-80%,治疗失败：初期：出血,低细胞期：感染,耐药：10%20%患者,化疗（初治）,DA：蒽环类总剂量200-250mg/m,2,（DNR）,蒽环类大剂量300mg/m,2,DA-D,Ida：初治疗效不低于DNR,目前多数学者：第一线用药,AMSA：疗效不如蒽环类,其他：6-TG,，VP-16无明显优点,HDAra-C：仅一项研究结果改善,其他研究毒性,现一般不主张应用非蒽环类药物,初治单一化疗诱导凝血异常,APL 初治：80%出凝血异常,化疗：出凝血异常加重,血小板减少：血小板输注有肯定疗效,尤在高WBC者（早期出血死亡）,肝素 疗效不肯定,抗纤溶、纤维蛋白原补充,ATRA,优点：缓解率高（初治、复发）,凝血异常快速改善,缺点：ATRA综合症（DA+DXM）,耐药,（单一ATRA、ATRA+化疗维持）,ATRA使用中若干问题,时间:持续使用CR较短程使用佳,短程:ATRA,5d继之化疗,剂量:45mg/m,2,/d 25mg/m,2,/d,疗程相同:CR 相同,副反应,使用方法:ATRACT 不如 ATRA+CT,(CT于ATRA第3天),二年复发率,RAS和感染,RAS的表现：,呼吸困难、发热、体重增加、下肢水肿、急性肾衰、充血性心衰、胸片示肺部浸润、胸腔积液或心包积液等,处理原则：,及时发现，尽早治疗：,DXM 10mg IV，q12h，至少4d，或至症状完全消失,。除非发生严重的RAS，ATRA可继续应用，直至HCR。,感染：,感染与RAS的表现难以鉴别，因此，在拟诊RAS同时，要积极病原菌检测和开始经验性抗感染治疗,影响HCR的预后因子,ATRA+化疗：5%-10%未能达HCR,失败因素：脑出血、败血症、RAS死亡,主要危险因子：老年，高WBC,早期耐药：罕见11/500例,有关诱导缓解治疗的若干结论,标准诱导方案：,ATRA+蒽环类为基础的化疗,AIDA的作用：,已被普遍接受,诱导治疗失败原因：,出血、感染,RAS：,及时认识，积极治疗，已不是主要问题,早期耐药：,罕见，不要轻易改变治疗方案,HCR时的MRD结果：,不能提示预后,伴其他染色体改变一般不影响标准治疗方案的预后,诱导反应判断,细胞形态学变化：,偶尔ATRA4050天,ATRA耐药,原始细胞成熟延迟,不典型早幼粒细胞存在,只要有t（15；17）和PML-RAR,ATRA继续用 CR,诱导治疗测定残余病变意义不大,对预后、今后治疗无指导意义。,巩固治疗,巩固治疗目标和方案,目标：,达MCR，9099%患者PCR（-）,标准方案：,含蒽环类药物的化疗方案，每月1次2-3个疗程。,蒽环类单药巩固有相同疗效,ATRA与蒽环类药物联合似乎更有好处,危险分层治疗,复发预后因子,复发率：,10%-15%,危险因子：,高WBC计数,PLT,表达CD56,表达CD34或CD2,细胞形态变异型,PML/RAR类型,额外,染色体异常影响不大,(在接受ATRA+CT),Joint Study of PETHEMA andGIMEMA,Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247,低危,中危,高危,WBC（10,9,/L）,10,10,10,PLT（10,9,/L）,40,40,不定,APL危险分层模型,巩固治疗结束后MRD检测及其意义,为了避免假（+）将标本送至有经验的实验室，用低敏感（10,-4,）RT-PCR方法,PML/RAR（+）定义：指在完成巩固治疗后，间隔4周的二次骨髓标本，在两个有经验的实验室证实,标准方案巩固治疗：MCR可达90%-99%,MDR检测结果决定后续治疗选择,持续（+）强烈治疗,（-）维持治疗,（-）（+）复发,UK MRC Trial,Burnett AK，et al.Blood1999;93:4131,巩固治疗结束后MRD状态与复发的关系,RT-PCR,+,RT-PCR,-,P,N,7,69,3yr Relapse,57%,27%,0.006,Italian GIMEMA-AIEOP TrialAIDA protocol,Breccia M,et al.Haematologica2004;89:29,23例MRD持续阳性患者挽救性治疗的结果,病例数,治疗时相,治疗方法,结果(m),3,MRD,CT+ABMT,3 in CCR(64,96,98),4,MRD,allo-BMT,4 in CCR(64,92,98,118),9,血液学复发,CT,9 died of the disease,5,血液学复发,CT+allo-SCT,3 died;2 in CCR(62,74),2,血液学复发,CT+ASCT,2 died of the disease,结论:MRD持续阳性者宜尽早移植,巩固治疗结束后分子学缓解不宜SCT，,若（+）-SCT（之前ATO+GO）-,PCR（-）AutoSCT,维持治疗,维持治疗方案,二宗随机对照研究结论,：,ATRA维持治疗能减少复发率,小剂量化疗（MTX+6-MP）能减少复发率,小剂量化疗+ATRA治疗，疗效更好，尤其对高危患者,最佳维持治疗方案？,最适合维持治疗的人群？,目前推荐方案如下：,MTX 15mg/m2/w,2年,6-MP 50mg/m2/d,2年,ATRA 45mg/m2/d,15d/3m,2年,维持治疗期间和以后的MRD监测,MDR监测适合于高危组患者，低危组患者似乎不需要监测,目前推荐：,高危组患者巩固治疗后1年内每1-2个月 检测1次，第2、3年每3个月1次,目前常用非定量RT-PCR，Q-RT-PCR的临床应用价值有待确定,巩固治疗后RT-PCR持续阴性与长期生存密切相关,一旦转为阳性提示即将血液学复发，需及时治疗,特殊情况的处理,老年患者的治疗,老年患者可用AIDA方案，70岁以上患者IDA适当减量,60岁以上IDA+ATRA疗效与60岁以下同,对于一般情况差的化疗禁忌症患者，为了避免化疗毒性，可先用ATRAATOGO，待脏器功能改善后再追加化疗,儿童患者的治疗,儿童APL尽管高白细胞血症发生率较成人的高（40%vs25%），但用标准方案治疗两者的疗效相似CRR90%，DFS75%,ATRA的用量可减至25mg/m2/d，以减少脑假瘤（出现颅内高压症状）的发生,妊娠期APL患者的治疗,尽管潜在孕妇发生DIC和ATRA及化疗药物导致胎儿畸形的危险，迄今为止的文献报道，孕妇和胎儿均无严重并发症发生,中、晚期妊娠患者用ATRA和蒽环类药物为基础的化疗方案是安全的，但需密切监测胎儿心脏，有胎儿可逆性心律失常报道,鉴于ATRA有明显致畸作用，早期妊娠时尽量避免应用,复治难治APL治疗,SCT,各种挽救性化疗,CD,33,MoAb（GO）：9mg/m,2,/d5d,PML/RAR,疫苗,ATRA脂质体,脂质体阿霉素,砷制剂,APL髓外复发,GIMEMA组 13/97例,欧洲APL93 3/75例,MRC 3/75例,髓外复发：主要为CNS，其次为皮肤等,14例CNS复发中10例有BM细胞形态和染色体复发,CNS复发及其预防,日益受重视，曾认为与ATRA有关，但大宗病例资料分析不支持这一相关性,可能原因：生存期延长，APL细胞有更多机会进入CNS有关,起病时存在高白细胞血症：容易CNS复发,巩固治疗结束后PML/RAR持续阳性：常见CNS复发,是否需要CNS预防：尚无统一意见，其好处没有肯定,起病时存在高白细胞血症：需要CNS复发的预防，可在每次巩固治疗时进行,如何进一步提高APL的总体长期生存率？,减少诱导缓解期的死亡率：早诊断早治疗、加强支持对症治疗、设计更温和而不失疗效的方案,减少缓解期死亡率：根据危险度设计不同方案进行个体化巩固治疗,摸索最佳的维持治疗方案以减少复发率,小剂量ATRA治疗,剂量：25mg/m2/d,疗效：CR率保持在80%-90%,副作用：ATRA相关的并发症明显减少,小剂量ATO治疗,剂量：5mg/d,疗效：同样有效,副作用：,急性毒副反应,1.液体潴留(胸腔积液、心包积液、体重增加)，短期使用利尿剂有效，用地塞米松无明显疗效。,2.20%的患者可出现消化道反应，表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲下降，,3.10%的患者有不同程度的手足麻木、颜面水肿。,4.常规剂量下20%30%的患者可能出现不同程度的肾功能异常，但停药后12周大多恢复正常。,5.对肝脏，在原有慢性肝炎的病例，易诱发肝细胞坏死，引起肝功能衰竭。,6.心电图可出现窦性心动过速，度房室传导阻滞，完全性房室传导阻滞及各种室性心律失常。,*砷剂治疗过程中，2/3的患者白细胞升高，有10%15%的患者并发类似维酸综合征,治疗模式,初治APL,As2O3+ATRA+CT,HCR,CT23个疗程,As2O3,/,ATRACT,3个月一周期5周期,Remission:,CR rate 95%(similar to ATRA and arsenic alone),Early remission:reduced days to CR,Increased molecular response,No increased toxicity,Follow-up data:trend to lower relapse rate,ATRA/As,2,O,3,/chemotherapy triad,自2000年应用此法罕见复发